红景天苷对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠RhoA/Rho激酶信号通路的影响

目的:探讨红景天苷对肺动脉高压大鼠的肺组织病理与RhoA/Rho激酶信号通路的影响。方法:将30只6~8周龄雄性SD大鼠随机分为五组:正常对照组、模型对照组、低浓度组、中浓度组、高浓度组;除正常对照组注射对照溶剂外,其余组皮下注射60 mg/kg野百合碱,2~28d后,对低、中、高浓度组分别注射50、100、200mg/(kg·d)红景天苷,对照组注射生理盐水;实验结束,分别检测各组右心室收缩压(RVSP)及右心室肥厚指数;HE染色检测大鼠肺组织病理变化,RT-PCR检测肺组织ROCK1、RhoA mRNA表达水平,Western blot检测肺组织RhoA、ROCK1、p-MYPT1蛋白表达及磷酸化水平。结果:与正常对照组比较,模型对照组RVSP及右心室肥厚指数显著上升,肺组织RhoA、ROCK1mRNA显著上调,ROCK1、RhoA、p-MYPT1蛋白表达及磷酸化水平显著上调;不同浓度红景天苷干预后,各组RVSP及右心室肥厚指数出现变化,高浓度组显著下调;肺组织RhoA、ROCK1mRNA逐渐下调,RhoA、ROCK1、p-MYPT1蛋白表达及磷酸化水平逐渐下调,呈浓度依赖,中、高浓度组变化显著。结论:一定剂量红景天苷能够缓解野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压,可能与其对RhoA/Rho激酶信号通路抑制有关。     

西地那非对野百合碱所致大鼠肺动脉高压的影响

目的：探讨西地那非对野百合碱（MCT）所致大鼠肺动脉高压的影响。方法：Wistar大鼠30只随机分为对照组（C组）、模型组（H组）和干预组（S组）。H组及S组一次注射MCT60mg／b制作肺动脉高压模型,4周后,S组大鼠灌喂西地那非25mg／kg·d^-12周。测定平均肺动脉压（mPAP）、体循环平均动脉压（mPA）、右心室肥厚、肺小动脉管壁增厚指标和血浆中cGMP浓度。结果：S组mPAP明显低于H组（P〈0．01）,3组循环平均动脉压比较,差异无统计学意义（P〉O．05）。右心室游离壁（RV）与左心室＋室间隔（LV＋s）的重量比和肺小动脉平均血管壁面积与血管总面积的百分比（WA）（％）,S组均明显低于H组（P〈0．01）,而血管腔面积与血管总面积的百分比（VA）（％）高于H组（P〈0．01）。S组肺小动脉管壁及管腔狭窄较H组显著减轻,心肌细胞的显微结构比H组好转。S组cGMP浓度显著高于H组（P〈0．01）。结论：西地那非扩张肺血管和逆转肺血管重构,降低肺动脉高压,改善右心室重构,但西地那非不影响体循环动脉压,可能与血浆中cGMP浓度增加有关。     

野百合碱注射建立大鼠肺动脉高压模型的方法

目的探讨野百合碱注射建立大鼠肺动脉高压模型的方法和关键点。方法 SPF级雄性SD大鼠30只,随机分为实验组和对照组各15只。实验组大鼠颈背部皮下注射野百合碱50 mg/kg;对照组皮下注射0.9%氯化钠注射液1 ml。3周后大鼠行右心导管检查、病理检查和免疫组化检查。结果实验组大鼠表现为进行性右心功能衰竭,死亡2只,平均肺动脉压力、右心室收缩压均明显高于对照组[(40.05±1.78)mm Hg vs(18.63±1.80)mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),(62.99±2.03)mm Hg vs(28.04±2.26)mm Hg,P均<0.05]。病理切片HE染色,实验组大鼠肺血管中膜明显增生,管腔狭窄,中膜管壁厚度百分比、中膜管腔面积百分比、右心室肥厚指数[RV/(LV+IVS)]均明显大于对照组[(0.292±0.064)vs(0.106±0.026)、(0.0495±0.092)vs(0.200±0.045)、(0.473±0.041)vs(0.295±0.035),P均<0.05]。实验组大鼠肺血管增殖细胞核抗原免疫组化IA值明显高于对照组[(39.5±8.7)vs(18.5±5.3),P<0.05]。结论经颈背部皮下注射野百合碱建立大鼠肺动脉高压动物模型是一种操作简单、有效可靠的方法,把握几个关键点可以提高建模成功率。     

野百合碱诱导实验性肺动脉高压的研究

目的:观察野百合碱(crotaline)诱导慢性肺损伤的病理变化及探讨肺动脉高压形成机理.方法:24只SD大鼠一次性皮下注射crotaline 50 mg/kg体重,建立肺动脉高压动物模型.通过光学显微镜观察crotaline对肺动脉血管内皮细胞的损伤和肺部的病理改变,并分析病变之间以及它们与肺动脉高压的关系.结果:注射crotaline可使肺动脉血管内皮细胞损伤,并诱导肺动脉平滑肌明显增生,导致肺动脉血管壁的重建和右心室肥厚.结论:肺动脉血管壁的重建是肺动脉高压的主要病理基础.     

缬沙坦对野百合碱所致肺动脉高压大鼠心肌细胞凋亡的影响

目的 :观察缬沙坦 (Valsartan)对野百合碱 (Monocrotaline,MCT)所致肺动脉高压大鼠右室心肌细胞凋亡的影响。方法 :将健康雄性 Wistar大鼠随机分为 3组 :M组 (肺动脉高压模型组 )一次性项背部注射野百合碱 (6 0 m g/ kg)后自由摄食、饮水 ;V组 (缬沙坦干预组 ) ,同 M组注射野百合碱并同等条件饲养 ,4周后开始用缬沙坦 (2 0 mg/ kg· d- 1 )灌胃 ,持续 4周达实验终点 ;C组 (正常对照组 )一次性项背部注射等量生理盐水后与实验组同等条件饲养。采用大鼠尾压测定仪测量鼠尾动脉压 ,然后经微导管介入测定大鼠肺动脉平均压 (m PAP) ;计算右室肥大指数 [RV / (L V+S) ];TUNEL法进行右室心肌细胞凋亡检测。结果 :缬沙坦可有效降低 MCT所致肺动脉高压大鼠模型 m PAP(P <0 .0 5 ) ;抑制右室心肌细胞凋亡 (P <0 .0 1) ;对体循环压力影响差异无统计学意义 (P >0 .0 5 )。结论 :缬沙坦可有效防治肺动脉高压大鼠右室心肌细胞凋亡 ,作用机制可能与其AT1受体阻断作用有关     

丹参对野百合碱所致肺动脉高压大鼠的保护作用

[目的] 观察丹参（SMB）对野百合碱（MCT）所致肺动脉高压（PAH）大鼠的保护。[方法] 将30只健康雄性SD大鼠随机分为3组：正常对照组、PAH组、SMB组。PAH 组和SMB组大鼠一次性项背部皮下注射野百合碱（50 mg/kg）建立PAH模型,于制模后3周SMB组开始给予腹腔注射SMB[（200 mg/（kg·d）],正常对照组不做任何处理,2周后观察大鼠肺小动脉病理改变。[结果] SMB组肺小动脉管壁中膜厚度、中膜厚度与外径的比值、管壁面积与血管总面积、管腔面积与血管总面积与PAH组、对照组比较有统计学差异（P<0.05）.[结论] 丹参能部分逆转肺血管结构重建,有效降低肺动脉高压,从而修复野百合碱诱导的肺损伤。     

辛伐他汀对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠血红素加氧酶1表达的影响

目的观察辛伐他汀对野百合碱致肺动脉高压大鼠的肺循环血流动力学和肺小动脉重构的作用,以及对肺组织血红素加氧酶1（HO-1）表达的影响。方法 52只SD大鼠随机分为五组：正常对照组、辛伐他汀对照组、肺动脉高压模型组、辛伐他汀治疗组和血红素加氧酶抑制剂（ZnPP）组。右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）、右心室收缩压（RVSP）。以右心室/（左心室＋室间隔）的质量比（RVHI）作为评价右心室肥厚的指标。病理图像分析系统测定并计算动脉管壁面积百分比和动脉管壁直径百分比以评价肺血管重构严重程度。免疫组化方法观察HO-1在大鼠肺组织中表达部位,通过免疫印迹法半定量测定肺组织HO-1蛋白表达水平。结果与模型组比较,辛伐他汀治疗组mPAP、RVHI显著降低[（35.63±5.10）mm Hg比（65.78±15.51）mm Hg,0.33±0.05比0.53±0.06,P〈0.05]。辛伐他汀治疗减轻了肺血管重构,动脉管壁面积百分比和动脉管壁直径百分比分别为（50.78±9.03）%和（43.75±4.23）%,较模型组明显降低[（65.92±7.19）%,（52.00±5.35）%]。免疫组化显示在肺动脉高压模型组,HO-1主要在肺泡巨噬细胞中呈阳性表达。在辛伐他汀治疗组,HO-1表达明显增高,尤其在血管平滑肌细胞和肺泡巨噬细胞呈强阳性表达。HO-1的抑制剂ZnPP部分抑制辛伐他汀对PH大鼠的作用,其mPAP为（52.88±17.45）mm Hg,动脉管壁面积%为（50.78±9.03）%,动脉管壁直径百分比为（52.00±5.35）百分比。结论辛伐他汀减轻野百合碱诱导大鼠的肺动脉高压,抑制肺血管重构改变,其作用机制与增加HO-1表达有关。     

薯蓣皂苷元干预对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的影响

目的 :探讨薯蓣皂苷元(Dio)干预对野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压(PAH)大鼠影响。方法 :36只大鼠随机分为正常对照组、MCT模型组、肺动脉高压薯蓣皂苷元干预组,检测平均肺动脉压力(m PAP)、右心指数(RV/LV+S)、形态学指标、IL-6及凋亡指数,以观察Dio干预对MCT诱导PAH大鼠的影响。结果 :薯蓣皂苷元干预组m PAP、右心指数、肺小动脉管壁厚度、肺小动脉胶原纤维含量、肺组织匀浆中IL-6水平明显低于MCT模型组,而凋亡指数明显高于MCT模型组。结论 :Dio可能通过抑制肺血管重构、抑制炎症因子和促进肺血管平滑肌细胞凋亡等途径,防治MCT诱导的大鼠PAH。     

野百合碱诱导大鼠肺动脉高压模型的建立及尾加压素-Ⅱ在肺动脉高压中的表达

目的拟建立野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型,并观察尾加压素Ⅱ（urotensin-Ⅱ,UⅡ）在野百合碱（monocrotaline,MCT）诱导的肺动脉高压（Sprague—Dawley,SD）大鼠中的表达。方法30只大鼠随机分成正常对照组（NC）15只和野百合碱组（MCT）15只,MCT组一次性颈背部皮下注射MCT（60mg／kg）,NC组皮下注射相同剂量的生理盐水,饲养3周后分别测定两组大鼠平均肺动脉压力（MPAP）,之后处死大鼠,测定右心室游离壁（RV）和左心室加室间隔（LV＋S）的重量比,同时用放免法测定大鼠血浆中UⅡ的含量,免疫组化法检测大鼠肺细小动脉UⅡ蛋白的表达。结果MCT组大鼠MPAP、RV／LV＋S显著高于NC组（P〈0．01）,MCT组大鼠血浆中UⅡ的含量显著高于NC组（P〈0．01）;免疫组化显示随着肺动脉分支下移,UⅡ的水平越来越高（P〈0．05和P〈0．01）。结论通过野百合碱诱导大鼠建立肺动脉高压模型是一种较为经济方便的方法,UⅡ在肺动脉高压中起着一定的作用。     

卡托普利对野百合碱诱发肺动脉高压的影响

目的探讨卡托普利(CPT)对野百合碱(MCT)诱发大鼠慢性炎性肺动脉高压的影响.方法将33只雄性Wister大鼠随机分为正常对照组、肺动脉高压模型组、CPT治疗组,每组11只.予MCT(50 mg/kg)复制大鼠肺动脉高压模型后,分别给CPT组及模型组大鼠连续灌胃CPT25 mg/(kg·d)或等量生理盐水21 d,采用改良右心导管术测定肺血流动力学参数,以非平衡法测定静脉血浆内皮素-1(ET-1)水平;处死大鼠后,称量肺湿重(wW)、右心室自由壁(RV)和左心室加室间隔(LV S)重,计算右心肥厚指数(RV/LV S).结果CPT能明显降低肺动脉高压模型大鼠的平均肺动脉压、wW、RV/LV S及血浆ET-1水平(P＜0.05,或P＜0.01).结论长期使用CPT能有效降低MCT所致肺动脉高压,改善心功能,其作用机制可能与显著降低血浆ET-1水平有关.     

缺氧诱导因子-1α在野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺组织中的表达及意义

目的：观察缺氧诱导因子1α(HIF-1α)在肺动脉高压(肺高压)大鼠肺组织的表达变化，探讨H1F-1α在低氧性肺高压发病中的作用。方法：48只sD大鼠随机分为对照组(CON组)和模型组(MCT组)，采用野百合碱一次性皮下注射的方法复制肺高压大鼠模型，右心导管法测定平均肺动脉压(mPAP)，计算右心室／(左心室加室间隔)，半定量逆转录一聚合酶联反应和Westernblot等方法检测不同时间点(给药后第7、14、21、28天)大鼠肺组织中H1F-1α的表达变化。结果：MCT组大鼠第14天出现右心室肥大，2l天mPAP发生显著性改变，且H1F-1α mRNA表达水平于第21天显著升高，Westem blot结果显示MCT组大鼠肺组织H1F-1α蛋白含量比CON组大鼠增加。H1F-1α表达增高先于肺高压形成。结论：H1F-1α在肺高压肺组织中表达增加．可能参与了肺高压发病调节，在肺高压形成过程中有重要调节作用。     

野百合碱致大鼠肺动脉高压时SOD活性和MDA含量的变化

观察超氧化物歧化酶活性和脂质过氧化反应产物丙二醛含量在野百合碱引起大鼠肺动脉高压模型时的变化，给ＳＤ大鼠背部皮下一次注射ＭＣＴ复制ＰＨ模型，用比色分析法测定静脉血浆和肺匀浆中ＳＯＤ活性和ＭＤＡ含量，用彩色图像分析仪观察测定直径小于１００μｍ的肺小动脉中膜厚度。     

复方薤白胶囊对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠ET、TNFα含量的影响

目的:探讨复方薤白胶囊对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠血浆中内皮素(ET)、肿瘤坏死因子α(TNFα)含量的影响。方法:SD大鼠60只,随机分为正常对照组、模型组、卡托普利组、复方薤白胶囊高剂量组和复方薤白胶囊低剂量组。采用MCT进行一次性腹腔注射(按60 mg.kg-1)造模,22 d后测定平均肺动脉压、平均右心室压以及血浆中ET、TNFα的含量,并观察肺小动脉及右心室病理变化。结果:模型组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显高于正常对照组(P<0.01)。其余各组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显低于模型组(P<0.05或P<0.01),且复方薤白胶囊高、低剂量组优于卡托普利组。结论:复方薤白胶囊能有效降低MCT诱导肺动脉高压大鼠的肺动脉压,可能的机制是抑制TNFα、ET产生,减轻MCT引起的炎性细胞浸润,改善肺小动脉及右心室重构。提示复方薤白胶囊将是防治肺动脉高压很有前途的中药,值得进一步研究。     

辛伐他汀和阿司匹林联合用药对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的研究

目的观察联合应用辛伐他汀和阿司匹林对野百合碱诱导大鼠肺循环血流动力学和肺小动脉重构的作用。方法 60只Sprague-Dawley大鼠随机分为5组：对照组、肺动脉高压组、辛伐他汀组、阿司匹林组和联合用药组。野百合碱（60 mg/kg）皮下注射后第1 d至第28 d,分别给予辛伐他汀（2 mg/kg）、阿司匹林（1 mg/kg）或两药联合每日1次灌胃。右心导管测定肺动脉平均压（mPAP）,以右心室/（左心室＋室间隔）比值作为评价右心室肥厚的指标（RVHI）。病理图像分析系统测定并计算动脉管壁直径%以评价肺血管重构严重程度。ELISA方法测定肺组织匀浆白细胞介素6（IL-6）水平。结果与肺动脉高压组比较,辛伐他汀、阿司匹林均可显著降低mPAP（34.1±8.4）mm Hg、（38.3±7.1）mm Hg比（48.4±7.8）mm Hg],抑制肺小动脉管壁增厚（P〈0.05）。与单药组比较,联合用药对mPAP、RVHI和肺小动脉重构的抑制作用更显著,并且联合药物进一步降低了肺组织IL-6水平和肺动脉周围炎症评分（P〈0.05）。结论辛伐他汀和阿司匹林联合应用对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠的干预作用优于单药,其机制可能与两药的协同抗炎作用有关。     

野百合碱性肺动脉高压大鼠右心功能分析

目的 研究肺动脉压力演变和右心室功能演变之间的关系。方法 将MCT诱导的4组肺动脉高压（pulmonary artery hypertension,PAH）模型组（每小组12只）,分别在第1、2、3、4周应用右心导管测量肺动脉压力,MRI右心功能动态检测,观察肺动脉压力和MRI参数演变关系。比较对照组、PAH模型组各组间的相关各参数差异。采用SPSS 17.0统计软件,应用Pearson相关性分析,评价右心室射血分数,右室舒张末期容积,右室收缩末期容积分别与平均肺动脉压的相关性,组间比较采用完全随机分组的t检验,P<0.05为差异有显著性。结果 注射野百合碱后1~4周,48只模型组大鼠的右心室射血分数、右心室舒张及收缩末期容积与平均肺动脉压有很好的相关性（分别为r_RVEF=-0.823,r_RVEDV=0.732,r_RVESV=0.803）。注射野百合碱前两周,野百合碱组大鼠的平均肺动脉压、右心室射血分数、右室舒张末期和收缩末期容积与对照组比较差异无显著性（P>0.05）。3~4周后,以上各参数与对照组比较差异有显著性（P<0.05）。结论 随着大鼠的肺动脉压增高,右心室射血分数逐渐降低,右心室舒张末期及收缩末期容积逐渐增加。对于大鼠慢性肺动脉高压模型的监测,MRI可以准确快速测量各项参数变化,右心室舒张末及收缩末期容积、射血分数等参数是提示肺动脉高压的敏感参数。     

红景天苷靶向VEGF/HIF-1α信号通路调控缺氧介导的大鼠肺动脉高压

目的 观察红景天苷对低氧性肺动脉高压(HPH)大鼠的干预效果,并初步探讨其可能机制.方法 选取90只Wistar大鼠并将其随机分为对照组、模型组、红景天苷干预组,每组30只.将模型组和红景天苷干预组大鼠放于低压低氧舱,建立HPH大鼠模型,同时分别给予腹腔注射生理盐水、红景天苷;将对照组大鼠置于常压常氧环境饲养,未给予任何干预.4周后检测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数,并检测肺组织血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的mRNA和蛋白表达水平.结果 模型组大鼠的RVSP、右心室肥厚指数、mPAP均高于对照组,而红景天苷干预组大鼠以上指标均较模型组下降(均P<0.05).与对照组相比,模型组大鼠肺组织VEGF、HIF-1αmRNA和蛋白的相对表达水平均升高(均P<0.05);与模型组相比,红景天苷干预组大鼠肺组织VEGF mRNA和蛋白、HIF-1α 蛋白的相对表达水平均降低(均P<0.05).结论 红景天苷可能通过下调VEGF和HIF-1α 的表达,从而干预HPH的发展.     

脂氧素受体激动剂BML-111对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力及机制的研究

目的:观察脂氧素受体激动剂BML-111对野百合碱(MCT)诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力的作用。方法:将SD大鼠24只随机分为C组、PH组、B组三组,PH组和B组大鼠行皮下注射野百合碱50μg/g,C组注射等量生理盐水,自野百合碱注射的当天起,B组每天腹腔注射1mg/kg·d BML-111连续4周。观察指标:平均肺动脉压力(MPAP)、右心室收缩压(RVSP)、右心室(RV)/[左室(LV)+室间隔(S)]、血浆内皮素ET及肿瘤坏死因子α(TNFα)。结果:PH组、B组与C组相比MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、血浆ET及TNFα水平高于C组(P<0.05);B组与PH组相比,MPAP、RVSP、RV/(LV+S)、血浆ET及TNFα低于PH组(P<0.05)。结论:脂氧素受体激动剂BML-111可减轻野百合碱诱导肺动脉高压大鼠肺动脉压力,其机制可能与减轻血浆ET及TNFα水平,抑制肺动脉重构有关。     

中药双参精冲剂对抗野百合碱致大鼠肺动脉高压的实验研究

观察中药双参精冲剂对抗野百合碱引起的大鼠肺动脉高压。结果显示：应用野百合碱造成肺动脉高压模型效果确切,双参精冲剂可明显降低肺动脉高压大鼠的右心室压力,减轻野百合碱引起的大鼠右心室肥大作用,明显减轻右心室负担,改善心功能     

汉防己甲素治疗野百合碱诱发大鼠肺动脉高压的作用研究

以野百合碱复制Ｗｉｓｔａｒ大鼠肺动脉高压模型，观察汉防己甲素对其血流动力学的作用及对肺腺泡内动脉的影响。结果表明：汉防己甲素可使肺动脉收缩压、右心室收缩压及右心房收缩压分别降低２８．０％、２８．３％及３１．５％；并使肺腺泡内动脉内皮细胞空泡变减少，内皮下腔减少和缩小，中膜胶原纤维和平滑肌细胞亦减少，使其管壁变薄。     

野百合碱诱导的肺动脉高压小型猪的肺病理改变

目的观察野百合碱诱导小型猪肺动脉高压模型不同时期心肺组织的病理变化。方法 12头雄性西藏小型猪,4.0~4.5月龄,体质量15.0~18.0 kg。测定12头小型猪平均肺动脉压作为基础值;然后选择10头小型猪腹腔注射野百合碱(MCT)10.0 mg/kg;给药4周和8周后再分别测定小型猪平均肺动脉压。分别于4、8周处死两头小型猪,采样观察小型猪心肺组织病理改变情况。结果给药4周和8周后,西藏小型猪的肺动脉压力与人体相近,正常平均肺动脉压约为(15.19±0.70)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);给药4周后平均肺动脉压升至(19.69±2.47)mmHg;给药8周后升至(25.62±4.88)mmHg,与基础压相比均有显著差异(P<0.01)。组织病理学分析显示,给药4周后即可形成有意义的病理改变,右心室肥厚;8周后有明显的病理学改变,如右心室纤维化和肺动脉中层增厚。结论 MCT给药8周后,造成肺动脉压力升高和肺血管重构,可以诱导西藏小型猪形成慢性肺动脉高压模型。