MICA 基因与肿瘤免疫关系的研究进展

MICA是主要组织相容性复合体I类分子链相关基因(MHC class I chain-related Gene,MIC)家族的功能性基因之一,具有较高的多态性。MICA蛋白在多数正常组织中并不表达,只在正常的胃肠道上皮和大多数上皮性肿瘤细胞表达。MICA可与C型凝集素样活化性受体NKG2D结合,从而影响多种免疫效应细胞的功能,在肿瘤免疫中发挥着重要作用。本文就MICA基因与肿瘤免疫关系的研究进展进行综述。     

MHC II类四聚体技术研究进展

主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)在免疫应答的启动和免疫调控中发挥重要作用。MHC II类四聚体技术是检测CD4+T细胞的直接有效的特异方法,目前已成为研究T细胞免疫应答的重要技术之一。就MHC II类四聚体技术的基本原理及制备,以及在病毒、免疫监控、自身免疫性疾病、肿瘤治疗等研究领域的应用作综述。     

MICA 脱落与肿瘤免疫逃逸：肿瘤免疫治疗新靶标和新策略

MHC Ⅰ类链相关分子（MICA）是自然杀伤细胞和T 细胞上NKG2D 受体的主要活化性配体,在上皮源性肿瘤细胞表面过表达。NKG2D 与MICA 的结合可有效刺激效应细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用。然而,临床观察表明,MICA 会在肿瘤的增殖过程中脱落而形成可溶性MICA（sMICA）,这被认为是肿瘤细胞逃脱NKG2D 介导的免疫监视的重要原因。综述在肿瘤细胞中MICA 和NKG2D 的表达与功能、sMICA 的形成与肿瘤免疫逃逸的关联以及介导MICA 脱落的机制,由此探讨肿瘤免疫治疗的新靶点和新策略。     

miR-365在肿瘤中的研究进展

在了解肿瘤信号通路方面虽已取得了实质性的进展,但由于肿瘤的致瘤通路、耐药性等方面的复杂性,导致仍然缺乏治疗肿瘤的有效手段。micro RNAs(mi RNAs)的发现为解决这个问题提供了新的希望。mi R-365作为mi RNAs中的重要一员,在肿瘤中频繁的异常表达已经证明其与肿瘤的发生发展及预后息息相关。因此深入研究mi R-365在肿瘤中的表达特点及与相关基因的调控关系将为了解肿瘤细胞周期、增殖、凋亡等生物学功能提供更有效的视点,为肿瘤的临床治疗提供潜在的治疗靶点。现就mi R-365在肿瘤中的表达及与信号通路之间的调控作一简要综述,以揭示mi R-365在肿瘤细胞内的表达调控情况。     

IGFBP-2的结构功能与调控及其与肿瘤关系的研究进展

IGFBP-2作为IGFBP超家族最受关注的分子之一,在多种肿瘤中都发现其表达增加,通过调控肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭以及内皮募集和血管生成等多种过程,在肿瘤的发生与发展中起着重要作用。IGFBP-2的功能复杂多样,受细胞类型与细胞微环境的影响,其表达含量与肿瘤进程关系紧密,并且与抑癌基因PTEN的表达呈反相关。本文综述了IGFBP-2蛋白结构、功能、调控及其与肿瘤关系的研究进展,为将IGFBP-2作为新的肿瘤治疗靶点提供依据。     

Mondo蛋白在肿瘤相关代谢中的研究进展

转录因子Mondo蛋白家族包括MondoA和ChREBP(MondoB)两个家族成员,是葡萄糖介导的基因转录调控的关键调控因子,可直接调控糖酵解和脂肪酸生成相关基因的表达,在细胞代谢与能量平衡中发挥重要作用。细胞代谢改变是肿瘤的重要特征之一,为肿瘤细胞生长及恶性进展创造了有利条件。近年来,研究发现,Mondo蛋白在肿瘤细胞糖酵解、脂肪酸合成和谷氨酰胺利用等代谢通路中发挥着重要作用,而且Mondo蛋白调控肿瘤细胞的代谢,其在肿瘤细胞生长、增殖和侵袭等过程中的作用值得肿瘤研究者关注。因此,更好地认识Mondo蛋白调控肿瘤细胞代谢的机制,将为癌症的治疗提供新的方向。本文对Mondo蛋白家族成员的分子特征、表达调控、组织特异性功能及其在肿瘤代谢重编程和细胞增殖中的最新研究进行综述,为肿瘤的防治提供新思路。     

白细胞介素-8与肿瘤免疫逃逸

IL-8是趋化因子CXC家族的一员,是一种多细胞来源的细胞因子,在细胞的多种炎症反应中起调节作用,并且在自身免疫性疾病中也发挥重要作用。IL-8通过与细胞膜上的CXC趋化因子受体CXCR1和CXCR2相互作用,激活偶联的G蛋白,由G蛋白进一步激活PLC、AC、PLD、PI3K、JAK2及Ras等信号分子,从而调控基因表达、细胞增殖和分化、细胞代谢、细胞运动及血管生成等多种细胞生命过程。IL-8在多种恶性肿瘤细胞中表达量升高,其高表达与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成及上皮间充质转化有密切联系。肿瘤免疫逃逸是肿瘤细胞产生和转移过程中的主要特征之一,肿瘤细胞可以通过多种机制使得人体免疫系统无法对其进行正常的识别和攻击,从而导致肿瘤细胞在体内存活,并且不断增殖和转移,而肿瘤细胞、免疫细胞以及肿瘤微环境中其他相关组分均可以促进肿瘤免疫逃逸。IL-8作为一种炎性趋化因子,已被证明在肿瘤免疫逃逸中具有重要作用,其可通过诱导肿瘤细胞PD-L1表达、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞EMT进程、促进肿瘤微环境血管生成、招募免疫抑制性细胞等五个方面介导肿瘤免疫逃逸。IL-8中和抗体和CXCR1/2拮抗剂在抗肿瘤治疗方面已经显示出较好的治疗效果。     

PPARγ受体与消化道肿瘤相关性的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)是由配体激活的一类核转录因子,属于II型核受体超家族成员之一。经研究发现,PPARγ在多种肿瘤组织中均有所表达,而且它在调控细胞分化、诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖中发挥重要的转录调节作用。激活后的PPARγ可以调控多种核内靶基因的表达,抑制肿瘤细胞的形成、生长与增殖等,与消化道肿瘤的发生、发展及预后有着密切的关系。     

TRIM29在肿瘤中的研究进展

TRIM29蛋白属于TRIM蛋白家族,是一种E3泛素连接酶,它在肿瘤的增殖、侵袭转移、耐药及肿瘤免疫中都具有十分重要的作用,且其功能具有细胞和组织特异性。TRIM29蛋白可通过与p53的相互作用促进肿瘤细胞的增殖;通过促进肿瘤细胞上皮-间质转化、激活经典的Wnt信号通路等增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。高表达的TRIM29可与DNA修复因子RNF8相互作用促进DNA损伤的修复,也可激活PI3K/AKT信号通路促进P-糖蛋白的表达,从而增强肿瘤细胞对放化疗的耐受性。另外,TRIM29还可调控NK细胞及肺泡巨噬细胞的功能。明确TRIM29在不同肿瘤中的表达水平与功能,可为肿瘤的诊断与治疗提供新的思路。     

小鼠I-A~k基因克隆及在肿瘤细胞表达的研究

现代肿瘤免疫学认为,MHC分子在肿瘤表面表达很少或不表达,肿瘤抗原不能被有效地加工和提呈,因而不能有效地激发肿瘤免疫排斥反应,是肿瘤发生的一个重要因素。据此,我们将MHC基因导入肿瘤细胞,使其在肿瘤细胞表面表达,纠正肿瘤细胞对抗原加工和提呈的缺陷,提高肿瘤的免疫原性,以达到增强肿瘤免疫的目的。 首先,根据文献报道的Ⅰ-A~K基因α、β链的DNA顺序,设计了各自的一对引物,采用RT-PCR技术,从C3H小鼠脾细胞的总RNA中扩     

Stat3与肿瘤的侵袭转移

Stat3是信号传导与转录激活因子家族(STATs)的成员之一,是一种重要的核转录因子,被细胞外细胞因子、生长因子等多肽类配体激活,作用于细胞核内特异的DNA片段,调控靶基因的转录,促进肿瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭转移及免疫逃逸。诸多肿瘤细胞系及人的癌变组织中存在Stat3持续激活,因而Stat3有可能成为肿瘤分子治疗的新靶点。     

Nrf2的代谢调节作用与肿瘤的生长和增殖

核转录因子Nrf2[nuclear factor erythroid 2(NFE2)related factor 2]是细胞内重要的调节因子。通过与Keap1(Kelch-like-ECH associated protein 1)蛋白质的相互作用,Nrf2可以调控下游基因转录,发挥抗氧化应激、维持细胞内稳态的功能,而Nrf2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的发生发展具有重要关系。Nrf2通过调节肿瘤细胞代谢模式调控细胞生长和增殖,近年来成为了细胞生物学和肿瘤生物学领域的研究热点之一。该文介绍了Nrf2对于活性氧分子产生与清除以及多种物质代谢途径的调控作用,着重阐明Nrf2的代谢调节作用对肿瘤细胞生长增殖的影响及其与肿瘤耐药的关系,旨在为今后的临床研究提供更多信息。     

乌鳢(Channa argus)MHC Class I全长cDNA序列的克隆及表达特征

旨在探究乌鳢(Channa argus)MHC基因的分子特征、表达方式及多态性。应用抑制差减杂交(SHH)和快速扩增c DNA末端(RACE)技术克隆并鉴定了乌鳢全长MHC I c DNA序列Char-Ia-1、Char-Ia-2和Char-Ib,推测氨基酸序列与已知硬骨鱼MHC I基因同源。Char-Ia-1和Char-Ia-2 c DNA序列包含1 167和1 083 bp的开放阅读框,分别编码388和360 aa的膜型Ⅰ类分子;而Char-Ib c DNA序列包含978 bp的开放阅读框,编码325 aa,显著截短的羧基末端显示Char-Ib为潜在的分泌型Ⅰ类分子。比较发现Char-Ia与Char-Ib在3'非转录区存在显著差异,在细胞外区、跨膜区和细胞质区的氨基酸序列同源性均较低,推测二者来自不同的MHC I基因座。氨基酸序列比对显示乌鳢MHC I分子与抗原肽结合的关键氨基酸残基较保守,在α1和α3结构域均出现硬骨鱼特征性的氨基酸残基缺失。进化树分析表明Char-Ia-1和Char-Ia-2聚为一簇,与Char-Ib处于不同的进化分支上,进一步证实Char-Ia与Char-Ib分别由不同MHC I基因座编码。RT-PCR分析显示乌鳢MHC I在组织中呈现组成型表达。设计基因专一性引物检测乌鳢Char-Ia与Char-Ib两类MHC I基因在组织中的表达水平,结果显示Char-Ia以较低的浓度表达于所有被检测组织,而Char-Ib主要表达于脾、肠、鳃和外周血,呈现明显的组织表达特异性,提示两类MHC I分子在鱼类免疫反应中发挥不同的生理功能。     

乌鳢(Channa argus)MHC Class I全长cDNA序列的克隆及表达特征北大核心CSCD

旨在探究乌鳢(Channa argus)MHC基因的分子特征、表达方式及多态性。应用抑制差减杂交(SHH)和快速扩增c DNA末端(RACE)技术克隆并鉴定了乌鳢全长MHC I c DNA序列Char-Ia-1、Char-Ia-2和Char-Ib,推测氨基酸序列与已知硬骨鱼MHC I基因同源。Char-Ia-1和Char-Ia-2 c DNA序列包含1 167和1 083 bp的开放阅读框,分别编码388和360 aa的膜型Ⅰ类分子;而Char-Ib c DNA序列包含978 bp的开放阅读框,编码325 aa,显著截短的羧基末端显示Char-Ib为潜在的分泌型Ⅰ类分子。比较发现Char-Ia与Char-Ib在3'非转录区存在显著差异,在细胞外区、跨膜区和细胞质区的氨基酸序列同源性均较低,推测二者来自不同的MHC I基因座。氨基酸序列比对显示乌鳢MHC I分子与抗原肽结合的关键氨基酸残基较保守,在α1和α3结构域均出现硬骨鱼特征性的氨基酸残基缺失。进化树分析表明Char-Ia-1和Char-Ia-2聚为一簇,与Char-Ib处于不同的进化分支上,进一步证实Char-Ia与Char-Ib分别由不同MHC I基因座编码。RT-PCR分析显示乌鳢MHC I在组织中呈现组成型表达。设计基因专一性引物检测乌鳢Char-Ia与Char-Ib两类MHC I基因在组织中的表达水平,结果显示Char-Ia以较低的浓度表达于所有被检测组织,而Char-Ib主要表达于脾、肠、鳃和外周血,呈现明显的组织表达特异性,提示两类MHC I分子在鱼类免疫反应中发挥不同的生理功能。     

表遗传学与肿瘤

表遗传学通过对核小体上D NA和组蛋白的结构修饰以及其后导致的染色质结构改变而对局部或整体的基因表达产生重要的调控作用.肿瘤分子生物学研究表明,表遗传学的紊乱与基因的变异一起参与了包括肿瘤细胞生长和分化、细胞周期的调控、D N A修复与重新表达、原癌基因的激活、肿瘤细胞的转移及肿瘤细胞逃避宿主免疫监视等肿瘤发生发展的整个过程.相对于基因变异而言,可逆的表遗传学调控为肿瘤的治疗提供一个全新的方向,而对其分子机制的研究为抗肿瘤药物的设计也提供了一个全新的靶点,从而对肿瘤的临床治疗具有重要的意义.     

做客肿瘤细胞的免疫检查点分子:不在其位,也谋其政

免疫检查点是一类表达在免疫细胞表面的抑制性受体分子,对维持免疫系统的稳态发挥重要的作用。近年来,陆续发现了一些重要的免疫检查点分子,例如CTLA-4和PD-1,也能在某些类型的肿瘤细胞中表达,这些“异位”表达的检查点分子被称为“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”。虽然目前学界对它们的认识仍非常有限,但是已有证据表明,肿瘤细胞固有免疫检查点分子在表达上存在异质性,在功能上存在多样性。特别是其通过“获得性免疫非依赖”方式调控肿瘤细胞命运现象的发现,对个体化肿瘤免疫治疗方案的设计、新型抗肿瘤策略的开发都具有潜在的意义。本文概述肿瘤细胞固有免疫检查点分子的研究历程,并重点以CTLA-4和PD-1为代表,展开对肿瘤细胞固有免疫检查点分子生物学功能和分子调控机制的论述和探讨,最后对该领域存在的科学问题和未来研究方向做一展望。本综述旨在介绍和推动“肿瘤细胞固有免疫检查点分子”领域的研究。     

模式识别受体介导的肿瘤免疫耐受参与肿瘤转移

肿瘤细胞与宿主相互作用经历免疫警戒、免疫平衡和免疫逃逸过程,称为肿瘤免疫编辑。具有免疫逃逸能力是肿瘤细胞的标志性改变,也是肿瘤生长失控、转移和治疗失效的重要原因。病原微生物所含病原相关模式分子和肿瘤组织释放的损伤相关模式分子与肿瘤细胞及周围组织细胞和免疫细胞表达的模式识别受体相互作用,引起抑制性免疫微环境是导致肿瘤免疫耐受的关键。以肿瘤免疫耐受为药靶,使用小分子化合物或具有免疫刺激活性的生物制剂如单克隆抗体,可逆转肿瘤抑制性免疫微环境,打破肿瘤免疫耐受,抑制肿瘤细胞的生长和侵袭能力,从而降低肿瘤细胞转移和肿瘤致死率。     

内质网应激蛋白XBP1在肿瘤作用中的研究进展

X-盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)是内质网应激反应中的主要调控因子。大量研究表明,XBP1高表达于多种恶性肿瘤细胞,高表达的XBP1能促肿瘤细胞缺氧生存以及诱导肿瘤转移及耐药等。最近发现,XBP1可通过多种机制诱导恶性肿瘤新生血管生成并抑制肿瘤相关免疫,导致恶性肿瘤细胞的快速增殖、免疫逃逸,进而加速恶性肿瘤的侵袭转移等。因此,XBP1已成为恶性肿瘤治疗的新靶标,该文就此作一综述。     

黄颡鱼MHC class II基因全长的克隆及饲料维生素D3对其组织表达的影响

为进一步丰富鱼类MHC class II基因的研究, 同时也为进一步探讨低磷饲料中添加维生素D₃对鱼类免疫功能可能的影响, 实验利用RACE (Rapid-amplification of cDNA ends) 即cDNA末端快速扩增技术, 成功克隆出黄颡鱼(Pelteobagrus fulvidraco)主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex, MHC) class II基因, 全长1074 bp, 其中ORF (Open reading frame)708 bp, 编码236个氨基酸, 5′UTR (5′端非翻译区)78 bp, 3′UTR (3′端非翻译区)259 bp。进行氨基酸序列比对分析得到: 黄颡鱼MHC class II基因ORF氨基酸序列与长吻逘(Leiocassis longirostris)的氨基酸序列相似度最高为69.5%, 与锦鲤(Cyprinus carpio)的氨基酸序列相似度最低为50.4%。利用qPCR对黄颡鱼MHC class II基因进行组织表达分析, 结果表明MHC class II在小肠、肝脏、鳃中表达较高; 在肌肉、鳍条中表达较低; 而在肾、脾脏、脑、头肾中表达量极低(几乎检测不到)。在低磷饲料中添加维生素D₃显著诱导了该基因的上调表达。研究结果展示了黄颡鱼MHC class II基因的分子结构、组织表达以及维生素D₃的作用, 在降低磷排放的同时, 为今后黄颡鱼免疫抗病及分子选育等方向的深入研究及免疫型饲料的使用奠定了基础。