LRP1对脑内β淀粉样蛋白水平的调节作用

β淀粉样蛋白（Aβ）分子量约为4kDa,是由39～42个氨基酸残基组成的蛋白质,其被认为是阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD）发病的核心蛋白。脑内Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein,APP）水解产生,主要通过跨血脑屏障外向转运清除。正常生理条件下,脑内Aβ的产生和清除保持动态平衡。若失衡（清除小于产生）,则导致Aβ水平异常升高,继而聚集、沉淀,形成老年斑,引发一系列的病理反应,如突出功能异常、神经元凋亡、记忆损害等,继而引发AD。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density-lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1）为600 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白,属于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor,LDLR）家族成员之一。     

脑部转运体参与β-淀粉样蛋白脑内转运的研究进展

β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生及清除异常会影响其脑内的动态平衡。研究表明,位于脑实质及血脑屏障上的转运体在Aβ的产生及清除过程中都发挥重要作用。因此,影响转运体在脑内的表达及活性可能改变Aβ在脑内累积量的变化,进而影响阿尔采末病的病理学过程。本文从ATP结合盒转运体、晚期糖基化终产物受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白-1在脑内的分布及对Aβ的产生和清除的影响等方面进行综述。     

脑内β淀粉样蛋白水平的调节

β淀粉样蛋白（βamyloid protein,Aβ）是体内重要生物活性物质,主要包括Aβ40和Aβ42,它们在体内的利与害取决于其浓度高低。生理条件下脑内Aβ通过两个平衡维持在一定水平上,第一个平衡是Aβ的生成和降解,β分泌酶和γ分泌酶参与Aβ的生成,而脑啡肽酶和胰岛素降解酶参与Aβ的降解;第二个平衡是Aβ跨越血脑屏障的内向转运和外向转运,高级糖基化终产物受体（RAGE）是血脑屏障上Aβ内向转运体,而低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是血脑屏障上Aβ外向转运体。如果这两个平衡任何一个被破坏,将会导致脑内Aβ水平异常升高,继而Aβ聚集和沉淀,形成老年斑。本文综述生理条件下脑内Aβ水平的调节以及降低病理状态下脑内Aβ水平的策略。     

人淀粉样前体蛋白高表达抑制SH-SY5Y细胞M胆碱受体结合

目的观察阿尔茨海默病(AD)致病相关基因淀粉样前体蛋白(APP)基因的高表达及β-淀粉样肽(Aβ)高度生成对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y胆碱能功能的影响，探讨AD脑内Aβ与胆碱能变化的联系。方法将携带野生型人APP基因的pCMV695质粒转染至人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y细胞中，稳定表达后根据APP蛋     

Regorafenib对Aβ1-42诱导的阿尔兹海默病细胞与动物模型的保护作用与机制探究

研究Regorafenib对阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)的保护作用及机制,本研究采用Aβ_1-42损伤造模建立AD细胞模型与AD动物模型,并使用Regorafenib进行干预。使用Western blot法、免疫组化以及qRT-PCR法考察Regorafenib对模型小鼠脑内AD病理的影响,进一步使用Western blot法、Hoechst/PI染色法、JC-1探针法探究Regorafenib对AD细胞损伤模型的改善作用,最后深入分析Regorafenib对AD细胞与动物模型发挥保护作用的分子机制。结果显示,Regorafenib能显著缓解AD小鼠脑中tau蛋白的异常磷酸化,并改善脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活化,降低炎症因子表达水平。同时,Regorafenib可以有效缓解Aβ_1-42致SH-SY5Y损伤的细胞模型中tau蛋白异常磷酸化水平;改善细胞凋亡情况及线粒体膜电位的异常下降,并且Regorafenib主要通过调节AMPK/MEK/ERK通路改善Aβ_1-42诱导的阿尔兹海默...     

睡眠障碍与阿尔采末病相关性研究进展

睡眠障碍系指睡眠-觉醒过程中表现出来的各种功能障碍,包括各种原因导致的失眠、过度嗜睡、睡眠呼吸障碍以及睡眠行为异常。睡眠障碍影响脑内β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)的正常代谢,加速Aβ沉积。阿尔采末病(Alzheimer's disease,AD)患者常伴有睡眠障碍,AD患者的睡眠障碍会随着AD病情的发展而加重,对认知损伤、功能衰退都有一定影响。睡眠障碍与AD相互作用,形成正反馈环,严重危害机体健康。该文结合近来研究结果,对目前睡眠障碍与AD的相关研究及AD睡眠障碍药物治疗现状进行综述。     

阿尔茨海默病患者血浆Aβ42水平与载脂蛋白E基因关系

目的 探讨阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)患者体内β淀粉样蛋白(Aβ)代谢异常.方法 随机选取70例正常人(对照组)、55例AD患者,检验其血浆中Aβ42水平和载脂蛋白E基因(ApoE)多态性,将AD按轻、中重度和不同ApoE基因型分组后与相应的对照组进行比较.结果 AD组Aβ42较对照组升高,差异有显著性(P＜0.05);轻度AD组Aβ42较对照组升高,差异有显著性(P＜0.01);中重度AD组Aβ42较对照组差异无显著性(P＞0.05);ApoE AD各组较相应对照组Aβ42差异无显著性(P＞0.05).结论 AD患者体内Aβ42异常,与疾病的严重程度相关,与ApoE基因型不相关.     

晚期糖基化终产物受体与β-淀粉样蛋白的相互作用促进阿尔采末病的发展

晚期糖基化终产物受体(the receptor for advanced gly-cation end products,RAGE)属于免疫球蛋白家族。在中枢神经系统,RAGE主要在神经元、小胶质细胞及血管内皮细胞上表达。阿尔采末病(Alzheimers disease,AD)人脑中RAGE的表达可被β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)上调,上调的RAGE进一步促进了AD的发展。神经元、小胶质细胞和血管内皮细胞膜上RAGE和Aβ结合,引起神经元毒性、持久性的炎症反应、血管功能紊乱。对RAGE-Aβ作用机制的深入理解,可为AD的临床治疗提供理论基础。     

雌激素对淀粉样β蛋白诱导大鼠海马神经元Nogo-A和Nogo受体表达变化的影响

目的探讨雌激素对淀粉样β蛋白(Aβ1-40)诱导大鼠海马神经元Nogo-A和Nogo受体表达变化的影响。方法于雄性SD大鼠双侧海马注射Aβ1-40,颈部皮下植入可持续释放60d的17β-雌二醇片剂(E2),60d后取脑行冰冻切片,采用抗Nogo(N-18)多克隆抗体和Nogo受体抗体免疫组织化学染色法和免疫阳性细胞计数法检测Nogo-A和Nogo受体表达变化。结果正常大鼠海马和大脑皮质神经元胞核Nogo(N-18)免疫反应呈强阳性;海马CA1区可见深染的Nogo受体阳性反应神经元广泛分布,胞质、胞核内有棕黄色阳性反应颗粒。与正常对照组比较,阿尔茨海默病(AD)模型组Nogo-A免疫阳性细胞数明显增多;海马Nogo受体阳性反应细胞着色浅,少有突起,细胞数减少。E2处理组Nogo-A的表达量降低和Nogo受体表达量升高均与正常对照组相似。安慰剂处理组Nogo-A的表达量和Nogo受体染色结果与AD模型组相似。结论AD大鼠海马神经元存在着Nogo-A表达上调和Nogo受体表达下调,可能与AD的病理改变有一定的联系。雌激素可使上述二者恢复至正常水平,对AD有一定治疗作用,其作用机制尚需进一步探讨。     

C反应蛋白对β淀粉样蛋白生成的调节参与Alzheimer’s病发病的研究

β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病的重要因素。我们前期发现C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)能诱导大鼠产生与Aβ相似的认知障碍,提示CRP可能是AD的重要致病因子。本实验目的是利用PC12细胞初步探讨CRP的细胞毒性与Aβ相关因子淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP),β-分泌酶(β-site of APP cleaving enzyme,BACE-1)、早老素1(presenilins-1,PS-1)和早老素2(presenilins-2,PS-2)的表达调控关系。继而以APP/PS1转基因小鼠作为研究对象,分析脑内CRP和Aβ1-42的相关性;同时脑室给予APP/PS1转基因小鼠CRP以及bis(PC)-H后,观察CRP及其抑制剂是否能影响转基因小鼠的学习记忆,并分析脑内Aβ斑块的形成以明确CRP参与AD早期发病过程的机制。结果显示,CRP诱导PC细胞的相对活力下降,LDH释放增加,表明CRP对PC12细胞产生毒性损伤作用;bis(PC)-H则通过拮抗CRP活性逆转CRP对PC12细胞产生的毒性作用。CRP处理细胞后可诱导Aβ生成相关因子和Aβ1-42的表达显著上调,而bis(PC)-H则可以逆转CRP这一效应,提示了CRP可以调节Aβ的生成。我们在动物实验中发现APP/PS1转基因小鼠脑内CRP与Aβ1-42的水平存在正相关,推测CRP可能通过调节Aβ1-42的生成参与AD早期的发病。我们通过脑室给药的方式给予疾病早期的APP/PS1转基因小鼠CRP及其抑制剂,发现CRP可以影响其学习记忆和Aβ斑块形成。拮抗CRP可以逆转APP/PS1转基因小鼠在物体识别、Morris水迷宫和跳台实验中轻度学习记忆损伤的趋势,并减少Aβ斑块的形成;给予CRP则可以加重APP/PS1转基因小鼠的学习记忆的损伤,并增加Aβ斑块的形成,一正一反地证明了CRP参与AD转基因小鼠的发病。本实验发现了CRP是一个可以作为早期干预AD发病的新靶点,也阐明了CRP参与AD发病的新机制。