利用基因敲除鼠模型研究胰岛素受体在2型糖尿病发病中的作用

2型糖尿病的发病机制包括两方面：一是外周胰岛素抵抗，二是胰腺β细胞分泌受损。这些异常既由遗传因素决定，也由环境因素所致。胰岛素在维持葡萄糖稳态中起重要作用。肌肉、肝脏、脂肪组织是胰岛素作用的主要靶器官。从分子水平看，胰岛素通过与胰岛素受体(IR)结合刺激受体磷酸化并同时激活     

胰岛素促葡萄糖转运的调控机制

胰岛素受体后信号转导是胰岛素抵抗研究的重要内容。胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶(P13K)和c-Cbl相关蛋白(12AP)／Cbl两条途径促进葡萄糖转运，涉及一系列蛋白激酶、磷酸酶的级联反应和适配蛋白的偶联。另外，在实现胰岛素生物学效应的众多信号转导环节中，胰岛素的信号转导可被负向调控，减弱胰岛素的促葡萄糖转运作用。因此，许多胰岛素信号转导分子已成为治疗2型糖尿病的潜在药物靶点。     

ARB改善胰岛素抵抗的研究进展

血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是一类作用于受体水平的抗高血压药物,可通过扩张外周血管提高组织血流灌注、增强葡萄糖向外周胰岛素敏感组织的转运和摄取、促进脂肪细胞分化、抑制脂肪组织炎性反应、减轻游离脂肪酸毒性作用、减少交感神经兴奋,拮抗氧化应激反应和调节基因表达.因而具有增强胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗的作用,为2型糖尿病合并高血压的治疗开辟了更广阔的前景.     

骨骼肌胰岛素抵抗的分子机制

骨骼肌是体内葡萄糖处理的主要靶位，葡萄糖在骨骼肌中的转运受损是导致2型糖尿病患者外周胰岛素抵抗的重要原因，这种缺陷可归结为骨骼肌组织中的胰岛素信号转导异常。胰岛素信号转导通路上任一位点发生障碍均可成为骨骼肌胰岛素抵抗的原因。表达在骨骼肌组织中的解偶联蛋白也是参与骨骼肌糖、脂代谢和能量平衡调节的重要因素。     

磺脲类药物的非胰岛素依赖性降糖作用

磺脲类降糖药主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素而降低血糖，但近来发现长期治疗过程中部分磺脲类药物还具有非胰岛素依赖的降糖机制。一方面磺脲类药可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子4／1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶-3活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。另一方面，部分磺脲类药特别是格列美脲分子可直接插入脂肪细胞／肌细胞膜上的吞饮小泡／不溶于去污剂的富含糖脂筏(Caveolae/DIGs区)，激活后者的非受体酪氨酸激酶pp59^Lyn，进而使胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化，发动代谢性的拟胰岛素信号级联反应。     

KLF4通过上调Mfn2表达减轻棕榈酸致L6骨骼肌细胞的胰岛素抵抗

目的探讨Krüppel样因子(KLF)4通过调控线粒体融合蛋白(Mfn)2的表达对大鼠L6骨骼肌细胞胰岛素抵抗的影响。方法采用棕榈酸诱导法建立大鼠L6骨骼肌细胞的胰岛素抵抗模型,随机分为对照组和转染组。对照组转染腺病毒空载体(Ad),转染组转染KLF4腺病毒表达载体(Ad-KLF4)和(或)靶向Mfn2的小干扰RNA(Ad-Mfn2-siRNA)。采用Real-time PCR和Western印迹检测两组KLF4、Mfn2、胰岛素受体(IR)和葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的表达水平,采用葡萄糖氧化酶法检测两组培养液中的葡萄糖浓度。结果与对照组比较,棕榈酸诱导组对葡萄糖的摄取量显著降低,KLF4、Mfn2、IR、GLUT4表达显著下调。KLF4过表达可显著提高细胞对胰岛素的敏感性,并上调Mfn2、IR、GLUT4表达。利用siRNA沉默Mfn2基因可明显阻断KLF4的作用。结论 KLF4可改善骨骼肌细胞的胰岛素抵抗,其机制可能与上调Mfn2表达有关。     

肿瘤坏死因子-α与胰岛素抵抗和2型糖尿病

近年大量证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与了胰岛素抵抗的发生，并在与肥胖相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。TNF-α致胰岛素抵抗的主要机制有：(1)直接作用于胰岛素信号转导系统，减少酪氨酸磷酸化。(2)降低葡萄糖转运子4的表达及转运从而减弱胰岛素的作用。(3)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相互拮抗，负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。(4)通过促脂解作用介导游离脂肪酸增加。     

胰岛素促葡萄糖转运的调控机制

胰岛素受体后信号转导是胰岛素抵抗研究的重要内容。胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和c-Cbl相关蛋白(CAP)/Cbl两条途径促进葡萄糖转运,涉及一系列蛋白激酶、磷酸酶的级联反应和适配蛋白的偶联。另外,在实现胰岛素生物学效应的众多信号转导环节中,胰岛素的信号转导可被负向调控,减弱胰岛素的促葡萄糖转运作用。因此,许多胰岛素信号转导分子已成为治疗2型糖尿病的潜在药物靶点。     

中医药防治2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展

胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足,表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的利用障碍. IR既是2型糖尿病的主要发病机制,贯穿于2型糖尿病全过程,也是高血压、血脂异常、腹型肥胖、非酒精性脂肪肝等心脑血管疾病危险因素的共同病理基础. 近年来随着IR研究的日益深入,中医药改善IR已成为糖尿病研究领域的热点.     

高糖对大鼠脂肪细胞胰岛素信号蛋白磷酸化的影响

目的 探讨高浓度葡萄糖（高糖）对原代培养大鼠脂肪细胞的葡萄糖转运活动、胰岛素信号蛋白磷酸化及表达的影响。方法 分离的大鼠脂肪细胞在5，10，15和25mmol/L葡萄糖中孵育24h，然后测定：糖转运活动；胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物（IRS）1、2及蛋白激酶B（PKB）的磷酸化；IRS1，IRS2，肌醇磷脂－3－激酶85亚单位（p85)和PKB的蛋白表达。结果 高糖抑制了这些细胞的葡萄糖转运活动，削弱了IR、IRS1的酪氨酸磷酸化及PKB的丝氨酸磷酸化；下调IRS1而上调IRS2蛋白表达。结论 高糖能抑制脂肪细胞的糖转运活动，诱导胰岛素抵抗。其作用机制与影响胰岛素信号蛋白多部位的磷酸化及蛋白表达有关。     

炎症与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是发生代谢综合征(MS)、2型糖尿病(T2DM)和动脉粥样硬化(AS)的主要病理生理学改变之一，其传统的定义是胰岛素维持正常血糖的能力下降，主要发生在肝、骨骼肌和脂肪组织。虽然从胰岛素基因编码到葡萄糖代谢的过程中的任何步骤出现异常均可发生IR，但对于绝大多数肥胖或T2DM患者，发生IR的分子机制是靶细胞胰岛素受体后信号传导通路的缺陷[Pickup JC，eta1．Diabetes Care，2004，813]。     

肿瘤坏死因子-α与胰岛素抵抗和2型糖尿病

近年大量证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)参与了胰岛素抵抗的发生,并在与肥胖相关的2型糖尿病胰岛素抵抗的发生中起重要作用。TNF-α致胰岛素抵抗的主要机制有:(1)直接作用于胰岛素信号转导系统,减少酪氨酸磷酸化。(2)降低葡萄糖转运子4的表达及转运从而减弱胰岛素的作用。(3)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ相互拮抗,负性调节与胰岛素敏感性有关的核转录因子。(4)通过促脂解作用介导游离脂肪酸增加。     

胰岛素抵抗:信号转导的缺陷

阐述了胰岛素刺激葡萄糖转运的信号机制 ,在受体和受体后水平胰岛素信号转导缺陷与胰岛素抵抗 (IR)的关系。已有的研究提示 ,IR很可能是在一些遗传性缺陷的基础上 ,加上环境应激的作用而产生的复杂表型。还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存在分子缺陷 ,只是一些关键的信号分子功能处于正常低水平 ,导致信号转导能力减弱     

胰岛素抵抗综合征防治进展——胰岛素抵抗与脂代谢异常

胰岛素抵抗 (IR)是指整体、器官或组织对胰岛素作用的反应性降低 ,主要表现为胰岛素促进外周组织 (肌肉、脂肪组织 )摄取、利用葡萄糖及抑制肝糖输出的效应减弱 ,需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷。以IR及其相应高胰岛素血症为基础的代谢综合征是由一组代谢性疾病所组成 ,其中脂代谢异常是代谢综合征的主要组分。1　IR与脂代谢异常的关系IR时 ,脂代谢异常主要表现为游离脂肪酸 (FFA)、甘油三酯 (TG)、极低密度脂蛋白 (VLDL)、小而致密低密度脂蛋白(sLDL)升高 ,高密度脂蛋白 (HDL)降低。从脂肪细胞衍生而来的一系列信号分子…     

胰岛素抵抗与脂代谢异常

胰岛素抵抗(IR)是指整体、器官或组织对胰岛素作用的反应性降低,主要表现为胰岛素促进外周组织(肌肉、脂肪组织)摄取、利用葡萄糖及抑制肝糖输出的效应减弱,需机体分泌更多的胰岛素才能代偿这种缺陷.以IR及其相应高胰岛素血症为基础的代谢综合征是由一组代谢性疾病所组成,其中脂代谢异常是代谢综合征的主要组分.     

游离脂肪酸对骨骼肌葡萄糖利用的影响

胰岛素抵抗是2型糖尿病的关键环节,近年来发现在许多胰岛素抵抗状态下均伴有游离脂肪酸水平的升高,游离脂肪酸在胰岛素抵抗的发病机制中占有重要的地位。骨骼肌是胰岛素作用及胰岛素抵抗的主要部位,是葡萄糖代谢的重要组织。游离脂肪酸不仅可以干扰骨骼肌葡萄糖代谢的不同环节,而且还在胰岛素受体及受体后的信号转导方面发挥作用,降低胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖的转运。     

高硒摄取与2型糖尿病关联的研究进展

胰岛素具有调节碳水化合物和脂肪代谢的功能.胰岛素通过激活蛋白激酶刺激外周组织对葡萄糖摄取和利用、抑制糖原异生和糖原分解;加速肝脏葡萄糖合成脂肪酸、抑制脂肪分解.2型糖尿病（T2DM）的主要发病机制为肝、骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗（IR）.2011年全球糖尿病患者达3.66亿,预计到2030年将增至5.52亿,其中T2DM占到90％左右.IR和T2DM的准确机制尚不完全清楚,但大量证据指出氧化逆境在其发生发展中起重要作用.     

胰岛素抵抗：信号转导的缺陷

阐述了胰岛素刺激葡萄糖转运的信号机制，在受体和受体后水平胰岛素信号转导缺陷与胰岛素抵抗（IR）的关系。已有的研究提示，IR很可能是在一些遗传性缺陷的基础上，加上环境应激的作用而产生的复杂表型。还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存在分子缺陷，只是一些关键的信号分子功能处于正常低水平，导致信号转导能力减弱。     

改善胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病防治中的作用

胰岛素抵抗(IR)为肝脏、外周脂肪以及肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平,表现为高胰岛素血症伴代谢应激综合征。IR时正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应,是胰岛素的靶器官和靶组织对其呈一定的抵抗性,表现为敏感性下降,即受体障碍及受体下降调节,加重肝内外组织多元代谢紊乱,外周脂解和肝摄取游离脂肪酸增加;反应性下降,与受体后缺陷有关。IR是IR综合征的病理生理基础,与线粒体功能不全、氧化应激脂质过氧化、细胞和组织结构损害以及能量稳态失调等密切相关。IR可增强外周组织脂肪分解作用和肝脏脂肪酸的摄入。     

磺脲类药物的非胰岛素依赖性降糖作用

磺脲类降糖药主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素而降低血糖,但近来发现长期治疗过程中部分磺脲类药物还具有非胰岛素依赖的降糖机制。一方面磺脲类药可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子4/1的转位,激活糖原合成酶,降低糖原合成酶激酶-3活性,从而促进外周组织的葡萄糖利用。另一方面,部分磺脲类药特别是格列美脲分子可直接插入脂肪细胞/肌细胞膜上的吞饮小泡/不溶于去污剂的富含糖脂筏(caveolae/DIGs区),激活后者的非受体酪氨酸激酶pp59Lyn,进而使胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化,发动代谢性的拟胰岛素信号级联反应。