白血病发病原理研究：“多次打击”学说

白血病是一种基因组发生动态变化的造血干/祖细胞疾病,染色体易位和/或基因突变是常见的遗传学异常。近来,研究提示白血病的发生多遵循“多次打击”模式。在慢性粒细胞白血病中,GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致“急变”;在M2b型急性髓性白血病中,C-KIT突变可能是在AML-ETO基础上的再次遗传学异常;在TEL-AML1相关的儿童急性淋病细胞白血病中,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。作者以上述三种白血病为例,阐述其发病原理以及靶向治疗研究所取得的进展。     

揭开白血病的遗传学秘密

彼得·诺维尔(左)和大卫·亨格福德发现了费城染色体(ph染色体)●能够快速进行DNA(脱氧核糖核酸)测序的技术深刻地揭示了,无论是白血病患者自身,还是各个白血病患者之间,都存在着遗传基因的多样性。1959年,美国费城追狐癌症治疗中心的大卫·亨格福德(David Hungerford)和美国宾夕法尼亚大学医学院的彼得·诺维尔(Peter Nowell),在显微镜下观察取自两位慢性粒细胞白血病(CML)患者的血细胞,发现其存在着惊人的异常状况:这些血细胞中的22号染色体有很大一部分缺失。     

药物研发:靶向抗癌

●临床试验的优化设计和联合疗法的应用会改善白血病的治疗。35年前,伊莱休·艾斯特(Elihu Estey)还是得克萨斯州休斯敦安德森癌症中心的一名工作人员,他阅读了大量针对急性髓细胞白血病研发的临床试验药物的方案。他最感兴趣的是"基本原理"部分,解释各种疗法的治疗原理。"它们听起来都挺吸引人的。"艾斯特说,他现在在西雅图,是华盛顿大学的一名血液病专家,"但是,当然,能最后起到作用的非常少。"从那之后,研究者们已经在不同类型的白血病治疗方面取得了突飞猛进的进展,但是,会使白细胞前体细胞也就是骨髓细胞疯狂增加的恶性血液癌     

强光照处理菠菜叶片产生的交联聚合物中D1蛋白部分发生磷酸化

利用D1蛋白特异性抗体, 在强光照(800~2500 μmol photons·m^-2·s^-1)处理3 h的菠菜叶片类囊体膜中检测到4种D1蛋白聚合物, 它们的相对含量与处理时光照强度相关. 进一步分析表明, 70 kD聚合物为D1蛋白与CP43交联产物, 65和60 kD聚合物是D1蛋白与D2蛋白交联产物, 41 kD聚合物是D1蛋白与细胞色素b₅₅₉ α亚基交联物. 1000 μmol photons·m^-2·s^-1光照处理生成的D1/Cyt b₅₅₉聚合物最多, 光强增加时其含量下降. 磷酸化苏氨酸抗体Western blot分析结果显示, D1/Cyt b₅₅₉和D1/CP43聚合物中存在磷酸化蛋白; 外加磷酸酯酶处理后, 磷酸化的D1/Cyt b₅₅₉和D1/CP43聚合物减少. 上述结果表明, 强光照处理叶片引起D1蛋白与其他PSⅡ核心蛋白交联, 所生成的聚合物中部分D1蛋白以磷酸化形式存在.     

一种新的植物细胞凋亡原位检测方法

介绍一种由动物细胞凋亡ＩＳＥＬ技术衍生的,并与原生质体染色体制片技术相结合的植物细胞凋亡原位检测方法,此方法简单,直观,灵敏度高,避免了假阳性和非特异性信号的出现;可同时从染色体,核以及ＤＮＡ不同层次对植物细胞凋亡的的特征进行原位检测,并可观察它们在凋亡过程中各个时期的特征及动态变化。用此方法检测了盐胁迫诱导的玉米根尖细胞凋良,结果表明盐胁迫下的植物细胞确实具有动物细胞凋亡的典型特征。     

与白血病共存

白血病是指血液和骨髓的癌症.白血病发病机理是怎样的,可能被治愈吗? ●白血病的分类 根据受影响的细胞种类,大多数白血病可分为粒细胞性和淋巴细胞性,并且有慢性或急性之分 ●发病年龄 大部分白血病患者发病期处于老年,但是儿童患者有独特的发病高峰期,发病比率相比成人较低     

神经科学家利用蝙蝠寻求解开大脑三维空间导航的秘密

揭开人和动物大脑方位感知与空间导航的秘密,一直是一个令人着迷的问题.科学家通过对大鼠和蝙蝠等动物近50年的研究,使我们对大脑二维(2 dimension, 2D)导航的神经基础有了较清楚的认识.研究发现,在海马和内嗅皮质等脑区有专门的导航细胞,包括位置细胞、网格细胞、边界细胞、头朝向细胞等.这些细胞及它们的"细胞域"可为2D空间导航提供"空间认知地图"或"心灵环境地图"和"指南针".然而,人和大量动物都生活在三维(3 dimension, 3D)空间中,大脑如何完成3D空间环境下的定位和导航?近年来,通过对爬行和飞行状态蝙蝠的研究,发现参与2D导航的那些细胞在3D空间下反应特性和模式均发生明显变化;蝙蝠属于社会性和群居性动物,研究还发现在其海马内存在社交位置细胞和目标方向角调谐细胞,分别负责获取环境中其他蝙蝠位置的踪迹信息以及目标的方向信息.由此可见,脑内这些空间定位细胞构成了导航的神经基础,并经过复杂的功能整合,构成了一个位于脑内的"微型全球定位系统",且在细胞水平上阐释了这种高级认知功能的原理.本文简要介绍了Nachum Ulanovsky等人近些年对蝙蝠大脑3D导航的研究.     

小鼠胸腺基质细胞诱导Pre—T细胞的分化

体内重建试验证明,骨髓来源的 Pro-T 细胞,在胸腺内经历多阶段的发育,分化为对自身抗原耐受、对外来抗原应答的功能成熟 T 细胞,迁出胸腺.经嵌合小鼠及转基因小鼠研究证明,胸腺微环境基质细胞(TSC)对胸腺内 T 细胞的发育,有选择作用,阳性选择导致 T 细胞功能发育,阴性选择导致 T 细胞克隆消除或不活化.鉴于 TSC 类型的多样性,很难分析胸腺内起选择作用的细胞类型及分子机理.为此,体外建立 TSC 系,在体外培养中,分析已知类型的 TSC 对特定发育阶段的 T 细胞分化的作     

永生的皮肤

艾伦·琳娜是美国威斯康辛大学的病理学教授，她研究皮肤细胞生物学已经十多年了。她热爱皮肤，常常充满深情地用“优美”、“亮丽” 和 “大自然的杰作”等费美之辞来描绘皮肤。她非常想搞清楚：皮肤细胞是怎么分裂．生长、分化的？又是怎样形成了我们身体表面美丽的“保护性外衣” 的？ 通常情况下，在实验室里培养的皮肤细胞只能生存大约１５周的时间。当培养的皮肤细胞死亡时，琳娜就会把它们丢掉再重新开始培养新的皮肤细胞。但是，大约在６年前一次常规实验之后，当琳娜的助手莎迪正准备丢弃培养皿中的死亡皮肤细胞时，突然惊奇地发现…     

应用细胞松弛素B及流式细胞计检测残留白血病细胞

白血病是一种克隆性的造血系统恶性疾病。目前常规血象检查,只有当体内白血病细胞增殖至10~9—10~(11)时才能检出血中白血病细胞。当白血病经化疗取得临床完全缓解后,体内仍有相当数量的残留白血病细胞存在,成为白血病复发的根源。因此,对微小残留白血病细胞     

HaLa细胞染色体端粒的定位与核骨架-Lamina的关系

端粒是真核生物染色体的天然末端,它对于染色体的稳定以及染色体的完全复制有着十分重要的意义.前人观察到间期染色体(质)具有不随机分布性,端粒常位于核膜内侧,但这现象一直缺乏直接的实验证据来加以解释.近年端粒的分子生物学研究取得很大进展,许多生物端粒DNA的序列结构已被阐明.因此可以用新的细胞分子生物学手段对端粒在细     

普通小麦-大赖草染色体相互易位系T7DS•5LrL/ T5LrS•7DL的分子细胞遗传学研究

利用800R剂量⁶⁰Co-γ射线处理处于减数分裂期的普通小麦-大赖草二体异附加系DA5Lr的大孢子母细胞, 开花前去雄套袋, 授予普通小麦“中国春”的花粉. 对M1种子根尖细胞有丝分裂中期染色体进行GISH分析, 得到1株含有2条分别涉及5Lr长臂和短臂的易位染色体植株. 将其与二体附加系DA5Lr测交, 对测交后代中含有1条5Lr和2条易位染色体植株的花粉母细胞减数分裂行为进行分析, 在双线期观察到2条易位染色体和1条5Lr及1条小麦染色体联会成“十”字形构型, 中期Ⅰ形成“Z”字形或环状四价体, 表明这2条易位染色体为相互易位染色体. 染色体C分带结果显示, 易位涉及的小麦染色体可能为A组或D组染色体, 用pSc119.2和pAs1专化探针分别与其进行染色体荧光原位杂交, 易位染色体中的小麦染色体片段上显现出较强的pAs1(对D染色体组专化)杂交信号, 根据pAs1标准染色体分子核型, 结合C分带结果, 易位涉及的小麦染色体为7D, 相互易位染色体为T7DS•5LrL/ T5LrS•7DL. 该相互易位杂合体的配子传递分析表明, 2条相互易位染色体常常一起传递, 通过雌、雄配子的传递率分别为59.4%和83.9%, 表现出花粉优先传递特征. 在相互易位杂合体自交后代中, 除分离鉴定出相互易位纯合系之外, 还获得纯合易位系T7DS•5LrL, 该易位系对赤霉病有较好抗性, 为小麦赤霉病抗性改良提供了一种新种质.     

人类染色体组工程：过去,现在和将来

目前,美国把人类染色体组的绘制、排序工作列为国家课题.在这令人振奋的开端时便有一些国家加入,当然我们期望还有更多的国家加入.这与1961年肯尼迪总统决定把人送上月球一样,美国为自己树立了一个极为明确而重要的目标.确定30多亿个碱基对的人类DNA顺序将有浩翰的工作量,最终所用资金虽然会比送人探查月球少些,但人类染色体组工程对于人类生命的意义似乎更为深远.做为这件工作目前有指导意义的书籍很难找到.当最终破译之后,编入D     

转化生长因子-β mRNA在某些白血病细胞中的表达

转化生长因子-β(TGF-β)的双向调节作用为人瞩目,被列为自分泌生长抑制因子(Autocrine growth inhibitor)的候选者。现已在乳腺癌细胞获得证据,但在白血病及其它肿瘤尚未证实。近年来,外源性TGF-β对正常和白血病造血细胞调节作用已有较多报道,并高度怀疑TGF-β起自分泌生长抑制因子作用。本研究旨在取得TGF-β作为白血病细胞自分泌生长抑制因子的实验依据,遂选取已发现有自分泌生长抑制因子的615小鼠白血     

细胞色素酶2D6的分子对接以及分子动力学研究

细胞色素酶P450是人体内重要的药物代谢酶. 通常, 这类酶在其结构中都含有一个亚铁血红色分子, 并且负责代谢超过90%的已知药物分子. 细胞色素酶2D6是这类酶中的重要一员, 它负责代谢大约20%~30%的已知药物分子. 利用分子对接和分子动力学模拟的方法, 研究了细胞色素酶2D6的结构特征以及其与药物分子之间的相互作用. 并且发现, 细胞色素酶2D6活性位点中的Glu216, Asp301, Ser304和Ala305在其与药物分子的相互作用中有着重要的作用. 它们可以形成一个或者多个氢键来固定药物分子. 同时其活性位点中的Phe120可以通过形成一定的Π-Π相互作用来识别和固定药物分子. 这些发现有助于进一步了解细胞色素酶2D6的结构特征, 特别是其活性位点附近的结构特征, 理解细胞色素酶2D6代谢药物的机理. 同时, 由于细胞色素酶2D6存在着单核苷酸多肽性, 所得到的结果可以为个性化医疗提供一定的理论基础.     

利用C基因组C0t-1 DNA比较分析稻属A, B, C, D基因组

以药用野生稻(CC) C₀t-1 DNA作为探针, 对其自身体细胞染色体和栽培稻×药用野生稻杂交后代F1, 回交后代BC₁以及宽叶野生稻(CCDD), 高秆野生稻(CCDD)和斑点野生稻(BBCC)体细胞染色体进行荧光原位杂交实验. 在药用野生稻体细胞染色体中, 同源染色体呈现相似的C₀t-1 DNA杂交带型, 并对其核型进行了同源性聚类. 对F₁ (AC)和2个BC₁ (AAC和ACC)的杂交实验中, 在不封阻的情况下, 药用野生稻C基因组C₀t-1 DNA探针能清晰地鉴别C组染色体, 而在A组染色体上信号分布很少, 说明A基因组与药用野生稻C基因组中高度重复序列同源性较低. 此外, 对宽叶野生稻、高杆野生稻和斑点野生稻3个四倍体体细胞染色体进行了FISH分析, 在24条C组染色体上均可观察到较强的杂交信号, B和D基因组的24条染色体上信号较少, 但在D组染色体上的信号较B组染色体的多, 说明D与C基因组的亲缘关系较B与C基因组的近. 进一步分析发现, 高杆野生稻D组染色体上的杂交信号要比宽叶野生稻D组染色体上的杂交信号多, 说明高杆野生稻的D基因组与C基因组的同源性要高, 这可能是高秆野生稻和宽叶野生稻同属于CCDD染色体组型但可区分为不同种的原因之一. 上述结果表明, C₀t-1 DNA具有很强的种的特异性和依赖基因组型的特异性, 利用C₀t-1 DNA作探针更能有效地对不同基因组进行FISH鉴定. 同时, 本研究采用F₁植株和BC₁植株, 即1个二倍体和2个三倍体人工选育杂种, 与宽叶野生稻、高杆野生稻和斑点野生稻进行了基于C基因组C₀t-1 DNA杂交的比较分析, 对稻属异源四倍体的可能起源机制进行了初步探讨.     

慢病毒介导的siRNA沉默MRP4基因增强急性髓系白血病对阿霉素的敏感性

化疗是急性髓系白血病的标准治疗手段,然而白血病细胞多药耐药的产生为白血病化疗的主要障碍.在耐阿霉素的K562细胞株(K562/ADR)中,MRP4表达较不耐药的K562细胞株明显增高.本研究试图运用慢病毒介导的siRNA沉默MRP4基因后研究能否增强K562/ADR对阿霉素的敏感性.首先设计并构建了5个针对MRP4基因的慢病毒介导的siRNA(lv-shRNAs-MRP4);随后用荧光显微镜观察lv-shRNA-MRP4感染K562/ADR细胞的感染效率;用real-time PCR及Western blot检测感染lv-shRNA-MRP4后K562/ADR细胞MRP4mRNA及蛋白表达;应用MTS法及流式细胞术检测感染lv-shRNAs-MRP4后K562/ADR细胞增殖活性及凋亡.荧光显微镜观察结果可见,K562/ADR细胞lv-shRNA-MRP4感染效率达到80%以上;相比较其他lv-shRNAs-MRP4,lv-shRNA1-MRP4对MRP4基因沉默效应最强;在K562/ADR细胞中lv-shRNA1-MRP4组mRNA及蛋白表达均较对照组明显受抑;联合lv-shRNA1-MRP4与阿霉素后K5...     

介导肝脏损伤与再生的天然免疫识别机制

近10年来, 天然免疫识别受体群的发现和肝脏免疫学的兴起, 即发现肝脏天然杀伤(natural killer, NK)细胞和NK样T细胞(NK like T cells, NKT)是其他器官含量的5~10倍, 掀起了继20世纪70年代中期NK细胞发现之后的天然免疫研究的“第二次浪潮”. 天然免疫研究的这两个突出进展有可能重新解释某些肝脏疾病的免疫致病机理, 也可能丰富天然免疫学的内涵. 经过10年的研究, 本研究小组发现, NK细胞和NKT细胞天然免疫识别介导了小鼠肝脏免疫损伤. 我们通过Toll样受体3 (Toll-like receptor-3, TLR-3)活化途径成功建立了NK细胞介导的小鼠自身免疫性肝炎模型, 可模拟肝炎病毒携带者; 观察到NK, NKT或枯否(Kupffer)细胞间的天然免疫调节网络参与肝脏免疫损伤, TLR-3活化枯否细胞可防止细菌毒素爆发性肝炎; TLR-3活化NK细胞可抑制由NKT细胞介导的致死性肝炎; 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)转基因鼠肝脏易于免疫损伤与该鼠NK和NKT细胞NKG2D (natural killer cell group 2D)受体免疫识别异常有关; 该鼠肝脏再生能力下降与NKT细胞过度免疫识别CD1d有关; 阻断NKG2D或CD1d识别可缓解免疫性肝损伤. 同时, 对NK细胞调节性亚群(NK1, NK2, NK3, uNK细胞)进行了深入研究和发现内分泌激素瘦素(Leptin)和催乳素(Prolactin)可调控人类NK细胞分化; 白细胞介素15(IL-15)通过抗凋亡促进人CD56^dim NK亚群发育.     

白血病的治疗现状

所有的癌症都是在身体里发动战争,而白血病——一般称为血癌——相比之下是其中攻击力最低的了。大部分的恶性肿瘤都与许多基因突变联系在一起,这意味着人们不可能知道,到底是哪个突变导致细胞进入错误途径,从而难以确定治疗所要针对的目标基因。白血病看起来就简单多了:其中一种病,慢性粒细胞性白血病(CML)是由单个基因融合引起的。科学家们开发了针对错误基因的靶向药物伊马替尼,将CML患者5年存活率提高到超过95%。很多急性淋巴细胞白血病(ALL)的患儿也因此受益。尽管如此,但是正如我们在这次的专题中所提到的,新闻中的统计数字掩饰了大部分     

抗VLA-6增强小鼠胸腺基质树突状细胞诱导pre-T细胞分化

粘附分子是一类分布广泛、功能多样的膜糖蛋白分子.胸腺内不同发育阶段的T细胞和不同部位或类型的胸腺基质细胞(TSC)表达的粘附分子不同.T细胞发育与胸腺选择的重要环节之一是TSC与发育T细胞之间的直接相互作用,然而对于直接参与此过程的粘附分子知之甚少.利用本室建立的TSC-胸腺细胞相互作用的体外模型,研究粘附分子在此过程中的作用可以帮助理解T细胞发育的分子机制有重要意义.我们已证实用,本室所建小鼠胸腺基质细胞系(MTSC4)与pre-T细胞间的相互作用,可诱导pre-T细胞表型分化.本文报道粘附分子淋巴细胞功能相关抗原(LFA-1)、细胞间粘附分子(ICAM-I)以及晚期活化抗原(VLA-6)在MTSC4诱导Pre-T细胞分化中的作用.