警惕阿戈美拉汀的肝脏毒性

2014年9月26日,欧洲药品管理局（ EMA）发布安全信息,指出抗抑郁药阿戈美拉汀的治疗效果优于其风险,但治疗期间应密切关注患者肝功能的变化,以防范药物的肝毒性。抑郁症是一种严重威胁人类健康的精神疾患,近年来各种新型抗抑郁药相继问世。新型褪黑素受体激动剂阿戈美拉汀就是其中一员。阿戈美拉汀是褪黑素类似物,可选择性激动褪黑素MT1、MT2受体,同时它还可拮抗5．羟色胺2C（S-HTx）受体,从而产生抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠节律的作用。最新的多中心临床研究显示阿戈美拉汀的抗抑郁效果优异。     

阿戈美拉汀抗抑郁治疗效果好

一项系统性综述评价了阿戈美拉汀治疗抑郁的疗效。研究者收集了文献数据库（Pubmed、Embase、和Medline）、Cochrane对照试验中心登记处、欧洲医药管理局（EMA）对阿戈美拉汀审批文件意见厂商的数据。把有关阿戈美拉汀治疗抑郁（符合标准抑郁评定量表）双盲安慰剂对照的随机或与药物比较的随机试验纳入分析。主要疗效终点为标准化平均差异（SMD）和次要疗效终点为相对风险。     

塞来昔布对阿戈美拉汀抑制作用的体内外研究

目的：研究塞来昔布对阿戈美拉汀的体内外抑制作用及机制。方法：鼠肝微粒体体外实验得到塞来昔布对阿戈美拉汀的抑制机制,并在大鼠体内得到验证。因此,可通过人肝脏微粒体和重组CYP2C9.1蛋白体外实验预测塞来昔布在人体中对阿戈美拉汀的抑制作用和可能机制。结果：塞来昔布表现出明显抑制作用,该作用在CYP2C9.1中呈现浓度依赖性,而在鼠肝微粒体中表现为非竞争性抑制。结论：塞来昔布联合阿戈美拉汀进行抑郁治疗时可能会对后者产生非竞争抑制,这一作用能允许降低阿戈美拉汀的使用剂量,从而降低不良反应的发生,提高治疗的安全性。     

生理药动学模型预测阿戈美拉汀口服给药的体内药动学过程

目的:建立阿戈美拉汀在人体内的生理药动学(PBPK)模型,预测其口服给药后的体内药动学过程。方法:测定不同基因型群体的健康男性空腹口服阿戈美拉汀后的血药浓度,采用Gastro PlusTM软件建立阿戈美拉汀口服给药的PBPK模型,并进行模型的优化和验证。结果:模型拟合阿戈美拉汀的药-时曲线与实测值比较R2均>0.95。预测阿戈美拉汀口服给药后绝对生物利用度为1%~7%;给药后其在人体内广泛分布,各组织/器官的暴露量以肝、脑和红骨髓中为最高,约为血中药物暴露量的2~4倍;食物、年龄、性别均可对阿戈美拉汀口服给药后的药动学过程产生一定的影响。结论:该试验所建立的PBPK模型可较好模拟阿戈美拉汀的体内药动学过程。     

抗抑郁药阿戈美拉汀合成综述

抑郁症的发病率逐年增高,抗抑郁药物的开发和利用也越来越受到国外跨国企业的关注。阿戈美拉汀是2009年刚在欧盟上市的第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数和保持性功能。本文介绍了抗抑郁药的种类,总结了阿戈美拉汀合成路线并简要介绍了其应用前景。     

盐酸阿戈美拉汀与盐酸帕罗西汀治疗重症抑郁症的疗效和安全性研究

目的:研究阿戈美拉汀和帕罗西汀治疗重症抑郁症的疗效,安全性和耐受性.方法:选取医院2017年12月至2019年12月80例诊断为重度抑郁症的患者,依据随机抽签法分为阿戈美拉汀组(40例)与帕罗西汀组(40例).帕罗西汀组患者接受帕罗西汀20～40 mg·d-1,而阿戈美拉汀组患者接受阿戈美拉汀25～50 mg·d-1....     

阿戈美拉汀片溶出度测定的方法研究

目的建立阿戈美拉汀片溶出度的测定方法。方法采用Phenomenex C18色谱柱(150 mm×4.6mm),流动相为乙腈-水(45∶55),检测波长为231 nm,流速为1 mL·min~(-1)。按《中国药典》2015年版二部附录ΧC溶出度测定第二法,采用溶出仪,通过对转速、取样时间、溶出介质的优化选择,确定阿戈美拉汀片溶出度的测定方法。结果阿戈美拉汀片的线性范围为0.0106～0.028 66 mg·mL~(-1),样品的溶出度均一性良好,以0.3%十二烷基硫酸钠为溶出介质,取样时间为30 min,转速为100r·min~(-1),溶出度均不低于80%。结论本法可用于阿戈美拉汀片溶出度的测定,能有效控制药品的质量,为提高阿戈美拉汀片的质量标准提供依据。     

阿戈美拉汀的多晶型研究

目的研究阿戈美拉汀的多晶型特征。方法通过平衡溶解度测定、差示扫描量热分析(DSC)、红外光谱(IR)、粉末X射线衍射(PXRD)谱等鉴定阿戈美拉汀多的晶型,并考察其室温放置的稳定性。结果获得Ⅰ～Ⅳ型阿戈美拉汀。利用DSC或PXRD分析可区分4种晶型。结论不同晶型阿戈美拉汀的理化性质有明显差异。Ⅱ型阿戈美拉汀最稳定,Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型稳定性较差。     

阿戈美拉汀不纯品中杂质相对校正因子的测定

目的 测定阿戈美拉汀不纯品中杂质相对校正因子.方法 利用多个未知量联立方程法计算阿戈美拉汀杂质的相对校正因子,并对本法进行对比验证.结果 计算出二氢阿戈美拉汀粗品和四氢阿戈美拉汀粗品的相对校正因子,即f2=0.228,f4=0.065,并利用相对校正因子计算供试品中各组分质量分数,确定杂质的定量方法.结论 该方法可用于检测含多个未知校正因子组分的样品,省去阿戈美拉汀样品提纯的繁琐,为杂质定量方法的确定提供参考.     

阿戈美拉汀与其他精神药物发生胸闷等不良反应的临床比较研究

目的 探究患者采用阿戈美拉汀与其他精神类药物治疗后出现的胸闷等不良反应比较。方法 选取88例在羁押人员精神分裂症伴抑郁症患者,其中70例患者服用其他精神药品,18例患者服用阿戈美拉汀片加劳拉西泮或奥氮平治疗,分析药物使用构成比、不同药物的治疗效果、引发胸闷等不良反应情况的系统差异。结果 采用阿戈美拉汀片、奥氮平、劳拉西泮、帕罗西汀、氯硝西泮、阿普唑仑、德巴金和利培酮治疗的患者分别占20.45%、29.55%、12.50%、11.36%、9.09%、7.95%、4.55%和4.55%;采用阿戈美拉汀片的治疗总有效率和引发胸闷等不良反应的发生率分别为83.33%和88.89%,与其他精神类药物相比,差异具有统计学意义（P <0.05）;阿戈美拉汀片和其他精神类药物引发不良反应所涉及到的系统主要为神经系统,但是发现服用阿戈美拉汀片后出现了胸闷等新的不良反应。结论 阿戈美拉汀在治疗精神分裂症伴抑郁症过程中,效果显著,但亦会引发胸闷等不良反应。     

阿戈美拉汀联合认知行为疗法治疗首发抑郁症的临床疗效分析

目的 探讨阿戈美拉汀联合认知行为疗法治疗首发抑郁症的临床疗效.方法 选取2019年2月～2021年2月收治的150例首发抑郁症患者,随机分为观察组与对照组,每组75例.对照组患者接受阿戈美拉汀治疗,观察组患者接受阿戈美拉汀联合认知行为疗法干预.疗程结束后,分别记录两组患者的HAMD-17量表评分、综合治疗效果,并比较不...     

阿戈美拉汀抗抑郁应用的现状与进展

目的:为促进阿戈美拉汀在治疗抑郁症中的合理应用提供参考。方法:通过查阅近期国内外对阿戈美拉汀的研究资料,对阿戈美拉汀的作用机制,药理学特性,临床应用中的起始治疗、停药、换药及联合治疗、对睡眠的影响,以及其耐受和安全性进行归纳和总结。结果与结论:阿戈美拉汀的不良反应小、促进睡眠作用较好,且撤药反应微弱,易与其他药物联用,是药理学特性新颖、临床应用前景广阔的抗抑郁药物。     

LC-MS-MS法同时测定人血浆中阿戈美拉汀及其2种代谢产物的浓度

目的建立同时测定人血浆中阿戈美拉汀及其代谢产物7-去甲阿戈美拉汀和3-羟基-阿戈美拉汀浓度的方法。方法采用LC-MS/MS法(液相色谱串联质谱)进行检测,以非那西汀为内标、Phenomenex ODS-3为色谱柱,A(0.2%甲酸铵+100%水)-B(甲醇)=30∶70为流动相进行色谱分离。采用ESI(电喷雾电离源)和MRM(多反应监测)的方式进行正电荷检测,用作定量分析的阿戈美拉汀、7-去甲-阿戈美拉汀、3-羟基-阿戈美拉汀和非那西汀的离子反应对m/z分别为244.1→185.1、230.1→171.1、260.1→201.1、180.1→110.1。结果阿戈美拉汀、7-去甲-阿戈美拉汀、3-羟基-阿戈美拉汀分别在0.045 7~100 ng/m L、0.137 2~300 ng/m L、0.457 2~1000 ng/m L范围内线性关系良好;最低检测限分别为0.045 7、0.137 2、0.457 2 ng/m L;所有待测样本的日内及日间精密度和准确度均符合相关生物样品分析的要求,且RSD<10%。在稳定性试验中,血浆样品在室温放置4 h、在4℃放置24 h、经历3次冷冻-解冻循环及在-80℃中放置3个月等条件下均可保持稳定。结论该方法具有操作简便、检测快速及灵敏性好等特点,能够用于临床相关药动学研究。     

Valdoxan提出申请

Servier公司已经在欧盟提交了它的新的褪黑激素受体激动剂Valdoxan（agomelatine，阿戈美拉汀）（Ⅰ）第一个批准申请，用于治疗主要抑郁症。     

LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中阿戈美拉汀的质量浓度

目的建立LC-MS/MS的方法测定Beagle犬血浆中阿戈美拉汀的质量浓度,并应用此方法研究阿戈美拉汀片在Beagle犬体内的药代动力学行为及其相对生物利用度。方法采用:Agela C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm I.D),以乙腈-浓度5 mmol·L-1醋酸铵水溶液-甲酸(体积比为58.0∶42.0∶0.1)为流动相,采用沉淀蛋白法,以多反应离子监测(multiple reaction monitoring,MRM)扫描方法进行检测,测定经口给予阿戈美拉汀片后Beagle犬血浆中阿戈美拉汀的质量浓度。结果 Beagle犬血浆中阿戈美拉汀在质量浓度0.50~100μg·L-1内与峰面积呈良好线性关系,相关系数r为0.999 0;日内和日间精密度RSD≤8.6%;阿戈美拉汀的平均提取回收率为90.2%~93.3%,基质效应为104.9%~106.8%;阿戈美拉汀在Beagle犬血浆中主要药动学参数t1/2为(4.2±1.5)h,ρmax为(149±85)μg·L-1,AUC0-24为(293±78)μg·h·L-1,AUC0-∞为(300±78)μg·h·L-1。结论该方法适用于阿戈美拉汀在Beagle犬体内的药代动力学及相对生物利用度的研究。     

阿戈美拉汀多晶型研究

目的研究抗抑郁药阿戈美拉汀的多晶型现象。方法比较阿戈美拉汀不同晶型的制备方法,采用红外光谱和粉末X-射线衍射法测定不同晶型的特征。结果发现了阿戈美拉汀的一种新晶型(Ⅹ型),并通过红外光谱和粉末Ⅹ-射线衍射法确定其不同于文献报道的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ等6种晶型。结论初步稳定性研究结果表明,阿戈美拉汀Ⅹ晶型具有适合作为药物应用的潜力。     

阿戈美拉汀对改善老年认知障碍患者睡眠节律紊乱的研究

目的：研究阿戈美拉汀对改善老年认知障碍患者睡眠节律紊乱的疗效与安全性,证实其临床价值。方法：以2012年12月～2014年6月我院收治的34例老年认知障碍睡眠节律紊乱患者为研究对象进行研究,所有患者先进行常规镇静药联合脑血管病药物治疗一个月后,在联合阿戈美拉汀进行治疗。对使用阿戈美拉汀前后的疗效与安全性进行比较分析。结果：常规用药后显效5例,有效6例,有效率32.3%,联合阿戈美拉汀后显效8例,有效10例,无效5例,有效率78.3%,前后比较,差异显著（P<0.05）;在不良反应比较中,联合后不良反应发生率为4.3%,明显低于联合前的45.4%,差异明显（P<0.05）。结论：阿戈美拉汀对改善老年认知障碍患者睡眠节律紊乱的治疗具有重要意义,不仅提高了临床疗效与安全性,而且降低患者的死亡率与不良反应的发生率。     

巴戟天寡糖胶囊联合阿戈美拉汀治疗老年抑郁症的临床研究

目的探讨巴戟天寡糖胶囊联合阿戈美拉汀片治疗老年抑郁症的临床疗效。方法选取2015年7月—2018年7月内蒙古自治区人民医院收治的187例老年抑郁症患者作为研究对象,所有患者根据入院顺序随机分成巴戟天寡糖胶囊组(62例)、阿戈美拉汀组(62例)和联合治疗组(63例)。巴戟天寡糖胶囊组患者口服巴戟天寡糖胶囊,1粒/次,2次/d;阿戈美拉汀组患者于睡前口服阿戈美拉汀片,1片/次,1次/d;联合治疗组采用巴戟天寡糖胶囊联合阿戈美拉汀片进行治疗,剂量与巴戟天寡糖胶囊组、阿戈美拉汀组相同。3组患者均连续治疗6周。观察3组的临床疗效,比较3组的汉密尔顿焦虑评分、汉密尔顿抑郁评分、血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)水平。结果治疗后,巴戟天寡糖胶囊组、阿戈美拉汀组和联合治疗组的总有效率分别为83.87%、85.48%、96.83%,组间比较差异具有统计学意义(P0.05)。治疗后,3组患者汉密尔顿焦虑评分和汉密尔顿抑郁评分均显著降低,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P0.05);且联合治疗组汉密尔顿焦虑评分和汉密尔顿抑郁评分显著低于巴戟天寡糖胶囊组和阿戈美拉汀组,组间比较差异具有统计学意义(P0.05)。治疗后,3组患者血清TNF-α和IL-1β水平均显著降低,同组治疗前后比较差异具有统计学意义(P0.05);且联合治疗组血清TNF-α和IL-1β水平均显著低于巴戟天寡糖胶囊组和阿戈美拉汀组,组间比较差异具具有显著性(P0.05)。结论巴戟天寡糖胶囊联合阿戈美拉汀片治疗老年抑郁症具有较好的临床疗效,能改善临床症状,调整血清因子水平,安全性较好,具有一定的临床推广应用价值。     

热熔挤出法制备阿戈美拉汀固体分散体

目的通过热熔挤出法制备阿戈美拉汀固体分散体。方法以共聚维酮为载体材料,采用热熔挤出技术制备阿戈美拉汀固体分散体。采用X射线粉末衍射技术考察不同比例共聚维酮对固体分散体中药物晶型稳定性的影响。结果当共聚维酮：药物≥2时,样品在高温加速后,其XRPD图谱中无药物晶型衍射峰出现。结论采用热熔挤出技术可以制备出晶型稳定的阿戈美拉汀固体分散体。     

阿戈美拉汀治疗抑郁症伴睡眠障碍的疗效和安全性的系统评价

目的:基于荟萃分析(Meta分析)方法,系统评价阿戈美拉汀对抑郁症伴睡眠障碍患者的睡眠改善效果及其安全性,为临床治疗提供循证参考。方法:检索PubMed、the Cochrane Library、EMBase、中国知网、万方数据库和维普数据库,纳入从建库至2020年4月公开发表的关于阿戈美拉汀治疗抑郁症伴睡眠障碍患者的中英文文献[研究组患者单独使用阿戈美拉汀口服治疗,对照组患者单独使用5-羟色胺再摄取抑制类抗抑郁药(米氮平、帕罗西汀或艾司西酞普兰等)治疗或阿戈美拉汀联合其他药物治疗],提取汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分和匹茨堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)相关数据,采用Rev Man 5.3软件进行文献质量评价和Meta分析。结果:共纳入8项研究,合计332例患者。Meta分析结果显示,抑郁症伴睡眠障碍患者单独使用阿戈美拉汀治疗后,其HAMD评分(SMD=-5.31,95%CI=-6.28~-4.33,P<0.00001)、PSQI总分(SMD=-3.66,95%CI=-4.16~-3.17,P<0.00001)均较治疗前明显降低,差异均有统计学意义。结论:阿戈美拉汀对抑郁症伴睡眠障碍患者的抑郁症状和失眠症状均有较好的改善作用,但受纳入研究的质量和样本量限制,该结论需大样本、多中心、长时间的随访结果进行验证。