载脂蛋白E与Alzheimer's病关系的研究进展

载脂蛋白是参与神经系统脂质转动和代谢的功能蛋白质，近年来发展载脂蛋白E与Alzheimer's病（AD）密切相关，研究表明，AD至少与四种基因有关，即位于19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE)基因。21号染色体上的淀粉样蛋白前体（APP）基因，14号染色体上的早老素1（PS－1）基因及1号染色体上的早老素2（PS－2）基因，AD可分为散发性AD和家族性AD（FAD），后者根据发病年龄以又分早发型（65岁以下）和迟发型（65岁以上）。遗传学研究表明，ApoE基因的ε4等位基因是迟发型FAD的高危因子，但该基因的作用机制目前还不清楚，现就ApoE的分子结构与AD发商关系的研究进展，综述如下。     

8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1、环氧合酶2基因多态性与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病是一种慢性进行性神经退行性疾病,为老年痴呆最普遍的一种。目前研究认为遗传因素、环境因素和免疫因素等均参与了AD的病理生理过程。家族性AD多呈常染色体显性遗传,与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)基因突变有关。晚发性AD(LOAD)以及散发性AD(SAD)最主要的遗传危险因子是ApoEε4等位基因,但它只与50%的AD有相关,存在其他遗传危险因子。本文就8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1基因、环氧合酶2基因多态性与AD的关系的研究现状及进展做一简要综述。     

甲基化芯片检测APP/PS1双转基因小鼠基因组DNA甲基化分布

目的研究阿尔茨海默病(AD)动物模型APP/PS1双转基因小鼠基因组DNA甲基化分布。方法采用最新发展的甲基化DNA免疫共沉淀(Me DIP)结合高通量测序方法,检测APP/PS1双转基因小鼠皮层脑组织DNA甲基化分布。结果只在AD小鼠脑组织中存在的DNA甲基化片段有2 346个,涉及485个基因,这些DNA甲基化片段分布在不同的染色体上。部分甲基化基因具有一定家族聚集性。结论 APP/PS1双转基因小鼠与相应的野生型小鼠脑组织的DNA甲基化位点存在明显差异,提示DNA甲基化可能参与了AD的发生和发展。     

Alzheimer病病因研究进展

Alzheimer病（AD）的主要病变是大脑皮质和皮质下结构出现老年斑和神经原纤维缠结，这与神经细胞外的淀粉样蛋白沉着和细胞内的Tau蛋白过度磷酸化有关，也与胆碱能系统活性下降，乙酰胆碱合成减少，胆碱乙酰化酶活性下降密切相关，并与之形成恶性循环，加剧AD的恶化，近来研究表明细胞凋亡在AD神经退行性变方面起重要作用。AD尤其是家族性AD的发生与分别定位于21，14，1，19号染色体上的基因APP，PS1，PS2，AOPE有关。     

五种单基因遗传病的分析比较

表 1　致病基因比较遗传方式致病基因性质致病基因位置致病基因符号AD 显性 1～ 2 2号常染色体 AAR 隐性 1～ 2 2号常染色体 bXD显性 X染色体 XRXR 隐性 X染色体 XhYL 显性 Y染色体 YD表 2　基因型与表现型之间关系遗传方式基因型表现型AA患者AD Aa 患者aa正常BB正常AR Bb 携带     

阿尔茨海默病的分子生物学研究进展

阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆，它是一种涉及多种发生因素，以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病。在对其发病机制的分子遗传学因素的研究中，位于2l号染色体上的β淀粉样前体蛋白(BAPP)基因、位于14号染色体上的早老素Ⅰ(PS-1)基因、位于1号染色体上的早老素Ⅱ(PS-2)基因、位于19号染色体上的载脂蛋白E(APOE)基因，以及位于12号染色体上的α巨球蛋白(A2M)基因成为近年来研究的热点。本文对这5个基因及其与AD的关系作简要综述。     

阿尔茨海默病的遗传学研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以进行性认知功能障碍和行为损伤为特征的中枢神经系统退行性疾病。主要病理学表现为大脑内老年斑形成、神经元纤维缠结、神经元和突触丢失。到目前为止,AD发病的机制研究尚不十分清楚。除了APP、PS和ApoE基因突变参与AD发病过程外,随着分子遗传学研究的深入截止2009年有将近600个基因位点可能与AD发生机制相关。本文将对近几年新发现的与AD发病相关的几种主要基因作一综述。     

阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的遗传性疾病,以家族性或散发性两种形式存在。目前已明确4个基因的多态性与家族性AD关联,即1号染色体的早老素-2基因(PS-2)、14号染色体的早老素-1基因(PS-1)、19号染色体的载脂蛋白E基因(ApoE)、     

早老素增强子-2在APP/PS1双转基因小鼠脑内的分布及表达

目的 研究γ-分泌酶组件早老素增强子-2(presenilin enhancer-2,Pen-2)在APP/PS1双转基因小鼠脑内的表达及分布,以进一步明确Pen-2与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的关系.方法 对APP/PS1双转基因小鼠交配后产下的子代进行基因分型,用免疫组化方法检测Pen-2和老年斑在APP/PS1双转基因AD模型小鼠和同窝野生型正常小鼠脑内的分布和表达情况.结果 Pen-2广泛分布于APP/PS1双转基因小鼠脑内各区域,包括大脑皮质、海马、基底核、小脑、嗅脑、脑室脉络丛等,而老年斑则选择性地出现在大脑皮质、海马、嗅脑等区域,并且Pen-2的分布范围广于老年斑的分布.AD模型小鼠大脑新皮质内Pen-2阳性神经元的着色程度(2.09±0.33)显著高于正常小鼠(1.29±0.31,P ＜0.05),且AD模型小鼠大脑新皮质内Pen-2免疫阳性物质主要分布于细胞膜和细胞质,而正常小鼠大脑新皮质内的Pen-2阳性神经元仅细胞膜周围染色较深,而细胞质染色极浅甚至不着色.结论 Pen-2在AD模型小鼠和正常小鼠脑内的表达存在差异,这种差异可能与老年斑的形成和AD的发生相关.     

胃旁路手术对阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的影响

目的观察胃旁路手术对APP/PS1/Tau三转基因阿尔茨海默病模型小鼠(AD模型小鼠)认知功能的影响。方法 2018年2月—2019年3月在武汉大学人民医院中心实验室及动物实验中心进行实验,选取来自亲代APP/PS1/Tau三转基因型的子代小鼠(6月龄)随机分为AD胃旁路手术组(n=6)、AD模型组(n=6),另取相同月龄同窝生的C57小鼠随机分为WT正常对照组(n=6)、WT正常胃旁路手术组(n=6)。胃旁路手术2个月后进行APP/PS1/Tau三转基因小鼠的基因鉴定,鉴定后4组行Morris水迷宫实验检测认知功能,最后取4组小鼠海马部位组织用Western-blot方法检测P-Tau(Ser396)和P-Tau(Thr231)蛋白的表达,了解各组小鼠Tau蛋白磷酸化水平情况。结果AD模型组和AD胃旁路手术组的小鼠均携带APP、PS1及Tau 3种基因,即为APP/PS1/Tau三转基因小鼠,造模成功。在水迷宫定位航行实验中,AD胃旁路手术组小鼠较AD模型组平均逃避潜伏期明显缩短(P<0.01),而与WT正常对照组比较,AD胃旁路手术组逃避潜伏期延长(P<0.05);空间探索实验中,AD胃旁路手术组较AD模型组跨越平台次数明显增加(t=3.376,P=0.007)。AD胃旁路手术组小鼠较AD模型组Tau蛋白磷酸化水平明显降低(P<0.01)。结论胃旁路手术能明显改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。     

COCH基因与DFNA9的相关性研究

耳聋是人类的常见疾病,其导致语言交流障碍,严重影响人们的健康和生活质量。引起耳聋的病因很多,其中遗传因素是不可忽视的病因。目前已发现许多基因突变与耳聋有关,其中常染色体显性遗传非综合征型耳聋基因位点有54个,常染色体隐性遗传非综合征型耳聋基因位点有59个,X连锁遗传位点有8个。其中已克隆的与非综合征型耳聋基因相关的基因包括常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传耳聋基因各有21个,其中两者共有基因6个,X染色体上有1个基因[1]。COCH(coagulation factor C homology)基因是人类发现的第1个伴前庭功能障碍的常染色体显性遗传非…     

PS1/APP双转基因阿尔茨海默病模型传代小鼠的基因型鉴定及其组织学分析

目的对所获的PS1/APP双转基因阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型小鼠进行基因鉴定,进一步对其进行组织学分析,检测老年斑(senile plaque,SP)的形成情况.方法设计特定的引物,PCR扩增转入基因组DNA中的APP基因,对转入PS1/APP的小鼠应用刚果红染色结合免疫组化观察Aβ沉积、小胶质细胞和星型胶质细胞的活化.结果与未转入的阴性对照相比,在PS1/APP双转基因的AD小鼠皮质和海马内可见Aβ斑块形成,围绕在Aβ斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞处于活化状态,形成典型的SP结构.结论我们获得的PS1/APP双转基因小鼠能够模拟AD患者脑内的主要病理过程,提供有效的实验动物模型.     

遗传性痉挛性截瘫与染色体2p相关的分子遗传学研究进展

遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一种临床、遗传异质性均很强的神经系统遗传病，按遗传方式可分为常染色体显性遗传(AD)、常染色体隐性遗传(AR)和X-连锁隐性遗传(XR)，其中，AD型HSP定位于2、8、9、10、11、12、14、15、19号染色体，而与染色体2p相关的HSP发病率最高，研究最多。本文就与2p相关的HSP的研究进展进行综述。     

金钗石斛水提物通过调节APP/PS1小鼠突触可塑性及胶质细胞激活缓解学习记忆损伤

目的：探讨金钗石斛水提物（dendrobium nobile lindl,DNL）是否能通过调节突触的可塑性缓解APP/PS1阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）模型小鼠的学习记忆损伤。方法：12只野生型C57BL/6雄性小鼠随机分成两组（n=6）：对照组（WT），单纯DNL处理组（WT+DNL）:DNL(10 mg/kg，灌胃，每天1次，持续2个月)；12只APP/PS1小鼠分为2组：APP/PS1 AD模型组（APP/PS1）和APP/PS1 AD模型治疗组（APP/PS1+DNL）:APP/PS1小鼠7个月龄时给予DNL(10 mg/kg，灌胃，每天1次，持续2个月)。Morris水迷宫检测小鼠记忆能力；高尔基染色法检测小鼠脑海马区树突棘数量；海马脑片电生理检测长时程增强（long term potentiation,LTP）；免疫组织化学技术检测海马区胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）及离子钙接头蛋白（Ionized calcium-binding adapter molecule 1,Iba1）...     

黑素瘤基因探讨

对6个家族中皮肤癌的研究使科学家将注意力集中在引起恶性黑素瘤的一种基因上。恶性黑素瘤是最致命的癌症之一,也是发展国家中呈现上升迹象的几种癌症之一。现在科学家发现该基因位于第1号染色体臂上。科学家在New Eagl J Med杂志(1989年5月25日出版)发表文章称,在1号染色体的短臂上查出此基因。他们仍在寻找基因的本身,但他们已发现通过基因遗传的分子标记物。目前,研究人员在1300万碱基对(基因的最小单位)中查找基因本身,已     

APP/PS1+SCN2B-/-转基因小鼠模型的建立及鉴定

目的建立APP/PS1+SCN2B-/-转基因小鼠,为深入研究SCN2B基因在AD发生发展中的作用提供实验工具。方法将APP/PS1转基因小鼠与SCN2B-/-转基因小鼠合笼,子代同胞兄妹交配,子代的后代中选取APP/PS1高表达和SCN2B阴性的小鼠再同胞兄妹交配,并培育。得到的目的基因的小鼠与WT小鼠对照,进行表型鉴定。运用PCR鉴定子代小鼠尾部组织基因组DNA,用RT-PCR验证Aβ和SCN2B在大脑中的蛋白的表达,通过免疫荧光观察SCN2B在转基因小鼠神经系统中的表达,最后用水迷宫在行为学上对转基因鼠进行鉴定。结果经PCR鉴定成功构建APP/PS1+SCN2B-/-转基因鼠杂交群体,并扩群培育,经免疫染色和RT-PCR分析转基因小鼠的Aβ和SCN2B在大脑中的蛋白的表达,发现Aβ在转基因鼠的海马和皮质中高表达,SCN2B在海马中几乎检测不到,免疫染色也未发现SCN2B在神经系统中的表达。水迷宫结果显示转基因鼠与同月龄野生型(WT)小鼠相比在空间记忆和认知差异有统计学意义(P<0.05)。结论成功构建APP/PS1+SCN2B-/-转基因小鼠模型,从基因型、组织学表现到行为... 更多     

常染色体显性先天性眼球震颤与6p12、7p11和15q11无连锁关系:一个德国家族的病例报道

目的:先天性眼球震颤(CN)是一种始发于出生后1个月内的眼球运动障碍性疾病。可以是常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体遗传性疾病。致病基因不明。常染色体显性遗传的CN患者(ADCN)中,发现数个位点含有疾病相关性基因。一个家族中的研究发现,ADCN中存在7;15平衡易位现象。在一个黑人家族中,发现6p12基因位点上存在家族谱系连锁。设计:报道一个常染色体显性先天性眼球震颤的德国家族,分析上述基因位点与AD的连锁关系。方法:致病和非致病的家族成员均进行基因分析。主要家庭成员还进行眼科检查和眼图分析。结果:未发现6p12、7p…     

利用CRISPR/Cas9系统快速建立APPswe/PS1dE9双转基因阿尔茨海默病小鼠模型

目的利用CRISPR/Cas9系统构建APPswe/PS1dE9双转基因阿尔茨海默病（AD）小鼠模型,为开展AD的病因治疗提供载体。方法采用CRISPR/Cas9系统,选择H11作为插入位点,将有活性的sgRNA、Cas9RNA和含有目标同源重组序列的载体显微注射入C57BL/6品系野生雌性小鼠的受精卵中,鉴定得到的F0代阳性小鼠再与C57BL/6野生小鼠交配,从而获得F1代小鼠。对鉴定得到的F1代杂合子小鼠,选择来自同一只F0代小鼠基因型一致的F1代杂合子小鼠,达到性成熟后进行同胞交配,获得F2代小鼠。采用PCR方法鉴定F2代小鼠的基因型结果,采用Westernblot检测APP和PS1在F2代小鼠脑组织中的蛋白表达水平。结果27只F2代小鼠经PCR鉴定基因型,5只F2代小鼠出现约344bp和608bp的目的基因条带,表明成功构建出转入APP和PS1基因的APPswe/PS1dE9双转基因AD小鼠。Westernblot检测显示APPswe/PS1dE9双转基因AD小鼠的APP和PS1的表达水平均明显高于同窝野生型小鼠。结论利用CRISPR/Cas9系统可成功构建APPswe/PS1dE9双转基因AD小鼠。     

早期APP/PS1转基因AD模型小鼠海马胆碱能神经元改变的体视学研究

目的 应用体视学方法定量研究APP/PS1双转基因AD模型小鼠海马内胆碱能神经元的早期改变情况.方法 Morris水迷宫检测10月龄雌性APP/PS1双转基因AD小鼠(APP/PS1组)和同月龄同窝生雌性野生型小鼠(Wild-type组)的空间学习记忆能力.运用现代体视学方法结合免疫组织化学方法精确定量小鼠海马各亚区的体积和胆碱能神经元的数量.结果 APP/PS1组小鼠定位航行实验中逃避潜伏期长于Wild-type组(P＜0.01).空间探索实验中,APP/PS1组小鼠穿越平台的次数及平台所在象限时间百分比均少于Wild-type组(P=0.007、0.041).APP/PS1组小鼠海马齿状回(dentate gyrus,DG)的体积较Wild-type组缩小(P =0.001),而APP/PS1组小鼠海马CA1、CA2/3区的体积较Wild-type组差异无统计学意义(P =0.089、0.059).APP/PS1组小鼠海马DG内胆碱能神经元的数量较Wild-type组显著减少(P=0.017),APP/PS1组小鼠海马CA1区、CA2/3区内胆碱能神经元较Wild-type组差异均无统计学意义(P =0.076、0.074).结论 早期APP/PS1双转基因AD小鼠海马DG内胆碱能神经元丢失,可能是AD早期出现空间学习记忆能力障碍的重要结构基础之一.     

阿尔茨海默病与UBQLN1变异之间的家系关联性

背景:最新资料提示,已知的阿尔茨海默病(AD)基因只能解释该病不到1/2的遗传变异。基因编码ubiquilin1(UBQLN1)是AD定位于染色体9q22上一个已确定连锁峰附近的数个候选基因之一。方法:从美国国家心理健康研究中心(NIM H)获得437个AD家族的1439例患者,评价其染色体9q连锁区内3个基因的19个单核苷酸多态性。检测在自主鉴定中呈阳性的217个AD不和谐同胞群犤样本取自阿尔茨海默遗传协会(CAG),共489例患者犦的单核苷酸多态性,并对25例AD患者和17例对照者的脑组织内混杂单核苷酸多态性的功能效应进行评定。结果:在NIM H样本,观察到AD与…