分子模拟方法研究四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物对GSK3β和CDK5的选择性

本文通过分子对接,分子动力学模拟(MD)和MM/PBSA能量计算的方法,从分子水平研究了3个四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物与CDK5和GSK3β的相互作用,并揭示了这些抑制剂对GSK3β的选择性抑制机理。分子对接结果表明,抑制剂对2种激酶具有相似的结合模式,结合口袋处的残基也都根据晶体结构的序列比对相互对应。研究体系的RMSD随时间的稳定变化,表明模拟体系已达到稳定状态,因而后续的分析是可靠的。CDK5/抑制剂体系,RMSD在0.15 nm上下波动,CDK5/M1和CDK5/M2骨架轻微波动,稍高于CDK5/M3;而GSK3β体系的RMSD值略高于CDK5体系,在0.17 nm上下波动,GSK3β/M1和GSK3ββ/M2的骨架波动平衡值则稍低于GSK3β/M3。活性较大的抑制剂增强了蛋白骨架整体的"柔性",即对激酶构象产生一定影响。能量分析表明,静电能和范德华作用能够区分不同抑制剂对同种激酶的生物活性差异。极性溶剂化自由能对区分抑制剂选择性也很重要,残基分解表明GSK3β的Glu97、Thr138是造成抑制剂选择性的主要原因。抑制剂与CDK5和GSK3β结合的过程中,蛋白质残基的动态相关性存在差异,铰链区域的Thr138与Val135~Gln206区域残基正相关,证实Thr138残基是区分抑制剂选择性的关键。     

分子模拟方法研究四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物对GSK3β和CDK5的选择性

本文通过分子对接,分子动力学模拟（MD）和MM/PBSA能量计算的方法,从分子水平研究了3个四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物与CDK5和GSK3β的相互作用,并揭示了这些抑制剂对GSK3β的选择性抑制机理。分子对接结果表明,抑制剂对2种激酶具有相似的结合模式,结合口袋处的残基也都根据晶体结构的序列比对相互对应。研究体系的RMSD随时间的稳定变化,表明模拟体系已达到稳定状态,因而后续的分析是可靠的。CDK5/抑制剂体系,RMSD在0.15 nm上下波动,CDK5/M1和CDK5/M2骨架轻微波动,稍高于CDK5/M3;而GSK3β体系的RMSD值略高于CDK5体系,在0.17 nm上下波动,GSK3β/M1和GSK3ββ/M2的骨架波动平衡值则稍低于GSK3β/M3。活性较大的抑制剂增强了蛋白骨架整体的“柔性”,即对激酶构象产生一定影响。能量分析表明,静电能和范德华作用能够区分不同抑制剂对同种激酶的生物活性差异。极性溶剂化自由能对区分抑制剂选择性也很重要,残基分解表明GSK3β的Glu97、Thr138是造成抑制剂选择性的主要原因。抑制剂与CDK5和GSK3β结合的过程中,蛋白质残基的动态相关性存在差异,铰链区域的Thr138与Val135~Gln206区域残基正相关,证实Thr138残基是区分抑制剂选择性的关键。     

基于机器学习方法预测CDK4的抑制剂

最近的研究已经证实,以周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)为靶点,通过CDK4的抑制剂重新建立细胞周期的调控在肿瘤靶向治疗的发展中已经成为有吸引力的方向。本文测试了三种机器学习方法,k最近邻、C4.5决策树和随机森林(random forest,RF),用于预测CDK4的抑制剂。所建这些模型都达到了令人满意的预测效果。其中,RF模型当参数Mtry=13、jbt=255时对应的总预测精度最大,为96.65%。同时,与CDK4抑制剂最相关的25个分子描述符也被最优的RF模型挑选了出来。本文的研究表明,机器学习方法特别是RF方法,对于发现潜在的CDK4抑制剂十分有效。     

3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性

细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标. 由于大多数激酶ATP结合位点的保守性, CDK选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点. 针对吲哚咔唑类CDK抑制剂, 我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型. 所建模型的交叉验证系数q2分别为0.722和0.703; 非交叉验证系数r2分别为0.977和0.946, 表明其具有较好的预测能力. 同时, 用分子对接的方法分析了这类化合物与CDK4同源模建结构的作用模式, 根据这两个模型发现, 吲哚咔唑类化合物的R5和R6位长链取代对CDK4的选择性具有一定的影响, 而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因, 这对CDKs的选择性研究具有一定的指导意义.     

尿酸在聚亚甲基蓝修饰金电极上的电化学及电化学动力学性质

尿酸(Uric acid,UA)是人体内嘌呤核苷酸分解代谢过程中的最终产物.体液中尿酸的含量变化可以充分反映出人体新陈代谢、免疫等机能状况,同时也可间接反映出与嘌呤代谢的有关疾病[1].     

邻甲基苯磺酸铜催化"一锅法"合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

二氢嘧啶酮(DHPMs)及其衍生物具有广泛的生物活性,如抗病毒、抗肿瘤、抗癌、抗高血压及消炎等作用[1].此外,DHPMs及其衍生物作为钙通道阻滞剂、α1a-对抗剂和神经肽Y的对抗剂,显示出良好的药理活性[2].更重要的是,最近几种含二氢嘧啶酮-5-羧酸盐的海洋生物碱被成功分离出来,并表现出重要的生物学性质[3],某些可以阻止HIVgp-120-CD4键的形成,是一种潜在的HIV抑制剂[4].因此,对DHPMs及其衍生物的研究成为生物活性有机杂环化合物的研究热点之一.     

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.     

CDK4与靛玉红及其衍生物复合物结构的模建

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent Kinases, CDKs)是细胞周期调控的重要因子, 也是治疗癌症的一类重要的药物靶标. 靛玉红是传统中药当归龙荟丸中治疗慢性疾病的有效成分, 靛玉红及其衍生物5-磺酸基-靛玉红对CDKs具有有效的抑制作用. 以获得晶体结构的CDK2与5-磺酸根-靛玉红的复合物为模板, 通过同源模建和分子对接的方法构建出的CDK4与靛玉红及其衍生物的结合模式. 结合CDK4与两种抑制剂的复合物结构, 解释了靛玉红和衍生物5-磺酸基-靛玉红之间抑制活性的差别, 同时也分析了5-磺酸基-靛玉红对CDK2和CDK4不同选择性的原因. 所建CDK4结构为进一步进行基于结构的抗癌药物设计提供了合理的模型.     

抗抑郁药DOV216303的合成方法改进

化合物DOV216303(1),化学名为(±)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐[1],是由美国DOV Pharmaceutical公司开发的新型单胺递质抑制剂.它可同时抑制脑神经突触间隙中去甲肾上腺素(NET)、5-羟色胺(SERT)和多巴胺(DAT)3种单胺递质的再摄取,是这3种单胺递质的三联抑制剂[2].目前,化合物1处于抗抑郁症的Ⅰ期临床开发阶段[3].药效学研究显示,与传统单作用靶点和双重作用靶点的抗抑郁药相比,化合物1可以缩短抑郁症治疗的起效时间,提高疗效,增加患者的依从性[4].因此,化合物1作为新型抗抑郁药的开发前景良好,关于它的合成研究也越来越引起人们的重视.     

3-氧代-3-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-苯基丙烷-1-胺的合成

三唑类衍生物是重要的化工和药物合成中间体,而稠合三唑类衍生物因其独特的生理活性更是得到了广泛关注[1-2],其中3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪与β-氨基酸缩合得到的化合物是一类重要的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 [3-4],可作为2型糖尿病的治疗药物,如2006年经美国FDA批准在美国上市的西他列汀(sitagliptin),此外二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂还可用于肥胖症和高血压等疾病的预防和治疗[5].     

2-巯基-6-羟基-4,5-二氨基嘧啶的合成改进

巯基 6 羟基 4,5 二氨基嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物重要的医药中间体 ,由于嘌呤分子中6位羟基比较活泼 ,从它出发可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物 ,如 :6 巯基嘌呤、2 ,6 二巯基嘌呤、氯代嘌呤、腺嘌呤、硫唑嘌呤、呋喃氨基嘌呤等。这些嘌呤衍生物具有抗癌、抗病毒和降血压等重要的生物医药活性[1～ 3] 。因此 ,合成 2 巯基 6 羟基 4,5 二氨基嘧啶就显得非常重要 ,其合成方法通常是采用文献报道的方法[4～ 7] :我们在实验和工业生产中发现 ,按照文献的操作方法有许多不太合理的地方 ,对此我们对每一步的操作步骤进行了改进 :( 1 )对第…     

稀土柯因配合物的合成与表征

黄酮类化合物是植物代谢过程中产生的一类重要天然有机化合物, 其来源广泛, 毒副反应小, 多数具有生物活性, 因此, 多年来黄酮类化合物一直是国内外研究开发利用的热点, 仍是寻找有开发应用前景的先导化合物和生物活性成分的源泉[1, 2]. 柯因(chrysin, 5, 7-二羟基黄酮)是黄酮类化合物的一种, 它对TPA(12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯)诱导Raji细胞EBV-EA活化具有显著的抑制作用, 并使Raji细胞具有较高的存活率, 可能是促癌物的抑制剂[3]. 为了研究柯因稀土配合物在抗肿瘤, 抗氧化等方面的性质, 我们合成出了5种稀土(La, Eu, Sm, Gd, Dy)与柯因的固态配合物, 并对其组成和性能进行了研究[4].     

N-碘代丁二酰亚胺( NIS )制备方法的改良

N-碘代丁二酰亚胺( NIS )为一重要的有机合成试剂,作为一种温和有效的碘化剂,可碘化乙酸烯醇酯,碘化嘌呤核苷等等,也可用于分裂乙二醇类、硫缩醛或酮,尤其是它与三氟甲磺酸( TfOH )联合用作硫苷供体活化的催化剂,成为近年来应用最多效果最好的硫苷催化剂[1].     

可见光照射下水介质中三组分合成S-烷基二硫代氨基甲酸酯

<正>S-烷基二硫代氨基甲酸酯具有抗肿瘤、抗真菌等多种生物活性,也被用作DNA拓扑异构酶II型抑制剂,是药物分子研发中的一种重要的骨架结构(图1)[1].此外,S-烷基二硫代氨基甲酸酯也被用作除草剂、驱虫剂和杀菌剂等[2].因此,发展新型高效地合成S-烷基二硫代氨基甲酸酯的方法引起较大关注,一些有效的合成策略也相继被报道[3].S-烷基二硫代氨基甲酸酯的传统合成方法是以二硫化碳、胺、与卤代烷烃、     

作为生长因子受体抑制剂的吲哚-2-酮类化合物的3D-QSAR研究

酪氨酸激酶作为生长因子受体已显示出是重要的细胞信号传导的媒介[1,2].许多酪氨酸激酶已被发现是肿瘤基因的产物,表明它们在与人类癌症有关的细胞转化过程中起着重要作用[3].最近,加利福尼亚Sun等[4]报道了一系列C-3位含四氢吲哚片段的吲哚-2-酮类化合物可用作生长因子受体抑制剂,对血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF)的受体酪氨酸激酶活性具有抑制作用,并对与这些生长因子相关的细胞增殖有抑制能力.这一研究表明吲哚-2-酮类化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂,有望成为治疗与生长因子有关的疾病特别是血管角质瘤的药物.     

取代脱氧脲苷的量子化学计算及分子对接

5取代6氮杂2’脱氧脲苷是一类疱疹单纯一型病毒胸苷激酶(ＨＳＶ1ＴＫ)抑制剂.研究此类化合物的合成、结构、杀菌活性及构效关系一直为科学界所关注[1-3].ＨＳＶ1ＴＫ可以催化胸苷的磷酸化反应,使生成胸苷磷酸脂,在ＤＮＡ合成的控制中起着重要的作用.其晶体结构的发表[4],使得我们能从分子水平上研究此类酶抑制剂与酶活性中心的作用机制,模拟其作用方式,从而实现ＨＳＶ1ＴＫ抑制剂的全新设计.本文从化合物(Ｉ)和(ＩＩ)(见图1)晶体结构出发,使用美国Ｔｒｉｐｏｓ公司开发的三维分子模拟软件包ＳＹＢＹＬ63[5],采用ＭＯＰＡＣ界面中ＰＭ3[6]程…     

具有一氧化氮合酶抑制剂活性的甲氨蝶呤衍生物

四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin,缩写为BH4)虽是第一个被鉴定的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,缩写为NOS)重要辅酶[1],它在NOS中的作用仍没完全阐明,但研究己表明:BH4对NOS的稳定性有关,促进NOS达到最大催化活性[2],因此,BH4与NOS的结合区可作为选择性的药理干预靶点[3].另外,在蝶啶化学中有这样的规律:2,4-二氨基蝶啶是2-氨基-4-羟基蝶啶(即蝶呤)的拮抗剂[4],甲氨蝶呤(Methotrexate,缩写为MTX)属于前者,BH4属于后者,故MTX在NOS的BH4结合区域中有与BH4竞争和NOS结合的作用,显然MTX对NOS的活性有抑制作用,现己证实:MTX是NOS抑制剂[5].     

毛细管电泳氨类手性药物对映体拆分机理研究

手性药物及其对映体在药理上可表现出较大的差异,对它们进行研究将具有重要的理论意义和实用价值[1,2].毛细管区带电泳因其分离效率高、药品和试剂用量少、方法简单而成为目前手性拆分鉴定的重要方法之一[3].     

靛玉红类CDK1抑制剂的同源模建、分子对接及3D-QSAR研究

细胞周期蛋白依赖性激酶1的异常表达会导致G2期的停滞及多种肿瘤的发生,故CDK1近年来已成为一个理想的治疗靶点.本文以细胞分裂调控蛋白2的同源体为模板,同源模建了CDK1的结构,并与靛玉红类小分子抑制剂进行分子对接.分别运用三种叠合方法进行分子叠合,并在此基础上采用Sybyl 7.1中的比较分子场分析(CoMFA)模块及Discovery Studio 3.0中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块(以下简称为DS)分别建立了3D-QSAR模型.其中,将分子对接叠合与公共骨架叠合联合运用的叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数是最佳的(CoMFA:q2=0.681,r2=0.909,r2pred.=0.836;DS:q2=0.579,r2=0.971,r2pred.=0.795,其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).本文的研究结果在对靛玉红类小分子进行结构修饰设计出新的CDK1抑制剂方面,可提供重要的理论基础.     

两种稀土镧配合物与大肠杆菌作用的热动力学研究

8-羟基喹啉和水杨酸是常用的消炎灭菌、抗肿瘤药物[1-2].硫代脯氨酸是一种能使癌细胞逐步转化为正常细胞的抗瘤药物[3-5].研究结果表明:稀土和许多生物分子有亲合力,参与重要的生命过程,对多种酶或酶原具有激活或抑制作用,具有明显的抗菌消炎作用和抗肿瘤作用[6-8].