晚期原发性肝癌靶向及免疫治疗的研究进展

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学类型，占原发性肝癌的75%～85%。由于HCC起病隐匿，大多数患者初诊时即为晚期，手术切除、射频消融、肝动脉化疗栓塞等治疗效果有限，5年生存率较低。随着肿瘤分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗成为晚期HCC临床研究的热点，相继研发出了一系列靶向药物，如一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼以及二线治疗的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗。除了靶向治疗外，近年来免疫检查点抑制剂在晚期HCC治疗中亦取得了突破性进展，相继研发出了一系列免疫检查点抑制剂，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗。这些新型靶向药物及免疫检查点抑制剂相继被批准用于晚期HCC治疗，为患者带来了更多的临床获益。     

乳腺癌抗HER2单克隆抗体研究进展

［摘要］　在过去几十年,人们对人表皮生长因子受体2（HER2）致癌机制认识的提高促进了HER2靶向疗法的开发,例如抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体以及抗体偶联药物,这些药物目前通常用于HER2阳性乳腺癌。单克隆抗体曲妥珠单抗是目前HER2靶向治疗的基石,其作用机制是通过抗体的抗原结合片段识别肿瘤细胞表面的HER2位点,然后通过可结晶段（Fc）与免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合,介导抗体依赖性的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）,其中Fcγ受体（FcγR）是主要发挥作用的FcR家族成员。但人体内FcγR存在基因的多态性,不同基因表型的个体与曲妥珠单抗之间有不同的亲和力,亲和力低的患者使用曲妥珠单抗抗肿瘤效果差,所以基于曲妥珠单抗的结构,通过对其Fc段进行改造,如糖基化修饰和氨基酸变异,可增强Fc与FcR之间的亲和力和结合密度,进而增强ADCC和ADCP作用,其中Fc段氨基酸变异的抗HER2单抗马吉妥昔单抗已应用于临床。同时单克隆抗体的抗原结合片段也可通过进一步改造识别不同的HER2表位或者同时识别非HER2表位,增加了免疫细胞表面FcγR结合位点的密度并促进ADCC,此类药物包括帕妥珠单抗、双特异性抗体等。该文对乳腺癌抗HER2单克隆抗体研究进展作一综述。     

HER2阳性非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的组织学类型，占肺癌总数的80%～85%。人表皮生长因子受体2(HER2)是一种细胞来源的癌基因。HER2变异包括基因突变、扩增或蛋白过表达，是NSCLC的重要致癌变异。现阶段国内针对HER2阳性NSCLC的一线治疗，主要为以铂类为基础的化疗联合抗血管生成治疗，而被批准的靶向治疗药物有限。HER2靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗HER2单克隆抗体以及抗体-药物偶联物（ADC）。其中，TKIs包括阿法替尼、达克替尼、奈拉替尼、波齐替尼、吡咯替尼、Tarloxotinib、莫博赛替尼等，抗HER2单克隆抗体主要为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，ADC主要为恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗。由于抗HER2单克隆抗体的疗效有限，TKIs和ADC有望成为HER2阳性NSCLC重要的治疗选择。但目前大多数评价HER2靶向治疗药物在HER2阳性NSCLC患者中疗效的研究规模较小，尚需进一步研究证实。     

IGF-1受体介导的信号通路与肝癌靶向治疗

胰岛素样生长因子家簇（IGFs）与肝癌（HCC）发生发展、转移和耐药相关。IGF-ⅠR和IGF-Ⅱ在HCC进展过程中过量表达,IGF-ⅠR与IGF-Ⅱ结合导致自身酪氨酸激酶磷酸化,激活下游信号通路,使肝细胞恶性转化潜力增加,已证实IGF-ⅠR是HCC分子治疗的理想靶点。本文概述了IGF-ⅠR在HCC发生发展过程中表达、作用及所介导的肝癌靶向治疗进展。     

抗体偶联药物应用于乳腺癌治疗的研究进展

［摘要］　抗体偶联药物（ADC）是一种很有潜力的新型靶向药物,具有抗体选择性强和药物活性高的优势。近年来,通过选择不同的靶点和小分子毒性物质,再加上连接方式的改进,有效的新型抗体偶联药物不断研发上市,代表着个体化精准治疗的快速发展。目前,全球范围内已有3种抗体偶联药物获批治疗乳腺癌,除用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）和曲妥珠单抗-德鲁替康（T-DXd,DS-8201）外,还有可使三阴性乳腺癌（TNBC）获益的戈沙妥珠单抗（SG,IMMU-132）。该文就近年来抗体偶联药物应用于乳腺癌治疗的国内外研究作一综述。     

双功能抗体介导CIK细胞杀伤胃癌细胞的实验研究

目的初步探讨抗EGFR/抗CD3双功能抗体介导对于CIK细胞杀伤胃癌细胞MKN45及SGC7901能力的影响。方法通过化学耦联法合成抗EGFR/抗CD3双功能抗体并检验其双特异抗体功能。采用免疫细胞化学法明确靶细胞的EGFR表达情况。通过细胞结合率检测及MTT杀伤实验检测抗EGFR/抗CD3双功能抗体介导CIK细胞与胃癌细胞结合及杀伤的能力,并与单纯CIK细胞、单纯EGFR单抗和/或CD3单抗介导CIK细胞的结合及杀伤作用比较。结果抗EGFR/抗CD3双功能抗体介导CIK细胞与胃癌细胞株MKN45及SGC7901结合率分别为(64.6±7.2)%和(59.5±6.1)%,显著高于其余各对照组(P0.05),对照组间无显著性差异;MTT细胞杀伤实验结果提示:抗EGFR/抗CD3双功能抗体介导CIK细胞对胃癌细胞株杀伤率显著高于单纯抗CD3单抗介导及抗CD3单抗联合抗EGFR单抗介导组,而后两组杀伤率又显著高于单纯抗EGFR单抗介导组及单纯CIK细胞组(P0.05)。结论体外实验初步显示抗EGFR/抗CD3双功能抗体介导可显著提高CIK细胞的对胃癌细胞的结合及杀伤能力。     

胃癌靶向治疗及其耐药机制的研究进展

胃癌是一种高度异质性疾病,其发生、发展是遗传因素、环境因素、宿主因素等综合作用的结果。近年来,随着对胃癌发病分子机制研究的不断深入,靶向药物成为晚期胃癌治疗的新选择。目前,针对晚期胃癌仅有人表皮生长因子受体2(HER2)、血管内皮生长因子（VEGF）两个分子靶点,其中针对HER2的靶向药物主要有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,针对VEGF的靶向药物主要有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗,这些靶向药物能够使晚期胃癌患者获益明显。但随着这些靶向药物的临床应用,许多患者表现出了耐药性。这些靶向药物的耐药机制涉及药物外排率增加、药物代谢改变、药物靶点突变、凋亡信号通路失活、DNA损伤修复能力增强以及上皮间质转化和局部肿瘤微环境改变等。深入了解胃癌靶向治疗现状及其耐药机制,将使更多的晚期胃癌患者从这些靶向治疗中获益。     

溶瘤病毒在肝细胞癌治疗中应用的研究进展

溶瘤病毒（OV）是一类能特异性地在肿瘤细胞中复制,靶向杀死肿瘤细胞且不损伤正常细胞的病毒,可通过免疫介导机制发挥抗肿瘤作用。目前多种OV正被应用于肝细胞癌（HCC）的临床前研究,已有OV被认定为HCC治疗药物。OV治疗已成为肿瘤免疫疗法之一,在晚期HCC治疗中的临床应用前景广阔,但面临许多挑战,如病毒的传递、抗病毒免疫等,其安全性和有效性也需进一步研究,包括探索联合应用药物组合、调整给药方式和抑制肿瘤微环境等。该文就OV在HCC治疗中应用的研究进展作一综述。     

肿瘤坏死因子-α阻断治疗在系统性红斑狼疮中的探索

肿瘤坏死因子（TNF）-α作为一种多效性细胞因子，在免疫调节、宿主防御、炎症反应和自身免疫等过程中均发挥关键作用。近10多年来，TNF-α拮抗利如Infliximab、Etanercept在治疗类风湿关节炎、炎症性肠病等难治性自身免疫性疾病方面取得满意的临床效果．但发现30％～40％患者出现抗核抗体（ANA），15％患者出现抗dsDNA抗体，甚至出现狼疮样综合征。系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。[第一段]     

骨桥蛋白、血管内皮生长因子-A和乏氧诱导因子-1α在肝细胞癌中的表达及意义

目的探讨骨桥蛋白（OPN）、血管内皮生长因子-A（VEGF—A）和乏氧诱导因子（HIF）-1α在肝细胞癌（HCC）中的表达及临床意义。方法采用免疫组织化学法检测肝癌组（90例）、癌旁肝硬化组（20例）及正常组（15例）中OPN、VEGF—A和HIF-1α的表达。结果OPN、VEGF—A和HIF-1α在HCC组呈明显高表达,阳性率分别为76．67％（69／90）、71．11％（64／90）和73．33％（66／90）。其中OPN、VEGF—A显著高于癌旁肝硬化组及正常组,HIF-1α在HCC组的表达与肝硬化组无差异,与正常组有显著差异。OPN、VEGF—A、HIF—1α的表达与肝癌的临床病理特征如癌栓形成、包膜完整性、肿瘤分化和分期、肿瘤转移等有相关性（P〈0．05）,三者之间表达呈正相关性（P〈0．05）。结论OPN、VEGF—A、HIF-1α在肝癌中高表达,联合检测有助于判断肝癌的生物学特征,为肝癌的分子靶向治疗提供重要的可能靶点。     

胰岛素样生长因子-I受体异常激活与肝癌靶向治疗

肝细胞恶性转化和癌变过程中,胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）异常活化。IGF-IR过表达既可作为肝癌早期诊断的标志,又可作为肝癌靶向治疗的新靶点,且具有应用前景。本文对IGF-IR信号通路异常激活及分子靶向治疗肝癌等的研究进展作了综述。     

射频消融在肝癌多学科综合治疗中的应用

以射频消融（RFA）为代表的局部消融治疗已成为肝癌的重要治疗手段,在肝癌治疗中得到广泛的应用。其主要适应证为肿瘤单发、直径≤5 cm;或者肿瘤2～3个、最大直径≤3 cm。数个临床研究表明射频治疗小肝癌的效果与手术切除相当,国内外多个肝癌临床治疗指南已经将射频与手术切除一样,并列为小肝癌的根治性治疗方法。临床上RFA常常与手术切除、血管介入、瘤内无水酒精注射术、放射治疗、化疗、靶向药物治疗、免疫生物治疗等方法联合应用,在肝癌多学科综合治疗领域中起着越来越重要的作用。     

磷脂酰肌醇蛋白多糖-3介导的信号通路与肝癌靶向治疗

磷脂酰肌醇蛋白多糖（GPC）-3相关信号通路与肝细胞癌（HCC）发生发展密切相关。GPC-3除用于HCC特异诊断外,靶向GPC-3可明显抑制HCC细胞增殖并诱导凋亡,有望成为HCC的分子靶目标。     

原发性肝癌外科治疗的理性思考

全球肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的发病率一直呈上升趋势,肝切除仍然是HCC患者的首选治疗。有临床症状肝癌患者的可切除率为20％～30％。大型肝切除术不输血是肝切除术的一个进展。原位肝移植应遵照米兰标准执行,并应把肝移植数量控制在肝切除数量的10％以下。HCC的微创治疗,包括经皮射频消融、经皮微波凝固治疗、冷冻治疗、高强度聚焦超声热疔等,一直在临床应用。芮静安提出的“120”肝外科技术适用于城市和农村的医院。未来,HCC患者治疗后的无瘤生存率将会提高。     

组织芯片检测肝肠钙粘连蛋白在肝癌组织中的表达及临床意义

目的研究肝肠钙粘连蛋白（LI—cadherin）在肝癌组织中的表达以及与肝癌的发生发展和临床病理特征之间的相关性。方法采用免疫组织化学sP法检测70例不同类型肝癌组织和5例正常肝组织标本中LI—cadherin的表达情况,并结合临床资料和相关病理参数进行统计分析。结果70例肝癌组织中LI—cadherin阳性表达39例,总阳性率为55．7％,5例正常肝组织中未见阳性表达;LI—cadherin的表达与年龄、性别、肿瘤分化程度以及有无远处转移无关（P〉0．05）,而与淋巴结转移及血管侵犯密切相关（P〈0．05）。结论LI—cadherin的表达与肝癌的发生、转移和浸润有关,LI—cadherin可能成为诊断肝癌发生、转移及临床分期的新生物学标志物,对于提高临床治疗效果具有指导意义。     

肝细胞癌变过程中核转录因子-κB表达的基础与临床研究

目的观察肝细胞癌（HCC）形成过程中核转录因子-kB（NF-kB）动态改变及临床价值。方法雄性SD大鼠以2-乙酰氨基芴（2-FAA）制备肝癌模型，经病理组织学分析肝细胞形态学变化，定量观察NF-kB动态变化。并以自身配对法收集经手术切除后的肝癌及其癌周组织，定量分析肝癌组织中NF-kB表达及病理学特征。结果诱癌后肝细胞发生颗粒样变性、不典型增生、到高分化肝细胞癌形成；在此过程中，NF-kB表达呈梯度增加。NF-kB阳性表达呈棕黄色颗粒状染色，癌组织NF-kB点灶状表达，定位于胞浆和细胞核；癌周组织NF-kB主要定位于胞浆，未见细胞核阳性。人肝癌组NF-kB明显高于癌周组织（P〈0．01），癌组织NF-kB表达阳性率为100％，癌周组织为68．6％（X^2=13．1，P〈0．01）。其表达与分化程度、肿瘤数目和肿瘤直径无关。结论NF-kB表达参与肝癌的发生、发展,活性抑制可能是肝癌基因治疗的新靶点。     

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路在肝细胞癌发生发展中的作用

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路可以通过调控基因表达,在肝细胞癌肿瘤细胞生成、增殖、转移和凋亡等过程中发挥重要作用。简述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成及功能,对PI3K/Akt/mTOR通路在肝细胞癌进程中的作用机制及相关抑制剂的研究进展进行了综述,揭示阻断PI3K/Akt/mTOR通路可以成为肝细胞癌治疗新的靶点方向。     

东亚钳蝎镇痛抗肿瘤肽体外靶向肝细胞癌的实验研究

背景：肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一,目前手术、介入、放化疗等常规治疗效果均不理想,开发有效、毒副作用相对较小的新药成为研究者关注的重点。目的：观察东亚钳蝎镇痛抗肿瘤肽（AGAP）基因真核表达载体对HCC细胞的靶向表达和毒性作用。方法：真核表达质粒pAFP．AGAP经酶切和测序鉴定后转染甲胎蛋白（AFP）阳性人HCC细胞株HepG2以及AFP阴性人宫颈癌细胞株HeLa和正常人肝细胞株LO2。逆转录聚合酶链反应（RT—PCR）检测AGAP mRNA表达,CCK-8方法检测细胞毒性作用。结果：各组细胞转染质粒pAFP-AGAP后．AGAP mRNA表达仅见于AFP阳性HepG2细胞．而AFP阴性HeLa细胞和LO2细胞均无AGAPmRNA表达。HepG2细胞转染质粒pAFP—AGAP48h后形态发生明显改变,细胞生长显著受抑（P〈0．01）．48h和72h时抑制率分别为44．4％和74．6％,而HeLa细胞和LO2细胞的形态和生长均未受明显影响。结论：AGAP基因真核表达载体可实现HCC基因治疗的靶向性和高效性,有望成为HCC靶向基因治疗的有力工具。     

中晚期肝癌临床治疗进展

肝癌的发病隐匿,早期诊断困难,进展较快,临床上仅有不足30%的患者就诊时可获得手术治疗的机会,因此非手术疗法是中晚期肝癌的主要治疗方式。总结了几种主要的非手术治疗方式———血管介入治疗、分子靶向和化疗药物治疗、放疗以及局部消融治疗在肝癌治疗中的地位。认为尽管综合治疗已成为肝癌治疗的共识,但是他们在综合治疗中的地位及次序等仍未形成共识,还需要进行更多的临床研究,从而为中晚期肝癌患者的治疗提供更好的选择。     

磁性纳米粒子在肝细胞癌磁共振成像及靶向治疗方面的研究进展

超顺磁性纳米粒子作为新型材料在临床领域应用广泛,如医学成像及诊断、药物靶向治疗、磁热疗等。它不仅可以在肝细胞癌（HCC）的早期作出特异性诊断,更是一种理想的靶向药物纳米载体。介绍了磁性纳米粒子作为靶向药物载体的性质特点、磁共振成像原理、靶向HCC的作用机制等,重点介绍了磁性纳米粒子的表面修饰及功能化,及其在主动靶向药物输送系统中的应用。认为磁性纳米粒子的应用必将在HCC的诊治中发挥更大的作用。