4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C₄位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C_4位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

4-酰硫基-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

为研究4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位不同原子及不同取代基类型同活性之间的关系,寻找活性高、毒性低的抗肿瘤新药,合成了11个4-酰硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,衍生物并进行了抗肿瘤活性试验。4-巯基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素和不同的羧酸在二乙氧基磷酰氰酯存在下得相应的硫酯。该类化合物在L1210白血病细胞和KB细胞的体外抑制试验中普遍表现出抑制活性。化合物10的活性与依托泊甙相当。其余活性比依托泊甙差。与相应的C₄位酰氨基的4’-去甲表鬼臼毒素衍生物相比,活性明显弱。提示氮取代的衍生物活性更好。     

4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性研究

合成了4-脱氧-4-磺酰胺基-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物25个。在抑制 L1210白血病细胞和 KB 细胞的试验中,大部分磺酰胺基表鬼臼毒素显示比依托泊甙更强的活性。简要讨论了该类化合物的结构-活性关系。     

鬼臼毒素类的化学与抗肿瘤活性研究——Ⅸ.4-(芳甲亚胺基)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

本文为鬼臼毒素的化学和抗肿瘤活性研究的一部分,设计合成和筛选了4-(芳甲亚胺基)(Ⅰ)及4-烷胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物(Ⅱ)22个。(Ⅰ)对KB细胞的抑制活性普遍较依托泊甙(VP-16)强。(Ⅱ)中(Ⅱ_1)及(Ⅱ_8)对L_(1210)的抑制活性与依托泊甙相当,但对KB细胞活性较依托泊甙弱。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L₁₂₁₀和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

4-酰胺基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成和抗肿瘤活性

4′-去甲表鬼臼毒素与叠氮酸在三氟化硼乙醚存在下缩合,并经还原得4-氨基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素。该中间体与酸或酸酐反应得相应酰胺化合物24个。经体外筛选,多数化合物抑制L_(1210)和KB细胞活性相当或超过依托泊甙。与相应的醚、酯、胺等类型相比,这一类化合物活性最强。     

4-S-(5-酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

基于在4′-去甲基表鬼臼毒素母核C_4位上联结含有杂原子的芳香环取代基,以此考察其结构与活性关系的设想,设计并合成了10个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验结果表明,这类化合物有较强的抗肿瘤活性。其中化合物SIPI-92-1772,1774,1775,1776,1777与1779的活性超过临床用药依托泊甙。其余化合物活性与依托泊甙相当或略低。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C_4位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L_(1210)白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L_(1210)白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

4-(2-酰胺基-2-乙氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲基表鬼臼毒素4位上取代基结构变化与抗肿瘤活性的关系,设计并合成了23个标题化合物。体外L₁₂₁₀白血病细胞与KB细胞生长抑制试验的结果表明,化合物11,16和18的抗肿瘤活性超过依托泊甙,化合物8的活性与依托泊甙相当。     

4(2-氨基乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素及其衍生物的合成和抗肿瘤活性

4'-去甲表鬼臼毒素与巯基乙胺在三氟乙酸存在下反应,再经 N-酰化或还原胺化得相应的衍生物共20个。体外药理筛选结果显示这些化合物对 L 1210有抑制活性,但活性比依托泊甙差;对 KB 细胞仅在高浓度显示活性。     

4-S-(5-酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物的合成与抗肿瘤活性

基于在4′-去甲基表鬼臼毒素母核C₄位上联结含有杂原子的芳香环取代基,以此考察其结构与活性关系的设想,设计并合成了10个标题化合物。体外L₁₂₁₀白血病细胞与KB细胞生长抑制试验结果表明,这类化合物有较强的抗肿瘤活性。其中化合物SIPI-92-1772,1774,1775,1776,1777与1779的活性超过临床用药依托泊甙。其余化合物活性与依托泊甙相当或略低。     

4-O-卤代酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素类似物的合成与抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C₄位上联结含卤素原子的酯化侧链时对化合物抗肿瘤活性的影响,设计并采用选择性酯化方法合成了9个新的4′-去甲基表鬼臼毒素酯化产物。其中标题化合物在L₁₂₁₀白血病肿瘤细胞与KB细胞的体外生长抑制试验中普遍表现出显著的抑制活性,大部分化合物活性超过依托泊甙。而普通脂酸酯的活性较弱。     

4-[γ-(烷胺基)丙硫基]-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

4-巯基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素与丙烯醛在三乙胺作用下生成1,4加成产物。然后与不同的胺在 NaBH_3CN 存在下反应得9个还原胺化的标题化合物。在体外 L 1210和 KB 细胞的抑制试验中,这类化合物有一定的活性,但所测试的7个化合物均比依托泊甙弱。     

4-(2-氨基-2-环戊氧羰基)乙硫基-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素及其酰化衍生物的合成与抗肿瘤活性

为了考察鬼臼毒素 C_4位侧链取代基变化对活性的影响,合成28个标题化合物。体外 L1210白血病细胞及 KB 细胞生长抑制试验结果,表明所有化合物均具不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物(1)、(5)和(8)～(10)的活性超过临床用药依托泊甙。     

4,4’-O-双(2-羟基-3-取代氨基)丙基-4-去甲表鬼臼毒素的合成及抗肿瘤活性

为探索鬼臼毒素C_4位侧链结构与活性的关系,合成了5个标题化合物。体外药理试验表明新化合物对L1210白血病细胞与KB细胞生长抑制作用普遍强于依托泊甙,提示含有羟基和氨基的侧链可能为出现活性所必需。     

4-β-取代氨基甲酰-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成及抗肿瘤活性

为考察4′-去甲表鬼臼毒素C4位上连接碳原子后对其生物活性的影响,本文设计并合成了C4位β构型取代氨基甲酰取代的衍生物26个。它们在体外的抑制L1210细胞和KB细胞的药理实验中,虽显示了一定的抗肿瘤细胞生长活性,但均明显弱于依托泊甙。     

鬼臼毒素类抗肿瘤药物的研究进展

综述了作者实验室对依托泊甙的化学合成，及以鬼臼毒素、４′－去甲基表鬼臼毒素和依托泊甙为先导化合物的修饰及结构活性关系研究。     

4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚的合成和抗肿瘤活性

为寻找高效低毒、结构简单的鬼臼毒素类新药,以4-溴-4′-去甲基-4-脱氧表鬼臼毒素和过量醇合成了13个新的4′-去甲基表鬼臼毒素-4-醚衍生物。所有这些化合物对体外 L1210试验,均有抑制活性,其中5个化合物的抑制活性与 etoposide 相近。