马钱子生物碱类成分经皮给药后在小鼠体内的药动学研究

目的 考察马钱子碱、马钱子总生物碱和优化马钱子总生物碱凝胶剂经皮给药后在小鼠体内的药动学过程.方法 建立测定小鼠血浆中马钱子碱质量浓度的HPLC法,比较含相同剂量(10.8 mg/kg)马钱子碱各凝胶剂经皮给药后,马钱子碱的血药浓度,并对结果进行药动学拟合.结果 经皮给药后马钱子生物碱类成分的药动学行为均符合二室模型.优化马钱子总生物碱凝胶剂能显著增加马钱子碱的体内吸收,相对生物利用度显著提高,AUC0→1是马钱子碱凝胶剂的1.74倍,是马钱子总生物碱凝胶剂的1.89倍,其他药动学参数无显著差异.结论 以优化马钱子总生物碱经皮给药,可有效改善单体马钱子碱和总生物碱的体内药动学行为,有利于对马钱子碱的减毒增效.     

马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后马钱子碱在大鼠体内的药物动力学研究

目的:比较不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药于大鼠后马钱子碱的体内药物动力学性质.方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,测定了其中总生物碱、马钱子碱的含量.测定了马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后不同时间点马钱子碱的血药浓度,药动学参数采用3P97程序进行拟合.结果:马钱子总生物碱溶液与不同磷脂组成脂质体中马钱子碱占总生物碱的比例相同.与大豆磷脂(SPC)脂质体相比,氢化大豆磷脂(HSPC)脂质体给药后的马钱子碱的药动学性质发生了极显著的改变,AUC显著提高了13.3倍,而表观分布容积下降到3.6%,复合磷脂脂质体仅AUC有所提高,其他参数不变.结论:磷脂组成对马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后的体内药动学过程有显著影响.     

马钱子碱、马钱子总生物碱与马钱子粉在大鼠 体内药动学的比较

目的:研究马钱子碱、马钱子砂烫炮制品总生物碱与马钱子粉在大鼠体内的药动学规律,探寻单成分与整体之间的相互影响。方法:给各组大鼠分别灌胃给予马钱子碱溶液、马钱子砂烫炮制品总碱溶液及马钱子粉混悬液,采用高效液相色谱测定大鼠体内马钱子碱的血浆浓度,血药浓度-时间曲线经3P97软件包进行房室模型拟合并计算和比较各组药物动力学参数。结果:马钱子碱在大鼠体内的代谢过程符合二室模型,权重W=1/C2,方差分析结果表明,相同剂量的马钱子碱在3组不同的存在形式中,马钱子碱溶液组与马钱子砂烫炮制品总生物碱组在Cmax,MRT有显著性差异(P<0.05);马钱子碱溶液组与马钱子粉混悬液组在Cmax,AUC0-t,AUC0-∞有显著性差异(P<0.05),其中马钱子粉混悬液组值最小。结论:马钱子砂烫炮制品总生物碱组可相对延长马钱子中有效成分马钱子碱的血浆滞留时间,马钱子粉混悬液组的生物利用度较低。     

磷脂组成对马钱子总生物碱脂质体药动学的影响

 目的 比较不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体的体内药动学性质。方法 采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备了马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,测定了其中总生物碱和士的宁的含量。测定了马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱脂质体静脉注射给药后不同时间点士的宁的血药浓度,药动学参数采用3P97程序进行拟合。结果 不同磷脂组成脂质体中士的宁占总生物碱的比例基本相同。与大豆磷脂（SPC）脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂脂质体静脉注射给药后士的宁的AUC增加了1.8倍,清除率显著下降,而氢化大豆磷脂（HSPC）脂质体给药后士的宁的药动学性质没有显著改变。结论 复合磷脂脂质体作为马钱子总生物碱的载体能够改善给药后士的宁的体内药动学性质。     

马钱子及其制剂药动学研究进展

从给药剂型和给药方式的角度入手,就近年来对马钱子及其相关制剂的的药动学研究进行概述。马钱子碱ig给药的绝对生物利用度为33.0%~47.8%,注射给药绝对生物利用度为75%左右;以马钱子碱为指标,马钱子总碱ig给药后的血药浓度最高,其次是马钱子碱,马钱子粉的血药浓度最低;马钱子碱或马钱子总碱脂质体注射给药后马钱子碱生物利用度有很大提高;另外外用制剂可减少马钱子碱和士的宁在体内的量,有利于降低毒性;口服马钱子制剂可延长马钱子碱和士的宁的体内作用时间,降低峰浓度。马钱子及其相关制剂的药动学研究还较薄弱,有待继续深入探索。     

马钱子碱在大鼠体内的药动学

 目的考察马钱子碱在大鼠体内的药动学性质。方法考察不同给药途径对马钱子碱在大鼠体内药动学的影响。HPLC测定静脉注射、灌胃和腹腔注射10 mg·kg^-1马钱子碱溶液后不同时间点的血药浓度。药动学参数采用3P97程序进行拟合。结果马钱子碱溶液灌胃和腹腔注射给药的绝对生物利用度分别为33.3%和74.9%。与静脉注射相比,灌胃和腹腔注射后的药动学特性发生显著改变。静脉注射和灌胃给药后的体内药动学符合二室模型,但腹腔注射符合一室模型。结论给药途径是影响马钱子碱体内药动学性质的重要因素。     

基于制马钱子在大鼠体内药动学行为的蓄积可能性研究

目的研究临床剂量下制马钱子在大鼠体内多次给药的药动学过程及各组织脏器中的含量,探讨马钱子在体内蓄积的可能性。方法大鼠分别单次、多次ig给予制马钱子,采用UPLC-Q-Orbitrap HRMS法测定大鼠血浆和组织中马钱子碱和士的宁的血药浓度,比较不同给药次数下2种成分的药动学和组织分布差异,探讨其在体内是否存在蓄积。结果制马钱子单次给药后,马钱子碱和士的宁的主要药动学参数半衰期(t_(1/2))为10.59、8.39 h,达峰时间(t_(max))为0.77、0.64 h,t_(1/2Ka)为5.38、2.63 h,峰浓度(C_(max))为2.97、10.83 ng/L,药时曲线下面积(AUC_(0～t))为87.36、172.24 ng·h/L,药物消除率(CL/F)为40 637.08、38 370.26 L/(h·kg);制马钱子中马钱子碱与士的宁的血药浓度在大鼠给药3 d后达到稳态。末次给药后,制马钱子中马钱子碱和士的宁的主要药动学参数分别为:t_(1/2)为7.07、4.75 h,t_(max)为0.48、0.46 h,t_(1/2Ka)为3.23、1.09 h,C_(max)为5.77、34.83 ng/L,AUC_(0～t)为32.80、107.86 ng·h/L,CL/F为75 920.52、43 871.54 L/(h·kg)。与单次给药比较,马钱子碱和士的宁在多次给药后,肝、肾组织中的含量明显减少,其他组织无明显变化。结论制马钱子中马钱子碱与士的宁在大鼠体内单次、多次给药的药动学过程均符合一室模型,体内血药浓度变化过程趋势基本一致。两者在大鼠体内具有吸收速度快的药动学特征。给药3 d后,马钱子碱与士的宁血药浓度达到稳态,并未出现随着给药次数的增加,血药浓度持续增加的现象。单次和多次给药后的各组织含量并未增高。提示在安全给药剂量下,多次给予制马钱子,不会引起马钱子碱与士的宁在大鼠体内血药浓度的持续叠加升高,导致中毒现象的发生。     

磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱组织分布的影响

目的:考察磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射后马钱子碱在体内分布的影响。方法:采用硫酸铵梯度法和隐形脂质体技术制备马钱子总生物碱脂质体,除去游离药物后,利用HPLC测定马钱子碱的含量,流动相乙腈-0.01mol·L-1庚烷磺酸钠与0.02 mol·L-1磷酸二氢钾等量混合液(24∶76),检测波长264 nm。比较马钱子总生物碱溶液和不同磷脂组成马钱子总生物碱隐形脂质体静脉注射给药后马钱子碱的组织分布情况。结果:不同磷脂组成脂质体中马钱子碱占总生物碱的质量分数在26%~31%。与大豆磷脂隐形脂质体相比,马钱子总生物碱复合磷脂隐形脂质体静脉注射给药5 min后在血液和小肠中的浓度分别增加了2.35,1.34倍;而氢化大豆磷脂隐形脂质体在血液中的浓度极显著增加,给药后5 min的浓度增加了8.52倍,并且在脾、肺、心等组织中的浓度也明显增加,在小肠中浓度显著下降。结论:磷脂组成对马钱子总生物碱隐形脂质体的体内分布有显著影响。     

附子总生物碱在阳虚便秘模型大鼠体内的整合药动学分析

目的:研究大黄蒽醌类成分与附子总生物碱组分配伍灌胃后,附子总生物碱在阳虚便秘模型大鼠体内的整合药动学特征。方法:将大鼠分正常组和便秘组,后者依次灌胃附子总生物碱(19.2 mg·kg~(-1))和大黄蒽醌类成分(38.4 mg·kg~(-1)),采用UHPLC-Q/TOF-MS测定7种成分(乌头碱、新乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、乌头原碱)在不同时间点的血药浓度,流动相乙腈-0.1%甲酸水溶液梯度洗脱,流速0.25 m L·min~(-1),检测波长200~400 nm,电喷雾离子化源,正离子模式检测,绘制药-时曲线,计算整合药动学参数。结果:与正常组比较,便秘组乌头碱、次乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和乌头原碱的整合药动学参数药峰浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC0-∞)升高,代谢加快;新乌头碱的AUC0-∞与正常大鼠相近,半衰期(t1/2)延长,其在正常大鼠体内代谢更快。结论:附子总生物碱整合药动学数据仍具有明显的药动学过程特征,且与7种生物碱类成分各自的药动学特征基本一致,可表达上述生物碱类成分整体的药代动力学行为。     

马钱子碱聚乳酸纳米粒在家兔体内的药动学研究

目的 研究马钱子碱聚乳酸纳米粒(Bru-PLA-NPs)iv注射给药后在家兔体内的药动学行为.方法 建立HPLC法测定家兔血浆中马钱子碱浓度.色谱柱为Kromasil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-水(23∶77),水中含庚烷磺酸钠1.01 g/L,磷酸二氢钾1.36 g/L,加磷酸调节pH至2.8;体积流量为1 mL/min;检测波长为265 nm;柱温为25℃.采用3p87软件计算马钱子碱药动学参数.结果 单剂量iv Bru-PLA-NPs(4 mg/kg)后马钱子碱在兔体内的药动力学数据符合三室模型,单剂量静注马钱子碱溶液(4 mg/kg)后符合二室模型;与马钱子碱溶液相比,Bru-PLA-NPs给药后,马钱子碱的消除半衰期(t_(1/2β))提高6.6倍;生物利用度提高8.7倍.结论 与马钱子碱溶液相比,Bru-PLA-NPs iv给药后马钱子碱在家兔体内的药动学行为发生了显著变化.     

马钱子总碱脂质液晶纳米粒的制备和体外评价研究

目的制备一种马钱子总碱(TASS)的新剂型,以期提高TASS的载药量和经皮渗透性能。方法采用热溶剂-高压均质法制备马钱子总碱脂质液晶纳米粒(TASS-LLCN),采用超滤离心法测定包封率,以包封率为指标采用星点设计-响应面法优化TASS-LLCN的处方,并对优化后制备的TASS-LLCN的基本性能进行评价。同时,采用Franz扩散池法比较TASS-LLCN凝胶和TASS普通凝胶的体外经皮渗透特性,初步考察TASS-LLCN凝胶的经皮渗透行为。结果 TASS-LLCN的最佳制备处方为甘油单油酸酯(GMO)1 403.19 mg、GMO-泊洛沙姆407(GMO-F127)质量比为7.25∶1、载药量为9.48%,预测包封率为64.01%;制剂质量评价显示制得的纳米粒平均粒径为186 nm左右,Zeta电位为-33.1 mV,pH值6.83,稳定性良好;透皮实验显示,TASS-LLCN的24 h累积透过量和渗透速率均大于TASS普通凝胶,具有显著性差异(P0.05),可以促进有效成分的吸收;TASS-LLCN的皮肤滞留量大于TASS普通凝胶,说明药物在皮下形成储库,有利于药物的持续释放。结论 TASS-LLCN可显著提高TASS的载药量和经皮渗透性能,是一种潜在的具有缓释作用的新型药物。     

马钱子总碱-白芍总苷脂质立方液晶纳米粒制备及体外评价

目的制备马钱子总碱(TASS)-白芍总苷(TGP)脂质立方液晶纳米粒(TASS-TGP LLCN),并考察其体外经皮吸收行为。方法运用前体注入法制备TASS-TGP LLCN,采用超滤离心法测定包封率,以包封率为指标采用均匀设计优化TASS-TGP LLCN处方,并对优化后制备的TASS-TGP LLCN基本性能进行评价。同时,采用泊洛沙姆407(F127)作为凝胶基质制备凝胶,运用Franz扩散池法比较TASS-TGPLLCN凝胶和TASS-TGP普通凝胶的体外经皮渗透特性,初步考察TASS-TGP LLCN凝胶的经皮渗透行为。结果 TASS-TGP LLCN的最佳制备处方为甘油单油酸酯(GMO)1.0 g,F127 0.25g,分散相60 mL,马钱子碱、士的宁及芍药苷包封率均大于50%,制剂质量评价显示制得的纳米粒平均粒径为(245.3±16.4)nm,pH值6.62,在透射电镜下呈立方体结构,大小均一;透皮实验显示,TASS-TGP LLCN凝胶的24 h累积透过量、渗透速率及皮肤滞留量均大于TASS-TGP普通凝胶。结论 TASS-TGP LLCN呈现促渗和皮肤贮库的双重效应,具有潜在的开发前景。     

马钱子化学成分和药理作用的研究进展及其质量标志物（Q-Marker）预测分析

马钱子Strychni Semen为我国传统有毒中药,药用历史悠久、疗效显著,其化学成分复杂多样,主要包括生物碱、酚酸、萜类、甾体及苷类等,对骨骼、神经、心血管系统均有显著的药理作用,在镇痛、抗肿瘤方面药效显著。随着现代科学技术的发展与应用,马钱子新的化学成分和药理活性不断被发现,具有广阔的开发应用前景。以质量标志物（quality marker,Q-Marker）的理论为指导,总结马钱子化学成分和药理作用的研究进展,从亲缘关系、传统药性、药效、毒性、炮制、成分可测性和入血成分等方面对其Q-Marker进行预测分析,为马钱子更加科学合理的质量评价体系建立及其进一步开发利用提供参考。     

3种挥发油对马钱子总碱透皮贴片体外经皮渗透的影响

目的 研究砂仁、草果、白豆蔻挥发油对马钱子总碱贴片中马钱子总碱(主要含马钱子碱和士的宁)体外经皮渗透的影响.方法 以小鼠离体皮肤为实验材料,采用改良Franz扩散池法,以HPLC法测定马钱子总碱贴片中马钱子总碱(马钱子碱和士的宁)的累积渗透量(Qn),考察3％、5％、7％、10％砂仁、草果、白豆蔻挥发油对马钱子总碱(马钱子碱和士的宁)的促渗效果.结果 不同质量浓度挥发油中,以5％砂仁挥发油、3％草果挥发油、10％白豆蔻挥发油渗透速率(Jss)最大,分别为1.039、0.951、0.907 mg/(cm2·h);与不加促渗剂的阴性对照组相比,增渗倍数(ER)分别为1.212、1.230、1.383,其中5％砂仁油的ER大于阳性对照10％氮酮.结论 5％砂仁油、3％草果油、10％白豆蔻油均能明显促进马钱子总碱贴片中马钱子总碱(马钱子碱和士的宁)的透皮吸收.     

市售中药材冬葵子和苘麻子ITS2条形码鉴定

目的利用ITS2条形码序列对市售中药材冬葵子、苘麻子进行分子鉴定,以保证药材使用的正确性和临床药效。方法收集冬葵子、苘麻子及其3种混伪品样品共87份。对实验样品进行ITS2基因片段扩增并双向测序,利用HMMer注释方法获得ITS2序列,再经Codon Code Aligner 6.0.2拼接,使用MEGA6.0进行种内、种间变异分析,遗传距离计算并构建NJ系统发育树;将所得序列转换成二维码图片,扫描识读后通过中药材DNA条形码数据库进行验证。结果冬葵子和苘麻子外观形态相似;冬葵子ITS2序列长度232 bp;GC量为67.6%;苘麻子ITS2序列长度231 bp,GC量为54.1%,二者均无种内变异。冬葵子和苘麻子ITS2序列比对后长度为233 bp,共存在50个变异位点。鉴定结果显示,收集的56份冬葵子药材中26份均为苘麻子,剩余30份为正品。冬葵子和苘麻子与其他3个混伪品的K2P遗传距离为0.224~0.868,平均距离为0.630,种间遗传距离远大于种内遗传距离。基于ITS2序列构建系统发育树可见冬葵子、苘麻子及其3个混伪品各自单独聚成一支,ITS2序列能够明显将其区分;此外,使用二维DNA条形码扫描可准确验证5个物种。结论 ITS2序列能够成功鉴定冬葵子、苘麻子及其常见混伪品,为种子类药材鉴别提供了新工具;二维码技术与DNA条形码技术的结合可以为药材的基原物种提供准确唯一的二维DNA条形码信息,可更好实现药材市场的信息化监管。     

肠道菌群介导的酸枣仁总黄酮体内代谢轮廓研究

目的 比较正常和抗生素大鼠对酸枣仁总黄酮体内代谢转化反应的差异，及2组大鼠血浆中斯皮诺素的药动学变化特征。方法 采用ig联合抗生素建立抗生素干预大鼠模型；正常与抗生素大鼠ig酸枣仁总黄酮（120 mg/kg），收集粪便及不同时间点的血浆样品。采用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技术分析粪便中原型成分及代谢产物；以黄芩苷为内标，建立UPLCMS/MS测定大鼠血浆中斯皮诺素含量的方法，并应用于斯皮诺素在正常与抗生素大鼠体内药动学比较研究。结果 正常及抗生素大鼠粪便中共鉴定了24个化合物，包括9个原型成分（维采宁II、斯皮诺素、牡荆素、异牡荆素、当药黄素、异当药黄素、山柰酚-3-O-芸香糖苷、6′′′-p-香豆酰斯皮诺素、6′′′-阿魏酰斯皮诺素）和15个代谢产物。正常大鼠中主要发生氢化、糖基化等4种代谢反应，抗生素干预后发生了脱甲氧基、去羟基化等6种代谢反应。与正常组相比，抗生素组大鼠血浆中斯皮诺素的血药浓度显著降低（P<0.05），达峰时间和半衰期显著升高（P<0.05）。结论 抗生素干预会导致酸枣仁黄酮类成分在大鼠体内代谢反应紊乱，并影响斯皮诺素的药动学行为。