窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。     

以药动学方法评价的抗精神分裂症药物人体生物等效性研究的一般考虑

基于抗精神分裂症药物的特点，结合国内外不同监管机构对抗精神分裂症仿制药的生物等效性研究技术指导原则要求，以部分药物为例，从试验设计的角度讨论其在开展生物等效性研究时的考虑要点，为相关产品的研发和评价提供一定参考。     

高变异药物生物等效性试验及量化评价

高变异药物的生物等效性试验及量化评价是比较复杂且引人关注的现实课题,国内目前尚无专门的指导原则,本文参考FDA和EMA指导原则和国内外相关文献,对高变异药物生物等效性研究的复杂性、国际上关于高变异药物的法规、高变异药物生物等效性试验样本含量估算三个问题进行探讨,列出三种方法（查表法、公式法、软件法）进行平均生物等效性试验样本含量估算,为申办方进行高变异药物生物等效性研究提供参考。     

药效动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂（orally inhaled drug products, OIDPs）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和哮喘的药物治疗指南推荐的首选药物,存在着临床需求未满足的现状。药效动力学-生物等效性研究（pharmacodynamics-bioequivalence, PD-BE）是各国指导原则推荐评价OIDPs生物等效性的重要研究方法,它有效地弥补了体外研究、药代动力学-生物等效性研究（pharmacokinetics-bioequivalence, PK-BE）在评价仿制药与原研药疗效和安全一致性上的不足。OIDPs的PD-BE有两种研究方法,分别采用舒张试验模型以及激发试验模型,不同研究方法选用的药效评价指标不同,较常用指标包括：第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second, FEV1）、比气道传导率（specific airway conductance, sGaw）、外周气道阻力（R5-20）以及激发剂浓度/剂量（PC20/PD20）。以FEV1为药效评价指标的PD-BE研究也是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）以及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）的指导原则所推荐、研究者所广泛认可的评价方法。在此类PD-BE研究中,不同OIDPs药物的试验方案在试验设计、试验数据处理、等效性评价标准等方面较为一致,同时在目标人群选择、单/多次给药、给药剂量、FEV1采集点设计等方面存在细节上的不同。本文结合了各国指导原则,就近五年来发表的OIDPs的PD-BE相关研究,对PD-BE研究在OIDPs的生物等效性评价中的进展进行综述,以期对经口吸入制剂的PD-BE研究提供重要理论信息。     

生物等效性评价的统计分析方法

生物等效性试验用于评价试验药(T)与注册药物(R)的生物等效性,以确定其效应相当。目前生物等效性平均、群体、个体生物等效性三种。平均生物等效性只评价观察指标的平均水平,而不考虑个体间的变异;而群体生物等效性既考虑了平均水平,又考虑了个体间的变异;个体生物等效性除考虑平均水平和个体变异,还考虑个体与药物间的交互作用。本文介绍了评价三种生物等效性的统计学原理,准则,等效性界值的确定,以及应用中的注意事项。并以实例说明。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

高变异药物平均生物等效性试验中两种重复交叉设计的样本量估计

目的: 探讨高变异药物生物等效性试验中监管部门推荐的两种重复交叉设计的样本量估计。方法: 在统计模型框架下推导两种重复交叉设计的方差，结合监管部门推荐的参比制剂校正方法，通过检验效能与样本量的关系得到样本量估计。同时编写了SAS程序以方便实际研究中的应用。结果: 两种重复交叉设计推导出的方差相等，结合EMA和FDA参比制剂校正方法估计样本量，EMA对高变异药物生物等效性研究需要的样本量在相同参数配置下比FDA指南需要的样本量大。CV等于30%时，EMA的样本量是连续变化的，而FDA的样本量是不连续的。当CV大于50%时，因为EMA采用了固定的等效性界值，所以样本量开始增加，而FDA则因为等效性界值继续放宽，因而样本量则变化不大。结论: 本文基于两种重复交叉设计，采用最佳线性无偏估计的方法推导的方差，结合监管部门要求的参比制剂校正方法算出的样本量估计具有严谨的数理统计基础，希望能给研究者进行高变异药物生物等效性研究时的样本量估计提供帮助。     

内源性药物碘制剂的生物等效性研究

目的: 以卵磷脂络合碘的人体生物等效性研究为例,探讨内源性药物的生物等效性研究方法。方法: 对内源性及其他来源(饮食性)的碘进行控制。24名健康受试者进行双周期、双交叉、单剂量口服9片卵磷脂络合碘试验品和参比品,采用砷铈催化分光光度法测定血、尿中碘的浓度,用DAS2.1.1软件计算药动学参数,并进行生物等效性检验。结果: 试验品与参比品的血碘平均净浓度增加值分别为 16.8%和 19.0%,尿碘回收率分别为 84.5%和 83.3%。计算同一周期的尿碘净排泄量,用尿碘累积净排泄量(Ae_0-t)、最大净排泄速率(R_max)进行生物等效性分析。本实验研究表明卵磷脂络合碘受试制剂与参比制剂具有生物等效性。结论: 具有生物自稳定机制的内源性药物的生物等效性研究,实验设计更加复杂,各种内外因素对结果影响较大,需要尿药浓度结合背景扣除。     

高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析

目的: 评价高变异药物的生物等效性。方法: 首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点,然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价,结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法,计算了90%置信区间及个体内变异系数及把握度等参数,并提供了用 SAS分析的程序代码。结果: 根据实例统计分析的90%置信区间为84.79%~104.17%,把握度为82.46%。结论: 多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点,且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计。     

FDA新近发布的药物开发期间睾丸毒性评价指导原则介绍

评价药物对人类睾丸毒性的难度较大。为此,FDA于2015年7月发布了《药物开发期间的睾丸毒性评价指导原则》,提供了非临床和临床研究方法及其结果评价。我国尚无相关指导原则。本文介绍FDA该指导原则的主要内容,期望对我国相关研究和监管工作有帮助。     

肠道菌群对药物代谢动力学的影响及其在仿制药质量与疗效一致性评价中的思考

仿制药占我国化药市场的95%以上,其质量直接关系到国民用药的疗效和安全。以药代动力学参数为终点的生物等效性评价是仿制药质量和疗效一致性评价的重要内容。肠道菌群被认为对药物的药代动力学具有重要影响。本文综述了肠道菌群对药代动力学影响并分析其在仿制药质量与疗效一致性评价中的潜在意义。     

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准探讨

人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环,虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据,研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。本文归纳了健康受试者的定义,总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准,讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素,以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。     

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的: 将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法: 结合分析数据模型(Analysis Data Model, ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果: 针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论: 在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。     

人工神经网络模型在坎地沙坦酯片生物等效性研究中的应用

目的：评价中国健康受试者单次口服坎地沙坦酯片受试制剂和参比制剂的人体生物等效性,并建立人工神经网络模型,预测人体口服坎地沙坦酯片的血药浓度,为临床合理用药提供依据。方法：筛选32例中国健康受试者在空腹或餐后条件下单次口服8 mg坎地沙坦酯片受试制剂或参比制剂,进行生物等效性研究。利用坎地沙坦生物等效性研究结果,采用MATLAB软件构建反向传播人工神经网络模型,对模型进行内部和外部验证,用于预测人体口服坎地沙坦片后的血药浓度。结果：空腹试验和餐后条件下,受试制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均在参比制剂80.00%～125.00%的等效区间内,两制剂生物等效。利用MATLAB软件构建的坎地沙坦血药浓度预测模型,性能验证结果均方差为0.000 781,梯度幅度为0.000 432,验证检查次数为0,训练组、验证组、预测组的相关系数均大于0.99。结论：受试制剂与参比制剂在空腹和餐后服用的情况下均具有生物等效性,建立的坎地沙坦血药浓度预测模型能准确预测人体口服坎地沙坦酯片的血药浓度,可为临床合理用药提供依据。     

基于生理的口服吸收模型在仿制药研发中的应用和趋势

建立良好的体内外相关性有助于准确分辨出仿制药与参比制剂在有效性、质量、稳定性和安全性相关的药学差异,这对于仿制药的开发意义重大。与传统的房室模型反卷积法相比,基于生理的口服吸收模型可从口服吸收药时曲线中分离出渗透、代谢或转运的动力学过程,从而更为准确地描述体内吸收曲线,更好地建立起体内外相关性。目前,基于生理的口服吸收模型已被欧美制药企业普遍用于剂型开发和生物等效性试验的支持,并被FDA推荐为促进仿制药开发的主要工具之一。本文综述了基于生理的口服吸收模型的应用进展、研究策略和面临的挑战与希望,以期支持我国目前正在开展的仿制药研发和一致性评价工作。     

Electrodeposition: three steps towards sustainability

ABSTRACT

In the field of electrodeposition, it is becoming extremely important to integrate the technological progress with sustainability concerns expressed through recent environmental restrictions and regulations. This is especially relevant in consideration of the research dedicated to finding sustainable alternatives for coatings deposited with environmentally hazardous processes such as chromium plating. In this paper, the authors discuss different aspects of a proposed sustainable approach that could be applied as a guideline for future research.     

改善非酒精性脂肪性肝病药物的药代动力学及其临床意义

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是我国常见的慢性肝脏疾病,国内外尚无批准上市的特异性药物,目前主要通过一些辅助药物改善疾病进展状态。熟悉掌握药代动力学特点对选择及使用药物非常重要,依据药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,针对性选择合理药物,提高治疗疗效,减少不良反应。因此,本文就改善非酒精性脂肪性肝病常用药物的药代动力学及其临床意义进行综述,以期为临床用药提供依据。