PD-1/PD-L1抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展

PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫检查点抑制剂已经改变了多种肿瘤治疗的现状。在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）中,以阿替利珠单抗和帕博利珠单抗为代表的PD-1/PD-L1抑制剂已经成为晚期患者一线治疗、早期患者新辅助治 疗的标准方案;其是否用于术后高危分型的辅助治疗,目前尚无结论。本文就目前PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中治疗的现状及 应用前景的相关进展进行综述。     

乳腺癌免疫治疗研究进展

[摘要] 乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤,传统治疗方法存在一定副作用,而免疫治疗为攻克乳腺癌提供了新途径,尤以晚期乳腺癌及三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）患者的PD-1/PD-L1 抑制剂治疗最具发展前景。随着乳腺癌免疫治疗相关临床试验的开展,以HER2/nue 疫苗、MUC-1 疫苗等为代表的肿瘤疫苗已观察到可以改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、MM-111 等单克隆抗体也显示出较好疗效,CIK、TIL、CAR-T等过继性细胞治疗具有较强的肿瘤杀伤能力且安全性良好,而抗PD-1/PD-L1 抗体、抗CTLA-4 抗体、抗LAG-3 抗体等免疫负调控抑制剂能够抑制肿瘤逃逸,为乳腺癌的治疗提供了新策略,这些突破性的成果推动了乳腺癌治疗实现“个体化”的进程。     

阿特珠单抗治疗三阴性乳腺癌的研究进展

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)预后差,治疗方法选择有限。然而,已知TNBC与其他乳腺癌亚型相比具有更强的免疫原性,其中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)起着重要的预后和预测作用。此外,TNBC具有较高水平的程序性死亡配体1(PD-L1)表达。因此,使用阿特珠单抗阻断PD-L1治疗有望激活并增强肿瘤特异性 T 细胞应答,从而改善抗肿瘤活性。阿特珠单抗是一种靶向PD-L1的新型免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICPi）,更是转移性TNBC的一种有效且耐受性良好的治疗选择,还有可能大幅增加TNBC的治疗效果。这将改善免疫治疗策略,提高乳腺癌患者的结局。     

免疫治疗在晚期三阴性乳腺癌中的应用进展

三阴性乳腺癌(TNBC)为乳腺癌的特殊类型, 具有早期肺转移、复发率高、低生存率等临床特点。由于缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达, 无确切的治疗靶点, 临床治疗方法有限。对于晚期TNBC, 化疗仍是其主要治疗方法。近年来, 随着对肿瘤微环境的深入研究, 新的免疫治疗靶点被陆续发现, 以免疫疗法为主的联合治疗策略为晚期TNBC患者带来了新的希望。     

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型,具有较高的免疫原性、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）富集及程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达的特点,其比多数其他类型的乳腺癌亚型患者可能更早开始受益于免疫检查点的封锁和治疗。目前,程序性死亡受体1(PD-1)/PD-L1已被批准作为一种辅助诊断指标。但PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC治疗中的安全性、有效性、稳定性尚不明确。本文就免疫检查点抑制剂（ICI）单药及与化疗、分子靶向治疗和放疗联合治疗在TNBC中的研究进展进行综述。     

后PD-1/PD-L1抑制剂时代肿瘤治疗展望

免疫检查点抑制剂能够重启并维持肿瘤-免疫循环,使抗肿瘤免疫反应正常化。目前,以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂已显著改善多种恶性肿瘤患者的预后,是免疫治疗的新里程碑。然而,单独使用抗PD-1/PD-L1单抗有效率低,与手术、化疗、放疗和靶向治疗等传统治疗手段的联合应用展现出巨大潜力,且新的免疫检查点抑制剂单药或联合使用也在研究中,从而进入后抗PD-1/PD-L1单抗时代。然而,联合方式和生物标志物的筛选仍然是关注的焦点。本文就免疫检查点抑制剂治疗现状作简要综述并对后抗PD-1/PD-L1单抗时代进行展望。     

三阴性乳腺癌免疫检查点抑制剂的治疗现状与挑战

目的 对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗早期、局部晚期(Ⅰ～Ⅲ期)和晚期(Ⅳ期)三阴性乳腺癌(TNBC)的现状及挑战进行总结。方法 以“三阴性乳腺癌、免疫检查点抑制剂、治疗”为中文关键词,以“triple negative breast cancer、immune checkpoint inhibitors、treatment status and challenges”为英文关键词,系统检索中国知网和PubMed数据库2012-12-01-2022-12-31的相关文献。纳入标准：(1) ICIs的发展现状;(2) ICIs对乳腺癌的治疗现状;(3) ICIs对TNBC的治疗现状;(4)TNBC的治疗现状相关文献。排除标准：数据陈旧文献、可信度较低的文献。最终纳入47篇文献进行分析。结果 ICIs联合其他治疗如化疗、放疗、靶向治疗等,对早期、局部晚期和晚期TNBC均显示出良好的应用前景,为改善TNBC患者的预后提供了更有效的治疗策略。然而ICIs作为TNBC治疗的新选择,仍存在一些挑战：免疫相关不良事件;程序性死亡配体1(PD-L1)作为主流标志物在预测程序性死亡受体-1(PD-1)...     

三阴性乳腺癌的免疫联合治疗研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）为一种预后较差的分子亚型，传统治疗手段有限；该亚型的免疫原性强，且肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞水平高，为免疫治疗的开展提供了基石。免疫治疗联合化疗的疗效优于单药免疫治疗，且在晚期一线TNBC的有效率高于既往多线治疗组。联合其他治疗包括抗肿瘤血管生成、免疫调节剂和PARP抑制剂的尝试亦取得初步疗效。本文就三阴性乳腺癌的免疫治疗单药及联合治疗的疗效、安全性及未来的挑战进行综述。     

晚期胃癌一线免疫治疗的现状与进展

晚期胃癌预后较差,传统化疗疗效有限,未能满足患者治疗需求。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已改变晚期胃癌治疗格局,其中程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂联合化疗、PD-1抑制剂联合曲妥珠单抗及化疗已分别成为人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阴性或阳性晚期胃癌一线治疗选择,其他免疫检查点分子抑制剂和癌症疫苗、过继性细胞输注等疗法的研究均在进行中。如何通过生物标志物筛选免疫治疗最佳获益人群,是近期研究热点。除肿瘤突变负荷、程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达、微卫星不稳定性等,新兴标志物如循环肿瘤DNA、肠道微生物组学和细胞因子等均值得关注。本文就晚期胃癌一线免疫治疗的临床研究进展及展望进行综述。     

免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的研究进展

近年来,免疫治疗在晚期肿瘤中的应用越来越广泛,许多临床研究显示其具有较好的抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂可通过阻断程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)信号通路,识别并阻止肿瘤细胞逃逸,改善肿瘤微环境,提高人体自身免疫功能,进而杀灭肿瘤细胞。在进展期胃癌中,免疫检查点抑制剂从后线单药治疗到前线单药及联合治疗均具有一定的疗效,一线纳武利尤单抗联合化疗表现出了较好的总生存期（OS）;二线信迪利单抗,无论是单药还是联合用药,均显示可观的客观缓解率（ORR）;纳武利尤单抗及帕博利珠单抗均已获批应用于晚期胃癌的三线及以上治疗。本文对免疫检查点抑制剂在进展期胃癌中的研究进展进行综述。     

三阴性乳腺癌组织中LAG-3、PD-1、PD-L1的表达和TIL计数的临床意义

目的:探讨三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）组织中淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte-activation gene-3,LAG-3)、程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡受体-1配体(programmed death ligand-1,PD-L1)的表达和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)计数的临床意义。方法:免疫组织化学法检测62例原发性TNBC组织和30例癌旁组织中LAG-3、PD-1、PD-L1的表达,苏木素-伊红法染色并计数TIL,分析四者与TNBC临床病理特征及预后的关系。结果:TNBC组织中LAG-3、PD-1和PD-L1表达显著高于癌旁组织（P＜0.01）;LAG-3表达与TNBC患者的淋巴结转移、Ki-67、PD-1、PD-L1表达和TIL计数有关（P＜0.05）;单因素分析显示,TNBC患者DFS与淋巴结转移、TNM分期、Ki-67、TIL、LAG-3+PD-1+、LAG-3+PD-L1+、LAG-3+TILlow有关（P＜0.05）;多因素分析显示,TNM分期、LAG-3+PD-L1+和TIL是TNBC患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。结论:TNM分期、LAG-3+PD-L1+和TIL与TNBC患者不良预后有关,特别是LAG-3和PD-L1结合共表达,可为免疫检查点双重阻滞在TNBC患者的临床应用中提供更多的理论依据。     

PD-1/PD-L1抑制剂与多药联合治疗三阴性乳腺癌的研究进展

因缺乏明确的分子靶点,三阴性乳腺癌（TNBC）与其他乳腺癌亚型相比是较难治疗以及预后较差的乳腺癌亚型。程序性死亡受体-配体1（PD-L1）在TNBC中表达明显增加,其免疫逃逸机制使其更适用于免疫检查点阻断治疗。然而,临床试验中TNBC对抗PD-L1或抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗的反应率并不令人满意,客观反应率只有10%~20％,可能与TNBC具有免疫沉默效应有关,因此免疫检查点阻断剂与其他药物的联合策略可能会增加TNBC的临床获益率。本文综述TNBC中PD-1/PD-L1抑制剂联合其他药物的研究进展,为临床医生设计多药联合策略提供依据。     

免疫治疗相关单克隆抗体靶点在三阴性乳腺癌中的研究现状

乳腺癌是女性常见肿瘤之一，其中ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌为三阴乳腺癌，肿瘤免疫疗法是三阴乳腺癌的治疗手段之一。FDA已经批准靶向于PD-L1的单克隆抗体Atezolizumab（Tecentriq）联合Abraxane治疗三阴乳腺癌。本文综述了目前处于不同临床阶段单克隆抗体的常用免疫治疗靶点，根据作用机制的不同，这些靶点在免疫系统中起到免疫抑制或激活作用，前者如PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、CD112R及Siglec-15等；后者如GITR、OX40和4-1BB等。除Tecentriq外，靶向于这些靶点的抗体多处于临床Ⅰ期和临床Ⅱ期研究，虽然发现了具有较好的安全性和一定的治疗效果，但是这些抗体能否最终应用于临床治疗则需要更深入的研究。此外，免疫治疗相关抗体多与其他靶点单抗、小分子抑制剂或化疗药物等药物联合使用，进一步增加了三阴乳腺癌的治疗手段。     

PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期三阴性乳腺癌的研究进展

晚期三阴性乳腺癌较其他亚型乳腺癌的治疗手段少、生存期短、预后差。近年飞速发展的免疫治疗有望延长晚期三阴性乳腺癌的生存时间,但是多项临床研究提示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗晚期三阴性乳腺癌有效率低。新近研究显示抗血管生成药物的治疗不仅可以使血管正常化,抑制肿瘤生长,还可以增强免疫治疗的疗效,与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗有协同增效的作用。本文通过分析PD-1/PD-L1抑制剂和抗血管生成药物的作用机制,回顾关于两药联用治疗晚期三阴性乳腺癌的临床前及临床研究,汇总其疗效及安全性,旨在为晚期三阴性乳腺癌的治疗策略提供新的角度和思路。     

Metastatic triple negative breast cancer: Optimizing treatment options,new and emerging targeted therapies

Triple negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous disease, not only on the molecular level, but also on the pathologic and clinical levels. It also has a distinct epidemiology. TNBCs are frequently of high histologic grade, typically more aggressive and difficult to treat than hormone receptor‐positive tumors, and they are associated with a higher risk of early relapse with visceral metastasis after surgery, chemotherapy and/or radiotherapy. The lack of estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 expression precludes the use of targeted therapies in advanced stages, and the only approved systemic treatment option is chemotherapy with or without bevacizumab. In patients with advanced TNBC, responses to chemotherapy occur, but are often of short duration and it is associated with poor prognosis. The median overall survival for patients with metastatic TNBC is about 9–12 months with conventional cytotoxic agents. Given the suboptimal outcomes with chemotherapy, new targeted therapies for TNBC are urgently needed. This review summarizes the clinical efficacy, perspectives and future challenges of using new treatment options for metastatic TNBC, such as poly‐ADP‐ribose‐polymerase inhibitors, antiandrogen therapies and immune checkpoint inhibitors (antiprogrammed death receptor‐1/PD‐L1 monoclonal antibodies).     

Immunotherapy in triple-negative breast cancer

Breast cancer can be classified based on the expression or lack of expression of protein receptors including estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth receptor 2 (Her2). The basal molecular subtype is mostly made up of breast cancers that do not express ER/PR or Her2, triple-negative breast cancers (TNBC) (Bertucci et al. in Int J Cancer 123(1):236, 2008). TNBC tends to be more aggressive as there are no approved targeted treatments and the only treatment option currently is cytotoxic chemotherapy. Recent data show that some chemotherapies, specifically anthracyclines, not only have cytotoxic effects but also use the immune system by activating CD8+ T cell responses to kill cancer cells (Stagg et al. in Ther Adv Med Oncol 5(3):169–181, 2013), and thus, tumor-infiltrating lymphocytes respond well to chemotherapy. Currently, systemic immunotherapy which utilizes the patient’s own immune system directly to eradicate and target neoplastic cells is being explored as treatment for TNBC as this type of breast cancer has been shown to be immunogenic (Yu et al. in Int J Environ Res Public Health 14:68, 2017). According to the Cancer Genome Atlas, TNBC has higher PD-L1 mRNA expression (Mittendorf et al. Cancer Immunol Res 2(4):361–370, 2014). Higher rates of CD8+ T cell infiltration were also found in TNBC according to a study by Liu et al. (Breast Cancer Res 14:R48, 2012). In TNBC patients, Pembrolizumab, a monoclonal antibody that targets programmed cell death protein 1 (PD-1), and Atezolizumab, a monoclonal antibody that targets its ligand, have been investigated to assess dose tolerability and side effects. Further studies involving vaccines, immunotherapy that targets cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4 and PD-L1, are currently being investigated for treatment of TNBC. This review outlines the systemic immunotherapies that are currently being investigated for patients with TNBC.     

肿瘤干细胞在三阴性乳腺癌治疗耐药中的作用及机制研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）蛋白均呈阴性的临床亚型,占所有乳腺癌病例的15%~20%。与其他亚型相比,TNBC更具侵袭性,其预后差、复发转移率和病死率高。一直以来,TNBC的治疗面临着巨大的挑战,由于治疗靶点的缺乏,细胞毒性化疗是唯一被批准用于TNBC的全身治疗方案。为了改善TNBC患者的疗效,研究者们开展了大量的临床试验来探索更多有效的治疗手段。乳腺癌干细胞（BCSC）的自我更新分化是乳腺癌发生发展的重要机制,能够调控乳腺癌的侵袭转移和治疗抵抗,TNBC中肿瘤干细胞（CSC）比例的升高与化疗耐药和不良预后相关。本综述阐述了TNBC的治疗现状以及CSC在TNBC的发生发展、治疗耐药中的作用机制,探讨了CSC及相关信号因子作为TNBC治疗靶点的潜在价值。     

PD-1/PD-L1在三阴乳腺癌中的研究进展

三阴乳腺癌特指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均阴性的乳腺癌患者,由于其对内分泌治疗无效,使其临床预后极差,因此,探索新的治疗方法尤为重要.近年来,肿瘤的免疫治疗已成为继放疗、化疗和手术治疗之后的第4种有效的治疗方法.研究表明,大约20%的三阴乳腺癌表达PD-L1,在介导肿瘤细胞免疫逃逸中起重要作用.本文就PD-1及其配体PD-L1在三阴乳腺癌中的表达、表达机制及其运用作一综述.     

Pembrolizumab for the treatment of PD-L1 positive advanced or metastatic non-small cell lung cancer

The emergence of immune checkpoint inhibitors marked an important advancement in the development of cancer therapeutics. Pembrolizumab is a selective humanized IgG4 kappa monoclonal antibody that inhibits the programmed death-1 (PD-1) receptor, an integral component of immune checkpoint regulation in the tumor microenvironment. The drug is currently approved by the Food and Drug Administration for the treatment of advanced melanoma and metastatic squamous and nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Several published studies demonstrate that single-agent pembrolizumab is safe and has efficacy in patients with NSCLC. Many ongoing protocols are investigating the role of pembrolizumab in combination with other agents in lung cancer and various other cancer types. We review the available data on pembrolizumab in NSCLC and examine the role of potential predictive biomarkers of response to therapy.