PI3K通路及其抑制剂抗肿瘤的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子,PI3K介导的信号转导通路调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动.因此PI3K被认为可能与多种肿瘤的发生发展密切相关,以PI3K为分子靶点进行的抗肿瘤机制方面的研究近年来备受关注.本文就近年来有关PI3K通路及其抑制剂在抗肿瘤方面的研究进展作一综述.     

选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶,属于脂激酶家族成员,参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成过程。PI3K异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。PI3Kδ(PI3K delta)是PI3K激酶的一种亚型,主要存在于免疫细胞和血液细胞中。近年来针对PI3Kδ亚型开发选择性PI3Kδ抑制剂用于血液肿瘤的治疗备受关注。本文综述了选择性PI3Kδ抑制剂的研究进展,为合理开发选择性PI3Kδ抑制剂提供启示。     

PI3K抑制剂的研究进展

PI3K-Akt通路是生长因子受体下游有关细胞生存、增生的最主要的信号通路。在多数恶性肿瘤中，PI3K-Akt通路呈被激活状态，因此其一直作为肿瘤治疗的靶点备受瞩目。     

PI3K抑制剂在恶性肿瘤中的应用及研究进展

PI3K信号通路是肿瘤疾病中最重要的信号通路之一,它的突变或者过表达广泛存在于实体瘤及淋巴血液肿瘤中,包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈肿瘤、淋巴瘤等.而且,在部分肿瘤中,PI3K突变与患者的生存期存在显著相关性.不同PI3K抑制剂对多种肿瘤均表现出一定程度的抗瘤活性;早期临床试验也获得了可观的疗效,尤其在淋巴瘤和乳腺癌,...     

PI3K/Akt/mTOR信号通路及mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展

PI3 K/Akt/mTOR信号通路在血管生成、蛋白合成以及细胞生长代谢中发挥着关键作用,在多种实体性恶性肿瘤中已发现该信号通路调节异常.随着P13K/Akt/mTOR信号通路相关抑制药物的相继问世,尤其是在治疗晚期肾癌中显示出一定的临床疗效,对该通路以及相应抑制药物的深入研究,特别是在泌尿系统肿瘤的应用,成为热点之一.该文总结了PI3K/Akt/mTOR信号通路的发生机制及其在肿瘤形成过程中的作用,并就mTOR抑制剂在泌尿系统肿瘤中的研究进展进行综述.     

PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinosmde-3-kinase/the mammalian target of rapamycin,PI3K/mTOR）双重抑制剂已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一。本文介绍芳基脲类和3-吡啶基杂环类等PI3K/mTOR双重抑制剂的化学结构,根据其结构特点及其与PI3Kγ共结晶模式,剖析了两类抑制剂药效团的基本结构。     

PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是细胞内重要的信号传导分子,在细胞存活、增殖和分化过程中发挥着关键的调节作用。PI3K抑制剂在肿瘤治疗方面的研究取得了重大的进展,然而,PI3K抑制剂耐药性的出现,影响了其在临床上的长期疗效。为了克服PI3K抑制剂的耐药性,临床上发展了多种合理的药物组合方法来提高疗效,克服耐药性。本文就PI3K抑制剂与其他药物联用以克服耐药性的研究进展进行了综述。     

PI3K/Akt信号通路与心血管疾病关系的研究进展

磷脂醜肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/ protein kinase B,P13K/ Akt)信号通路具有广泛的生物学效应,在信号转导中起着重要作用.近年其在心血管疾病发生发展中的作用越来越受到关注,本文从PI3K/ Akt的分子生物学特点、与心血管疾病的关系以及...     

蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)—蛋白激酶B(protein?kinase?B,Akt/PKB)—哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian?target?of?rapamycin,mTOR)信号通路在乳腺癌发生发展过程中处于异常激活状态,诱导乳腺癌细胞的增殖...     

仙鹤草水提液对多种肺癌细胞的增殖抑制作用研究

目的 研究仙鹤草水提液对不同肺癌细胞（HCC827、H358、H1650、H1299）的增殖抑制作用。方法 采用SRB法检测不同浓度仙鹤草水提液（0.4mg/ml、0.8mg/ml、1.6mg/ml、3.2mg/ml）分别作用24h、48h、72h对四种肺癌细胞株的抑制率的影响,并检测仙鹤草水提液与顺铂不同浓度联合作用72h对H1299的抑制率。结果 仙鹤草水提液对4种肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用。作用72h对比,3.2mg/ml仙鹤草水提液对HCC827、H358、H1650的增殖抑制率与5μmol/L的顺铂相比无明显差异（P＞0.05）;而3.2m/ml的仙鹤草水提液对H1299的抑制效果明显优于5μmol/L的顺铂（84.74% vs 34.47%,P＜0.05）。0.5μmol/L 顺铂与四个梯度浓度（0.4,0.8,1.6,3.2 mg/ml）的仙鹤草水提液对肺癌细胞H1299的抑制作用逐渐增加;与0.8mg/ml仙鹤草水提液联合用药对H1299的抑制作用（32.24%）低于单用该浓度的仙鹤草水提液（35.47%）,高于单用该浓度的顺铂（12.81%）;其他组合抑制作用均高于单用该浓度的仙鹤草水提液或顺铂,其中0.5μmol/L顺铂和3.2mg/ml仙鹤草水提液联合用药对肺癌细胞的增殖抑制作用强,抑制率达到92.49%。1.6mg/ml的仙鹤草水提液与四个梯度浓度（0.5,1,2.5,5μmol/L）的顺铂联合用药对肺癌细胞的增殖抑制作用均明显强于单用该浓度的仙鹤草水提液或顺铂,其中5μmol/L顺铂和1.6 mg/ml仙鹤草水提液联合用药抑制作用强,抑制率达到91.77%。结论 本实验表明仙鹤草水提液对肺癌细胞有显著的体外增殖抑制作用,并且联合顺铂用药产生协同作用,抑制作用强于单独用药。     

调经汤治疗卵巢早衰的药效学研究

目的:观察调经汤对卵巢早衰大鼠卵巢功能的影响。方法:将60只雌性成熟未交配Wistar大鼠,随机分为正常组、模型组、阳性药物(雌二醇)对照组、调经汤高、中、低剂量组,腹腔注射顺铂溶液制作大鼠卵巢早衰动物模型,观察大鼠动情周期、血清性激素FSH、E2和LH的变化及卵巢组织的病理改变。结果: 模型组和阳性药物对照组大鼠无稳定的动情周期,调经汤高、中剂量组逐渐恢复规律的动情周期。模型组血清E2水平含量降低,血清FSH和LH含量均升高,与空白对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,调经汤高中低剂量组血清FSH水平含量明显降低、E2含量明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05);血清LH含量水平降低,差异无统计学意义(P>0.05)。模型组大鼠卵巢萎缩,卵泡生长少,闭锁卵泡增加,部分被纤维组织代替,黄体数量少,子宫内膜明显变薄。调经汤高、中、低剂量组能不同程度的增多卵泡数量和黄体数目,子宫内膜也有所增厚。结论:调经汤能有效改善顺铂诱导的模型大鼠卵巢功能。     

孕妇产前因素对新生儿高胆红素血症发病率的影响

新生儿高胆红素血症是婴儿常见的多发病之一,约10.5%足月儿和25.3%早产儿可出现严重高胆红素血症甚至引起胆红素脑病[1],从而导致神经损害和功能残疾,对社会和家庭造成极大危害。新生儿高胆红素血症的发生与诸多因素有关,本文探讨孕妇产前因素对新生儿高胆红素血症发生的影响,为预防和减少新生儿高胆红素血症的发生及早期干预提供依据。     

胃肠道间质瘤中PI3K、Akt及PTEN的表达及意义

目的 通过对胃肠道间质瘤(GIST)中PI3K、Akt和PTEN的蛋白表达变化的检测,探讨其表达与GIST临床病理特征及预后的相关性,并探讨它们间的相互关系.方法 选择临床病理资料完整、随访结果确切的中国医科大学附属盛京医院1990年～2007年2月手术切除、病理证实的GIST新鲜组织标本124例.应用Western blitting检测PI3K、Akt及PTEN在GIST及对照组的表达.结果 在124例GIST中,随NIH分级PI3K和Akt表达增强,PTEN下调,但Akt蛋白在GIST中的表达水平明显增高.PI3K、Akt蛋白阳性表达之间呈显著正相关(r =0.292,P=0.031);PI3K与PTEN蛋白阳性表达之间呈显著负相关(r=-0.412,P=0.036);PTEN与Akt蛋白阳性表达之间呈显著负相关(r=-0.386,P=0.024).结论 在GIST中,随NIH分级PI3K、AKt表达上调,而抑癌基因PTEN的表达下调,PI3K/Akt与PTEN在GIST的发生发展中可能互相拮抗共同作用.     

PI3K/Akt通路在内吗啡肽-1后处理减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用

目的 探讨内吗啡肽-1对心肌缺血再灌注损伤中PI3K/Akt信号通路的作用以及对细胞凋亡的影响。方法 将50只SD雄性大鼠随机分为5组：假手术组（S组）、缺血再灌注组（IR组）、内吗啡肽-1后处理组（EM50组）、内吗啡肽-1+渥曼青霉素后处理组（EM50+Wort组）和PI3K/Akt信号通路抑制剂渥曼青霉素后处理组（Wort组）。采用结扎大鼠心脏左冠状动脉前降支30 min,再灌注120 min复制心肌缺血再灌注模型,实验期间动态监测大鼠心率、平均动脉压;再灌注结束后检测大鼠血浆乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌钙蛋白I、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、氧化应激指标超氧化物歧化酶和丙二醛等生化指标,RT-PCR检测Bax和Bcl-2基因的表达情况,Western blot检测心肌组织中凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、磷酸化Akt蛋白和总Akt蛋白的表达。结果 与S组比较,IR组心率和血压降低（P<0.05）;与IR组比较,EM50组心率和血压有所增高（339.94±26.65 vs 284.01±34.99;75.02±14.45 vs 55.83±20.98,P<0.05）;血浆中乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌钙蛋白I、白介素-6、肿瘤坏死因子-α和丙二醛含量或活性下降（P<0.05）,氧化应激指标超氧化物歧化酶活性增加（132.77±8.25 vs 84.10±12.42,P<0.05）;p-Akt蛋白表达水平较高（0.61± 0.06 vs 0.38±0.04,P<0.05）,Bax基因和cleaved caspase-3蛋白表达量降低（1.70±0.39 vs 3.78±0.71;0.30±0.08 vs 0.53±0.07,P< 0.05）,Bcl-2基因的表达量升高（1.20±0.44 vs 0.55±0.25,P<0.05）;与EM50组比较,EM50+Wort组心率和血压降低（P<0.05）;血浆中乳酸脱氢酶、肌酸激酶、肌钙蛋白I、白介素-6、肿瘤坏死因子-α和丙二醛含量或活性增加（P<0.05）,氧化应激指标超氧化物歧化酶活性降低（P<0.05）;p-Akt蛋白表达水平较低（P<0.05）,Bax基因和cleaved caspase-3蛋白表达量升高（P<0.05）,Bcl-2基因表达量降低（P<0.05）。结论 EM-1后处理可调节细胞凋亡,减轻心肌缺血再灌注损伤。PI3K/Akt信号通路可能对EM-1后处理产生的心肌保护效应发挥一定的介导作用。     

中西医结合防治脓毒症胃肠功能障碍的临床研究进展

脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）,是ICU患者死亡的主要原因之一,也是危重病医学目前所面临的主要问题之一。胃肠道是人体的中心器官,在脓毒症病理生理过程中,由于组织器官缺血缺氧和全身性的强烈炎症反应,导致胃肠功能障碍;而胃肠功能障碍又可导致肠源性感染,进一步加重炎症反应。两者互为因果,互相促进,从而使脓毒症进一步发展为多脏器功能障碍综合征（MODS）,甚至导致死亡。脓毒症胃肠功能障碍患者一般表现为在急性严重感染状态下突然或逐渐出现严重腹胀,肠鸣音减弱或消失,呕吐咖啡样物质或便血[1]。患者一旦出现胃肠功能障碍,则提示病情加重或预后不良,显著增加死亡率[2]。     

基于PI3K/AKT信号通路探讨针刺对脑缺血再灌注损伤大鼠线粒体自噬作用的机制研究

目的 观察针刺疗法对脑缺血再灌注损伤(Cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)大鼠脑组织线粒体自噬的影响,并探究其对脑组织保护作用的机制。方法 将SD大鼠随机分为假手术组、CIRI组、非穴位针刺组、针刺穴位组,每组10只。采用改良线栓法构建脑缺血再灌注大鼠模型,针刺穴位组针刺“大椎”、“人中”、“百会”三穴,非穴位针刺组针刺穴位左侧旁开0.3cm处,假手术组和CIRI组不行针刺。在脑缺血再灌注后24h用Zea Longa评分法对大鼠进行神经功能评分,取大鼠脑组织TTC染色法检测梗死体积,JC-1法检测大鼠脑组织线粒体膜电位变化。通过Western blot检测自噬相关蛋白及PI3K-AKT信号通路相关蛋白表达。结果 相较于假手术组,CIRI组大鼠神经功能评分显著升高,脑组织线粒体自噬相关蛋白LC3II、BNIP3水平显著升高,p62水平降低,自噬水平增强,线粒体膜电位降低,同时PI3K-AKT信号通路相关蛋白磷酸化水平显著降低;相较于非穴位针刺组,针刺穴位对脑缺血再灌注大鼠脑组织起保护作用,表现为大鼠神经功能缺损评分、脑梗死体积以及脑半球肿胀显著降低(P＜0.05),线粒体膜电位升高,自噬水平降低,同时PI3K-AKT信号通路相关蛋白p-PI3K、p-AKT和p-mTOR水平显著升高。结论 针刺疗法可能通过激活PI3K/AKT信号通路抑制线粒体自噬,从而实现对脑缺血再灌注损伤大鼠的脑保护作用。     

PDX1真核表达载体的构建及其对PANC-1细胞PI3K/AKT信号途径的影响

目的 构建胰腺十二指肠同源框蛋白1(PDX1)基因真核表达载体并转染至PANC-1细胞,观察其对PI3K/AKT信号通路的影响.方法 从Hela细胞中提取总RNA,逆转后PCR扩增PDX1编码区片段,然后将PDX1的CDS插入PCMV6-Entry质粒构建PCMV6-Entry-PDX1表达重组体.重组体转染至PANC-1细胞中通过G418筛选出稳定表达细胞株.Western blot分析PDX1蛋白水平表达及p-AKT水平变化.结果 PDX1基因成功在PANC-1中表达.利用West-ern blot检测验证获得了稳定的PDX1过表达细胞株.West-ern blot结果显示:过表达PDX1的细胞株AKT表达含量与正常细胞及对照细胞没有区别而p-AKT水平降低.结论 PDX1基因过表达能够降低PANC-1细胞的p-AKT水平.     

Nrf2/ARE通路与PI3K/AKT通路相互作用对胰岛细胞半胱天冬酶-3表达的影响

目的 探讨核因子相关因子2 (Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路相互作用对2型糖尿病(T2DM)大鼠胰岛细胞凋亡和半胱天冬酶-3(Caspase-3)蛋白表达的影响及其可能机制.方法 将60只雄性Wistar大鼠分为正常对照组(NC组,n=20)、糖尿病模型组(DM组,n=20)和叔丁基对苯二酚干预组(tBHQ组,n=20),干预8周后处死所有大鼠,TUNEL检测胰岛细胞凋亡,酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清及胰腺组织中丙二醛(MDA)水平,Western blot检测AKT、p-AKT、总Nrf2、核Nrf2、血红素氧合酶1(HO-1)、Caspase-3在胰岛细胞中蛋白表达水平.结果 与NC组比较,DM组胰岛细胞凋亡率显著增加(P=0.000),而tBHQ组胰岛细胞凋亡率明显低于DM组(P=0.000).DM组血清及胰腺组织中MDA水平较NC组明显升高(P=0.000),而tBHQ组血清及胰腺组织中MDA水平明显低于DM组(P=0.000).DM组p-AKT、总Nrf2、核Nrf2及HO-1蛋白的表达水平均较NC组显著降低(P=0.000),Caspase-3蛋白表达水平较NC组明显升高(P=0.000);与DM组比较,tBHQ组p-AKT、总Nrf2、核Nrf2及HO-1蛋白的表达水平均明显增加(P=0.000),Caspase-3蛋白表达水平明显降低(P=0.017);AKT蛋白表达水平在3组间差异无统计学意义(P＞0.05).结论 Nrf2/ARE通路与PI3K/AKT通路相互作用对抑制胰岛细胞Caspase-3的表达及延缓胰岛细胞凋亡进程产生重要的保护作用.