α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯和α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯的合成及表征

以γ-丁内酯为原料,分别与碳酸二甲酯、碳酸二乙酯,在氢化钠的催化下,利用α氢的活泼性制得α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯和α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯。探索了反应温度、反应时间、反应物配比、催化剂用量对产率的影响。结果表明,适宜的反应条件为:①合成α-甲氧甲酰基-γ-丁内酯反应温度25℃,催化剂0.3 mol,反应时间3 h,反应物料物质的量比1∶1.5,产率可达85%;②合成α-乙氧甲酰基-γ-丁内酯反应温度30℃,催化剂0.3 mol,反应时间4 h,反应物物质的量比1∶2,产率可达76%。对产品进行了核磁共振氢谱、红外光谱表征。     

一种草铵膦合成新工艺

[目的]草铵膦合成新工艺的研究。[方法]以低廉的γ-丁内酯为原料,与溴素作用,选择性地发生α位单溴取代生成α-溴-γ-丁内酯,然后与氨水进行氨基化反应,加盐酸回流得到α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐,氨基保护得到(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯,该中间体经氯化开环得到4-氯-2-乙氧羰基氨基丁酸乙酯,然后与甲基亚磷酸二乙酯进行Arbuzov反应,经酸化水解、氨化得到产物草铵膦。[结果]反应总收率为21%。[结论]本路线反应条件比较温和,污染较少,产率较高,降低了成本,适合工业化生产。     

手性香料化合物γ-内酯的不对称合成

以丙二酸和脂肪醛为起始原料,通过Knoevenagel缩合、酯化、Sharpless不对称双羟基化、消除和还原五步反应制备了一系列光学活性的γ-内酯.首先丙二酸与脂肪醛在哌啶的催化作用下得到(E)-3-烷烯羧酸,产率70%左右;(E)-3-烷烯羧酸转化为甲酯后,用Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化,得到光学活性的3-羟基-4-烷基-γ-内酯,双羟基化反应产率85%左右;将3-羟基-4-烷基-γ-内酯的羟基转化为甲磺酸酯后,通过消除反应,得到光学活性的4-烷基-α,β-不饱和-γ-内酯,产率80%左右;然后用Pd/C催化加氢还原,得到光学活性的4-烷基-γ-内酯,产率90%左右.所有产物的结构都通过1HNMR或GC-MS进行了确认,最终产物的对映体过量(ee)值通过手性GC进行了测定.     

新一代选择性醛固酮拮抗剂新药依普利酮的合成

合成新型甾体激素类化合物依普利酮(eplerenone)。以17β-羟基-3-氧代-11α-甲磺酸基-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯(甲磺酸酯)为原料,经消除、环氧化反应得(7α,11α,17α)-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯(依普利酮)。合成出依普利酮。经相关谱图(IR、1H-NMR)的表征,合成的化合物为目标化合物。     

依托度酸的合成工艺

对非甾体抗炎药依托度酸的合成工艺进行了研究,以生产氯霉素原料对硝基乙苯时产生的大量副产物邻硝基乙苯为原料,先还原得邻乙基苯胺,然后经重氮化、亚硫酸钠还原得邻乙基苯肼盐酸盐,再与2,3-二氢呋喃反应得7-乙基色醇,不经分离,直接与3-氧代戊酸甲酯缩合成环、水解制得标题化合物.各步反应的最佳反应条件(反应温度,反应时间,摩尔收率)分别为,硝基还原：回流,3 h,96.2%;重氮化：0 ℃,0.5 h;重氮盐还原：70～75 ℃,3 h,(两步收率)92.5%;合成7-乙基色醇：回流,3 h;制备依托度酸甲酯：0 ℃,1.5 h,(两步)63.0%;酯水解：回流,2.5 h,95.0%.所得依托度酸甲酯和依托度酸物性与文献报道一致.     

用Wittig和Wittig-Horner反应合成藏红花酸二甲酯

以短碳链化合物1,4-二溴-2-丁烯、丙酮醛缩二甲醇、2-溴丙酸甲酯和氯乙醛为起始原料,首先分别合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和γ-氯代惕各酸甲酯,然后将两者结合而成藏红花酸二甲酯。合成过程中碳碳双键的形成为关键步骤。通过比较Wittig和Wittig-Horner反应在双键形成中的作用,得出结论:合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛时,宜用Wittig-Horner反应,产率为58.7%;合成γ-氯代惕各酸甲酯和藏红花酸二甲酯时,宜用Wittig反应,产率分别为74.3%和78.6%。     

培美曲塞二钠的合成研究进展

介绍了合成新型抗癌药物培美曲塞二钠的两种方法。一种是以对溴苯甲酸为起始原料经酯化、缩合、溴代、环合、成盐等反应合成目标化合物,总收率达13．9％。另一是对碘苯甲酸甲酯与3-丁烯醇反应后溴代得4-（3-溴-4-氧代丁基）苯甲酸甲酯,与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶反应后,再经水解得重要中间体2-氨基-4-氧代-5-[2-（4-羧基苯基）乙基]-4,7-二氢-3H-吡咯并（2,3-d）嘧啶,最后与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐酰化、水解得培美曲塞二钠,总收率为16％。     

1-（4-氯苯基）-2-环丙基乙酮的合成研究

以4-氯苯基乙酮和环丙胺为原料,通过两步反应合成1-（4-氯苯基）-2-环丙基乙酮。首先利用重氮化溴代反应-步合成溴代环丙烷,然后将溴代环丙烷和4-氯苯基乙酮在碱性条件下反应得1-（4-氯苯基）-2-环丙基乙酮。讨论了影响反应产率的各种因素,找到了达到最高产率的反应条件。实验中得到的1-（4-氯苯基）-2-环丙基乙酮的最高产率为82．8％。     

2,7-二溴-9-亚(β-萘胺)基芴的合成

以芴为原料,通过空气氧化、水中溴代再与β-萘胺缩合,合成了2,7-二溴-9-亚(β-萘胺)基芴,较佳合成反应条件是:以四氢呋喃为溶剂,空气为氧化剂,n(芴):n(氢氧化钾)=1:2,室温反应6h,得芴酮,产率95.6%,再以芴酮为原料,水为溶剂,n(芴酮):n(溴)=1:2.5,回流反应10h,得2,7-二溴芴酮,然后以四氢呋喃为溶剂,冰乙酸为催化剂,n(2,7-二溴芴酮):n(β-萘胺)=1:1.3,回流反应12h,得2,7-二溴-9-亚(β-萘胺)基芴,产率为87.2%,所得产物的结构经IR、1HNMR、UV-Vis、MS和X射线单晶表征。     

3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的合成工艺研究

以己二酸二甲酯(DMA)为起始原料,经迪克曼缩合、羟醛缩合反应制得3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯。研究了工艺条件对反应的影响。实验表明,制备2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件为:反应温度90℃,反应时间4 h,DMA和甲醇钠的摩尔比为1∶1.05,收率达82.6%;3-(4-氯苄基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯的适宜工艺条件:反应温度90℃,反应时间15 h,2-氧代环戊烷羧酸甲酯和甲醇钠的摩尔比为1∶2.5,收率达89%,熔点为129.9～130.3℃。     

(E)-3-烷烯羧酸的合成

以脂肪醛与丙二酸为原料,通过Knoevenagel反应制备了(E)-3-烷烯羧酸,反应以二甲苯为溶剂,在回流条件下进行。考察了哌啶、吡啶及4-二甲氨基吡啶(DMAP)对反应产物的影响。结果表明,采用哌啶催化时,反应产率最高,可达70%左右,(E)-3-烷烯羧酸与副产物α,β-不饱和羧酸的摩尔比可达12/1以上;DMAP作催化剂,产率较低,在60%左右,反应选择性略高于哌啶;吡啶作催化剂时产率最低,反应选择性也最差,(E)-3-烷烯羧酸与副产物α,β-不饱和羧酸的摩尔比只有3/1。     

1-(支链烷基)萘和1-(支链烷基)萘-4-磺酸钠的合成

采用高效的合成路线制备了支链化的1 烷基萘(Ⅳ)和相应的1 烷基萘 4 磺酸钠(Ⅴ)。合成的6种化合物的结构如下:1 异丁基萘,1 (2 己基)萘,1 丁基萘以及相应的磺酸钠盐。以1 溴代萘为起始原料制备Ⅳ的产率为51 8%,以Ⅳ为原料制备Ⅴ的产率为42%。该方法以1 萘基溴化镁(Ⅰ)和1 丁酮(或1 己酮,或丁醛)回流反应6h,得1 萘基烷醇(Ⅱ),产率80%。Ⅱ与红磷和碘的混合物在冰醋酸溶液反应,回流3h,得到烯烃混合物(Ⅲ),产率95%以上。Ⅲ在室温下用Pd C催化加氢2h,得到Ⅳ,产率90%。Ⅳ用氯磺酸磺化,反应物料比n(Ⅲ)∶n(氯磺酸)=1∶2,以三氯甲烷为溶剂,5℃以下反应5h得到Ⅴ的粗产品,产率70%;粗产品在V(乙醇)∶V(水)=1∶1中重结晶两次,得精产品,收率为60%。用IR,ESI-MS和1HNMR鉴定了Ⅳ和Ⅴ的结构。     

四丁基碘化铵催化合成螺[4.4]壬烷-1,6-二酮

改进了螺[4.4]壬烷-1,6-二酮的合成方法。以环戊酮-2-羧酸乙酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料、四丁基碘化铵为催化剂、THF为溶剂、碳酸钾为碱,制备了4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)丁酸乙酯,产率达到87%。该反应条件温和,不需要在无水无氧条件下进行。4-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)丁酸乙酯经水解脱羧和关环反应得到外消旋螺[4.4]壬烷-1,6-二酮。     

2,6-二溴代呋喃基-4-对甲苯基吡啶的合成及性质研究

以2-乙酰呋喃和对甲基苯甲醛为原料，氨水为氮源，水/乙醇为溶剂，经Krohnke吡啶合成反应制备了2,6-二呋喃基-4-对甲苯基吡啶。以该化合物为原料，N-溴代丁二酰亚胺为溴化剂，THF为溶剂，三氯化铁为催化剂，在无水无氧条件下经亲电取代反应合成了2,6-二溴代呋喃基-4-对甲苯基吡啶。采用核磁共振氢谱、质谱、紫外可见光谱，分析了2,6-二呋喃基-4-对甲苯基吡啶和2,6-二溴代呋喃基-4-对甲苯基吡啶的结构及光谱性质。结构分析表明，溴代可能发生在两个呋喃环的5号位碳原子上。紫外可见吸收光谱分析发现，2,6-二溴代呋喃基-4-对甲苯基吡啶相对于2,6-二呋喃基-4-对甲苯基吡啶红移了9 nm。这表明溴代后，溴和呋喃环发生p-π共轭，化合物能隙降低，最大吸收波长发生红移。     

单核细胞趋化蛋白1抑制剂宾达利的合成及表征

为了解决目前宾达利(BIN)合成工艺难放大生产的问题，报道了一种高效制备BIN的新方法。以吲唑-3-羧酸为起始原料，经酯化反应得到吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅰ)，该中间体与苄溴反应得到1-苄基吲唑-3-羧酸甲酯(Ⅱ)，随后酯基进一步被硼氢化钠还原得到1-苄基吲唑-3-甲醇(Ⅲ)。最后中间体Ⅲ与氯仿、丙酮在碱性条件下反应得到目标产物BIN，通过核磁氢谱、碳谱、质谱和元素分析对BIN结构进行了表征。该反应的最佳条件为：n(Ⅲ)∶n(NaOH)∶n(CHCl3) = 1∶10∶4，反应温度为55 ℃，反应时间为3 h，BIN产率65%。该方案步骤简单，原料廉价易得，总收率可达38.4%，易于工业化生产。     

甲基磺酸催化合成对叔丁基苯甲酸甲酯的新工艺

以对叔丁基苯甲酸和甲醇为原料,甲基磺酸为催化剂合成对叔丁基苯甲酸甲酯,考察两种不同生产工艺A、B.工艺A采用一步法,当酸醇摩尔比1∶7,催化剂10%(占酸的摩尔份数),回流反应8 h时,产率为85.8%.在上述条件下,工艺B将反应分两个阶段进行,第一阶段酸醇摩尔比1∶3.5,回流反应3 h后蒸除水和甲醇;再加入与第一阶段同样量的甲醇,继续回流反应5 h,产率高达95.3%.产品经红外和折光率进行表征.     

二烷基苯基不饱和羧酸钠盐双尾表面活性剂的合成及性能研究

以邻二氯苯、1-溴己烷和1-溴辛烷为起始原料经过偶联得到邻二烷基苯,再与顺丁烯二酸酐经Friedel-Crafts酰基化反应,合成了两种不饱和羧酸——4-(3,4-二正己基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸和4-(3,4-二正辛基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸,总收率分别为59%和42%,经过核磁共振谱、红外光谱和高分辨质谱对产物结构进行了确认。然后用氢氧化钠中和得到两种不饱和羧酸钠盐,并测量了它们不同浓度的表面张力。     

三-O-乙酰基-α-D-溴代葡萄糖醛酸甲酯的合成

以葡醛酸内酯为原料,通过酯交换、乙酰化和溴代反应合成三-O-乙酰基-α-D-溴代葡萄糖醛酸甲酯。采用五溴化磷代替溴化氢作为溴化剂,合成化合物的结构通过1H NMR及旋光度测定确证无误,总收率72%。     

新型杀螨剂螺螨甲酯的合成研究

以环戊酮为起始原料,经加成、醇解、取代、环合等反应制备得3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-l-氧杂螺[4,5]-壬-3-烯-4-醇,再与3,3-二甲基丁酰氯反应得3-(2,4,6-三甲基苯基)-2-氧代-l-氧杂螺[4,5]-壬-3-烯-4-基-3,3-二甲基丁酸酯(螺螨甲酯),5步反应总收率大于57.0%(以环戊酮计),含量96.0%以上。工艺路线适合产业化生产螺螨甲酯。     

微波辅助合成5-苯基取代的呋喃类化合物

呋喃为母核的化合物具有多种生物活性,如可抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)的活性。报道了一种以新型的呋喃为母核类化合物,合成N-甲基-(5-(4-腈基苯基)呋喃-2-基-甲基)-乙胺盐酸盐的方法。以5-溴糠醛为原料,经还原胺化反应、微波辅助的Suzuki反应和脱保护基3步反应合成了5-苯基取代的呋喃类新化合物,其结构经1HNMR、13CNMR和HR-MS表征,总收率为73%。