高血糖损伤胰岛β细胞的分子机理

诸多研究表明长期而持续的高血糖是导致β细胞功能缺陷的重要因素。长期高血糖通过抑制胰岛素转录激活因子和增强转录抑制因子表达，使葡萄糖进入己糖胺代谢旁路增多，体内诸多蛋白质形成晚期糖基化终末产物，通过与其受体结合，诱导β细胞内产生过多的氧化应激产物，下调葡萄糖转运体2和葡萄糖激酶的表达，影响凋亡有关基因的表达，抑制β细胞释放胰岛素及引起β细胞的凋亡。     

高血糖对胰岛β细胞功能影响研究进展

高血糖从多方面对胰岛 β细胞功能产生影响。首先 ,高血糖通过使 β细胞表面葡萄糖转运蛋白 2表达减少、β细胞耗竭或葡萄糖失敏感、胰岛素基因转录障碍等多种机制加重 β细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷。其次 ,高血糖使胰岛素原 (PI)分泌增加 ,PI 免疫反应性胰岛素 (IRI)值升高 ,而胰岛素成熟障碍。另外 ,短期高血糖可刺激 β细胞再生 ,长期高血糖使其再生能力降低     

初诊2型糖尿病胰岛素强化治疗改善第一时相进展

长期暴露于高血糖环境中,会影响胰岛素基因的转录或表达,导致不可逆的β细胞功能损害和细胞凋亡。短时间高血糖只影响β细胞胰岛素的胞吐功能或胰岛素储存,所导致的β细胞功能受损是暂时的、可逆的。胰岛β细胞功能缺陷在早期主要表现为胰岛素分泌第一时相消失,在静脉输注葡萄糖时剂量-效应曲线平坦,无胰岛素的急尖峰分泌。现今研究日益关注如何恢复β细胞的第一时相胰岛素分泌。     

高血糖对胰岛β细胞功能影响研究进展

高血糖从多方面对胰岛β细胞功能产生影响。首先，高血糖通过使β细胞表面葡萄糖转运蛋白－2表达减少，β细胞耗竭或葡萄糖失敏感，胰岛素基因转录障碍等多种机制加重β细胞葡萄诱导的胰岛素分泌缺陷。其次，高血糖使胰岛素（PI）分泌增加，PI／免疫反应性胰岛素（IRI）值升高，而胰岛素成熟障碍。另外，短期高血糖可刺激β细胞再生，长期高血糖使其再生能力能力。     

游离脂肪酸引起胰岛β细胞损伤机制的研究进展

游离脂肪酸(FFAs)在2型糖尿病的发生和发展中起重要作用,长期的高FFAs可损伤胰岛β细胞功能。首先,FFAs可通过使葡萄糖转运蛋白-2和葡萄糖激酶表达减少、胰岛素基因转录障碍和胰岛素原转化减少等使胰岛素生成减少。其次,FFAs还可通过诱导胰岛β细胞凋亡、抑制β细胞有丝分裂等引起细胞数目的减少。研究其作用机制对阐明糖尿病的发病机制有重要意义。     

游离脂肪酸引起胰岛β细胞损伤机制的研究进展

游离脂肪酸(FFAs)在2型糖尿病的发生和发展中起重要作用，长期的高FFAs可损伤胰岛β细胞功能。首先，FFAs可通过使葡萄糖转运蛋白-2和葡萄糖激酶表达减少、胰岛素基因转录障碍和胰岛素原转化减少等使胰岛素生成减少。其次，FFAs还可通过诱导胰岛β细胞凋亡、抑制β细胞有丝分裂等引起细胞数目的减少。研究其作用机制对阐明糖尿病的发病机制有重要意义。     

高糖对胰岛β细胞功能影响研究进展

诸多研究表明长期而持续的高血糖是导致β细胞功能缺陷的重要因素,包括早期减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌和最终不可避免地减少胰岛素基因转录和β细胞数量,本文就近几年来有关高血糖对胰岛β细胞功能影响的研究进展作简要归纳,深入认识糖尿病的发病机制和致病过程,将更好地防治2型糖尿病具有重要意义。     

游离脂肪酸和脂毒性

短期内游离脂肪酸 (FFAs)升高可刺激胰岛素分泌 ,长时间作用可产生抑制效应。FFAs对胰岛 β细胞功能的抑制可能通过改变葡萄糖、FFAs代谢的关键酶的活性或表达 ,使胰岛甘油三酯含量增加 ,β细胞凋亡 ,葡萄糖转运体 2表达下降等多种途径实现。在肥胖和 2型糖尿病中常有FFAs的升高。研究脂毒性与 2型糖尿病发病的关系并指导调治糖尿病的脂代谢异常均有重要意义     

长期高浓度葡萄糖对胰岛细胞凋亡和功能相关基因表达的影响

目的　探明长期高浓度葡萄糖对体外胰岛细胞功能和凋亡相关基因表达的影响。方法应用放免法检测不同浓度葡萄糖培养后大鼠胰岛细胞和小鼠 βTc3细胞在葡萄糖刺激时培育上清液和细胞内的胰岛素水平 ;应用半定量多重RT PCR和Northern印迹法检测培养后IDX 1(Isletduodenalhomeobox 1) ,葡萄糖激酶 (GK ) ,葡萄糖转运子 2 (GLUT2 ) ,C/EBPβ和Bcl xmRNA的表达情况 ;应用TUNEL法检测培养后的细胞凋亡百分率。结果　 ( 1)长期高浓度葡萄糖培养导致大鼠胰岛细胞和小鼠βTc3细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应降低和细胞内胰岛素含量的减少 ;( 2 )高糖培养 14天可以使大鼠胰岛细胞IDX 1和GLUT2mRNA表达明显减少 (P <0 .0 5 ) ,C/EBPβmRNA表达明显增加 ,GKmRNA表达无明显变化 ;( 3 )高糖培养可以明显增加大鼠胰岛细胞和小鼠 βTc3细胞凋亡百分率 ;( 4 )大鼠胰岛细胞高糖培养 14天后Bcl xSmRNA水平明显增加 ,Bcl xLmRNA水平无明显变化 ,Bcl xL/Bcl xSmRNA比率明显减少 (P <0 .0 5 )。结论　 ( 1)长期高糖培养可以诱导大鼠胰岛细胞和小鼠 βTc3细胞凋亡和功能缺陷 ;( 2 )IDX 1表达的变化在大鼠胰岛细胞功能缺陷中起重要作用 ;( 3 )大鼠胰岛细胞的Bcl xL/Bcl xS比率变化在高糖所致的胰岛细胞凋亡中起重要作用。     

葡萄糖毒性损害β细胞功能的作用机制

慢性高血糖不但是糖尿病的一个表现,而且通过损害胰岛素分泌和作用使代谢控制进一步恶化,这一现象被称为"葡萄糖毒性"。关于葡萄糖毒性已经提出多种作用机制,如糖基化终产物、活性氧簇、内质网应激、抑制胰岛素基因转录等。血糖升高所导致的恶性循环进一步损害β细胞,最终导致胰岛素分泌缺陷。及早有效地控制2型糖尿病患者的高血糖状态是保护残余β细胞功能的一个重要手段。     

高浓度葡萄糖对人胰岛β细胞凋亡影响的分子机制

目的　初步探讨高浓度葡萄糖对人胰岛 β细胞凋亡的影响及其分子机制。　 方法　分离培养人胰岛细胞 ,并分为对照组、高糖组和高糖 氨基胍组 ,3 7℃ ,5 %CO2 培养 72h ,测定培养液上清液中胰岛素、一氧化氮 (NO)、还原性谷胱甘肽 (GSH)水平。原位末端核苷酸标记法 (TUNEL)和胰岛素免疫组化双染色法及ELISA法检测胰岛 β细胞凋亡 ,RT PCR检测胰岛细胞p5 3、Bcl 2和胰岛素基因启动转录因子 1 (PDX 1 )mRNA表达水平。　结果　高糖组胰岛 β细胞凋亡小体富计因子(1 91± 0 6 9)、β细胞凋亡率 (1 4 8% )、NO〔(1 82 3± 1 5 5 ) μmol/L〕和 p5 3mRNA(0 3 0 6± 0 0 3 9)表达水平均显著高于高糖 氨基胍组〔分别为 1 1 9± 0 3 3、6 8%、(1 5 4 2± 1 9 7) μmol/L、0 1 3 9±0 0 6 9,P <0 0 1〕和对照组〔分别为 1 0 6± 0 2 6、4 2 %、(1 1 7 3± 2 1 7) μmol/L、0 1 2 5± 0 0 1 5 ,P <0 0 5〕 ,而胰岛素释放量、GSH、bcl 2mRNA和PDX 1mRNA表达水平则显著低于高糖 氨基胍组(P <0 0 5 )和对照组 (P <0 0 5 )。　结论　高浓度葡萄糖可通过诱导人胰岛 β细胞凋亡及PDX 1表达降低使胰岛素分泌减少 ,其机制与高糖状态下胰岛 β细胞抗氧化能力降低引起NO介导的p5 3高表达和PDX 1低表     

肝细胞核因子与2型糖尿病

肝细胞核因子 (HNF)是一类转录因子 ,参与调节肝脏内葡萄糖代谢、脂代谢相关基因的表达。HNF在胰岛也有表达 ,对 β细胞胰岛素基因转录的活化有重要作用。其家族中各成员对维持胰岛 β细胞正常功能及调节葡萄糖代谢都起着十分重要的作用。HNF基因突变可致其表达或功能异常 ,引起胰岛素基因表达下降或葡萄糖代谢异常 ,从而参与了 2型糖尿病 (2TDM)发病。目前HNF在 2TDM发病机制中的作用已成为研究热点     

β细胞胰岛素受体信号系统与β细胞功能

胰岛β细胞存在胰岛素受体信号系统的表达。该信号系统可调节胰岛素合成、分泌与β细胞的增殖、生长、存活及葡萄糖代谢等,其中一个或多个环节异常均可以损害β细胞功能,促进2型糖尿病发生。已证实,高血糖、高血脂都损害信号系统,加速β细胞功能减退和凋亡。通过干预受损信号系统以延缓β细胞凋亡进展、改善β细胞功能,将是2型糖尿病新的治疗靶点。     

5 新的糖尿病模型:小鼠胰岛β细胞过度表达ICER的研究(ADA 2001年会,45-OR)

日本的研究者曾报道过转录因子ICER通过竞争性抑制其他的转录激活因子直接与胰岛素基因相结合,有效地抑制胰岛素基因转录.同时,在糖尿病状态下,胰岛内ICER同分异构体的表达增强.因此,他们培育了ICER转基因鼠,发现该鼠可表现严重的高血糖,体重明显低于对照组,胰岛素mRNA的表达与血清胰岛素浓度非常低.口服葡萄糖耐量试验中,ICER转基因鼠胰岛内胰岛素含量是对照组的1/23,不能对葡萄糖刺激产生反应.因此,ICER 可强有力地抑制体内胰岛素基因的转录,引起严重的胰岛素缺乏性糖尿病,增加转录抑制因子可能是其胰岛素mRNA降低的原因.因此,提出该ICER转基因鼠是一种新型的糖尿病动物模型.     

IκB激酶β与糖尿病

细胞因子主要通过IκB激酶 β(IKK β)激活核因子 (NF) κB来调控诱导型一氧化氮 (NO)合酶和Fas等基因的表达 ,进而刺激NO和Fas的产生 ,最终造成 β细胞的损伤和葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能的减退 ,所以控制此过程可以防止 1型糖尿病的发生 ;IKK β的活化可导致胰岛素抵抗 ,抑制该酶的活性可以预防和逆转胰岛素抵抗。     

β细胞胰岛素受体信号系统与β细胞功能

胰岛β细胞存在胰岛素受体信号系统的表达。该信号系统可调节胰岛素合成、分泌与β细胞的增殖、生长、存活及葡萄糖代谢等，其中一个或多个环节异常均可以损害β细胞功能，促进2型糖尿病发生。已证实，高血糖、高血脂都损害信号系统，加速β细胞功能减退和凋亡。通过干预受损信号系统以延缓β细胞凋亡进展、改善β细胞功能，将是2型糖尿病新的治疗靶点。     

游离脂肪酸与脂毒性

短期游离脂肪酸升高可促进基础胰岛素分泌，长期游离脂肪酸升高抑制基础胰岛素释放，称为“脂毒性”。不同游离脂肪酸对胰岛β细胞的不同作用。瘦素作用缺陷是脂毒性形成的重要原因。长期游离脂肪酸通过影响基础胰岛素信号转导通路中基因表达、葡萄德与脂肪酸代谢中关键酶的表达，转录因子PPARs、解偶联蛋白—2、AIP敏感的钾离子通道和一些凋亡通路致使β细胞功能下降，β细胞凋亡。研究脂毒性对阻止2型糖尿病发展及治疗糖尿病的脂代谢异常均有重要意义。     

β细胞脂性凋亡

循环甘油三酯 (TG) /游离脂肪酸 (FFA)水平升高以及TG在 β细胞内的堆积 ,早期可导致基础胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激的胰岛素分泌钝化 ,随后 β细胞内胰岛素含量渐下降 ,并出现 β细胞凋亡增加 ,细胞数量减少。神经酰胺依赖及非依赖的途径均参与了脂性凋亡的过程。当能量过剩、脂肪组织储存TG饱和且 β细胞内 β氧化代偿不足时 ,则造成TG在 β细胞内的堆积。若高糖和高脂同时出现时 ,两者可发生协同作用 ,加速 β细胞的功能障碍和凋亡。     

中枢神经系统中胰高血糖素样肽-1与应激的关系

<正>胰高血糖素样肽(GLP)-1长期以来被认为是一种有效的胰岛素分泌刺激剂,由胰高血糖素前体蛋白水解裂解产生,而胰高血糖素前体是一种在肠道L细胞、胰腺α细胞及脑干孤束核中表达的蛋白质。GLP-1 能够通过促进胰岛素分泌并且抑制胰高血糖素分泌来防止高血糖症^[1],除了葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌外,GLP-1还可以减少胃排空、抑制食物摄入、增加尿钠排泄和利尿及调节啮齿动物β细胞增殖,还具有心脏和神经保护作用,减少炎症和细胞凋亡,     

Survivin基因转染对NIT-1细胞凋亡的影响

在小鼠胰岛素分泌细胞NIT-1细胞中过表达survivin,可部分抑制细胞因子诱导的细胞凋亡,并有保护NIT-1细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能的趋势.