T细胞免疫治疗实体肿瘤的临床试验疗效分析

过继性T细胞治疗(adoptive cell transfer therapy,ACT)是以肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)、基因工程编辑的T细胞受体T细胞(T cell receptor engineered T cells,TCR-T)和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antibody receptor engineered T cell,CAR-T)为主的特异性细胞免疫治疗手段。目前TIL和TCR-T疗法,尤其是TIL和TCR-T联合其他方案如白细胞介素(interleukin,IL )-2、程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抗体、放疗等在部分晚期实体肿瘤患者的临床试验中取得显著疗效,但相关研究尚处于临床前研究阶段,现就TIL和TCR-T疗法治疗实体肿瘤的临床疗效及常见不良反应的研究进展做一综述。     

TIL的培养方法及研究进展

TIL是从肿瘤组织中分离出的浸润性淋巴细胞。1986年Rosenberg研究组首先报道了在黑色素瘤患者的肿瘤组织中存在渗入性的淋巴细胞——TIL,这些细胞从瘤体中分离并经IL-2激活后可大量扩增,并对自身肿瘤有高度特异性杀伤活性。一般来说,TIL中绝大多数细胞是CD3~+T细胞,不同肿瘤来源的TIL中,CD4~+T细胞、CD8~+T细胞的比例也有所差异,但大多数情况下以CD8~+T细胞为主,其属于肿瘤过继免疫治疗中的高效效应细胞,其抗瘤效力相比LAK细胞强50～100倍。近年来,TIL的生物学表型及功能研究有了较大发展,这为TIL的临床应用带来了有利的价值,但目前国内外依然没有统一的培养技术规范。因此文章就目前TIL的研究进展以及各大实验室关于TIL的培养技术经验做一简要总结,以帮助基础科研及临床转化有效顺利地进行。     

肿瘤过继性细胞治疗的研究进展

肿瘤因其发病机理不明确,患病致死率高,治疗极其困难。目前传统治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗三大模式,传统治疗方法均存在毒副作用大,药物作用靶点不清晰,肿瘤易复发等缺陷。肿瘤过继性细胞治疗是基于肿瘤患者自身免疫细胞开发的一种新型治疗,本文对肿瘤过继性细胞治疗方案进行探讨,重点对嵌和抗原受体细胞疗法进行分析,归纳总结肿瘤过继性细胞治疗的研究进展。     

肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展

过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的。     

恶性黑色素瘤生物免疫治疗的研究进展

恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高的皮肤肿瘤,病人发生转移后应用传统治疗方法很难达到有效治疗.自从恶性黑色素瘤的肿瘤抗原表位被发现后,恶性黑色素瘤的免疫治疗就开始成为研究热点.过继性细胞治疗临床应用研究在近几年内得到快速发展,其中疗效最好的当属肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)回输治疗,其治疗有效率可以达到70%以上.同时,各种用...     

肿瘤浸润性淋巴细胞的分离、培养及其表型分析

本文运用不连续密度离心的方法从鼠B16黑色素瘤体中分离到肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),并对TIL的体外培养的条件及细胞性质进行了研究。TIL能在含IL-2的培养基中长期培养,且可不断扩增至一定数量,经液氮冻存的TIL仍可复苏、存活.在含IL-2的培养基中,TIL的扩增能力强于LAK细胞.生长TIL为T淋巴细胞.TIL的细胞表型随培养时间而有变化,即培养初期至30天内以Lyt-2~+细胞(Tc/Ts)占多数,以后则以L3T4~+细胞(T_H)为主.本文建立的TIL的分离、培养技术可靠、易行,为开展TIL的肿瘤过继免疫疗法的研究提供了条件.     

IL—2激活的肿瘤浸润性淋巴细胞与LAK细胞体内外抗肿瘤作用的比较

本文对TIL与LAK细胞的体外,体内抗肿瘤作用进行了比较。发现TIL对自体肿瘤细胞有选择性地杀伤作用,其杀伤活性强于LAK细胞,但TIL对其他无关的肿瘤细胞的杀伤作用弱于LAK细胞,其对ConA诱导的正常淋巴母细胞无杀伤作用,而LAK细胞对比正常细胞有一定的杀伤作用。能特异性阻断抗B16黑色素瘤细胞CTL活性的单抗能抑制来自B16黑色素瘤的TIL对B16细胞的杀伤作用,提示TIL中富含CTL。体内试验证明,就单个细胞能力来讲,TIL的抗肿瘤作用确比LAK细胞强且对LAK细胞治疗无效的晚期肿瘤仍有一定的治疗效果。本研究证明TIL比LAK细胞更适合应用于肿瘤的过继免疫疗法。     

表皮生长因子受体基因突变与非小细胞肺癌的基因靶点药物治疗

进入21世纪伊始,肿瘤治疗的革命正面临着基因分子靶点药物的洗礼,2005年5月美国临床肿瘤年会（ASCO）上首日论文分别是“癌症分子靶向治疗”和讲座“靶向人类癌症的表皮生长因子受体（EGFR）途径”。随着国外分子靶点药物Iressa（gefitinib,ZD1839）两项单药治疗非小细胞肺癌的Ⅱ期临床随机对照研究（IDEAL1和IDEAL2）及后续的扩大研究,证实其有很好的疗效且副作用很小,这引起了国内外医学界的瞩目。     

结肠癌患者肿瘤浸润淋巴细胞CD28表达的检测及临床意义

共刺激分子CD28主要表达于T淋巴细胞上，与活化B淋巴细胞上的岛相互作用后产生的“第二信号”才能使T细胞活化，形成免疫应答。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是主要存在于肿瘤间质内的T细胞为主的一个异质性淋巴细胞群体，研究发现，淋巴细胞浸入到肿瘤组织内是体内免疫系统对肿瘤的抵抗现象，肿瘤部位的淋巴细胞浸润程度愈高，患者预后愈好。为研究肿瘤组织TIL中T淋巴细胞变化与疾病的关系，我们采用流式细胞仪对48例结肠癌患者肿瘤组织中TIL细胞CD28的表达进行了检测，以探讨其变化及临床意义。     

基因治疗在肿瘤过继性免疫治疗中的应用

过继性输注肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)能可靠地治疗转移性黑色素瘤,并使其有效率稳定在50%左右.但由于受TIL来源的限制,大多数非黑色素瘤病人无法使用过继性免疫治疗.使用抗肿瘤抗原TCR修饰的T淋巴细胞成功用于黑色素瘤病人的治疗为非黑色素瘤癌症病人的过继性免疫治疗提供了方向.本综述介绍了近几年来肿瘤特异性过继免疫治疗的进展,重点介绍基因修饰的T淋巴细胞的应用及存在的问题,并展望了发展前景.