缬沙坦的合成

以N-（三苯基甲基）-5-（4＇-溴甲基联苯-2-基）四氮唑为原料,与N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯反应制得3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-（1-三苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸甲酯,然后经过脱三苯基保护、水解反应得到缬沙坦,总收率52%。该工艺具有路线短、收率高、成本低等优点,适于工业化生产。     

抗高血压药缬沙坦的合成

以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,将其与N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯反应制得新的中间3-甲基-2-[戊酰基-[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基〗苯基〗甲基〗氨基〗丁酸叔丁酯,再在酸性条件下脱保护制得缬沙坦(1),总收率49. 6%。该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。     

缬沙坦的合成工艺研究

以 L-缬氨酸为起始原料 ,先将其改造成 L-缬氨酸甲酯 ,再进行烃化、戊酰化、最后用三正丁基叠氮化锡进行环合 ,水解等步骤合成了 S- N-戊酰基 - N- [4 - ( 2 -四唑基 )苯基 ]苯甲基缬氨酸     

(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进

报道了以L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2'-氰基-4-溴甲基联苯为基本原料经球磨法合成缬沙坦的关键中间体(S)-3-{[2'-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐的工艺,收率92%。本工艺反应时间短,收率高,无溶剂,环境友好,具有较好的应用前景。     

厄贝沙坦的合成

以5-(4'-甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑为起始原料,经溴化,烃化反应,脱保护基,中和反应,得到目标产物。经过工艺优化,最终得到的厄贝沙坦总收率为43.2%,纯度达到99.9%。     

缬沙坦合成工艺改进

以N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,经偶合、亲核取代、脱保护三步反应制得缬沙坦(1),总收率49.6%。该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。     

GPR40激动剂的合成

以3-甲硫基丙醇(2)与对甲基苯磺酰氯(3)发生取代反应、氧化反应得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(5),再以间苯二酚(6)与4-氯乙酰乙酸乙酯(7)缩合成环、水解、成酯、氢化还原得6-羟基-苯并呋喃-3-乙酸甲酯(11),以4-溴-3,5-二甲基苯酚(12)与3-甲酰基苯硼酸(13)发生suzuki偶联得4'-羟基-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲醛(14),再与(4)亲核取代、还原得3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲基苯磺酸(16),(16)与(11)缩合,最终水解得到6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲磺酰基)丙酰基]-联苯}甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-乙酸(18)。     

沙库巴曲内酰胺类杂质的合成

制备了沙库巴曲3个工艺杂质:(3R,5S)-5-([1,1'-联苯]-4-甲基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(杂质Ⅰ),4-((3R,5S)-5-([1,1'-联苯基]-4-亚甲基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸(杂质‖),4-((3R,5S)-5-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-氧代丁酸异丙酯(杂质Ⅲ),并对其结构进行质谱以及核磁鉴定,为药物质量研究提供对照品。     

奥美沙坦酯的合成工艺优化

奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)是一种血管紧张素Ⅱ类受体拮抗剂,临床上用于治疗高血压。为了改进奥美沙坦酯的合成工艺以利于工业化生产,以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和N-三苯基甲基-5-(4-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,经缩合、水解,与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮进行酯化反应得到三苯甲基奥美沙坦酯,脱除保护基团得到奥美沙坦酯粗品,最后通过重结晶得到奥美沙坦酯成品,总收率在65%以上。最终产品经过核磁氢谱、质谱、熔点、高效液相色谱等测定,优化后的工艺路线具有原材料价格较低、产品纯度高、操作简单、易工业化等优点。     

LC-MS/MS测定沙卡布曲缬沙坦钠中的基因毒性杂质

建立高效液相色谱-质谱联用测定沙卡布曲缬沙坦钠中遗传毒性杂质5-(4'-叠氮甲基-[1,1'-二苯基]-2-基)-1H-四氮唑的方法。方法:选用C18色谱柱(Agilent Poroshell120 EC-C18 50×4.6mm,2.7μm),以0.01mol/L乙酸铵为流动相A,甲醇-乙腈(20∶80)为流动相B,流速为每分钟0.3mL,进行梯度洗脱分离,柱温25℃。对照品溶液选用TSQ Quantum Ultra质谱仪的SRM模式扫描方式进行检测。结果:该方法在4.51～90.24ng/mL范围内线性良好(0.9997),定量限和检出限分别为1.1ng/mL和0.4 ng/mL,方法回收率94.3%,稳定性较好。结论:本研究所建立的方法快速、灵敏、专属性强,适用于沙卡布曲缬沙坦钠中基因毒性杂质5-(4'-叠氮甲基-[1,1'-二苯基]-2-基)-1H-四氮唑的测定。     

2-(1-H-四唑)-4’-甲基联苯的合成

以2-氰基-4'-甲基联苯(Ⅱ)为原料,与氨基钠反应得到2-脒基-4'-甲基联苯(Ⅲ),该化合物与水合肼发生取代反应得到4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺酰肼(Ⅳ),最后在酸性条件下与亚硝酸钠发生闭环反应得到2-(1-H-四唑)-4'-甲基联苯(Ⅰ),总收率达到81%,其结构经1HNMR和MS确证。     

EGF受体配基N2S2-Quinazoline的合成

以6-硝基喹唑啉酮为原料,经过氯化亚砜氯化,间碘苯胺连接,氯化亚锡还原,制得6-氨基-4-[(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉,再与氯乙酰氯反应,二硫二氮缩合连接,最后与醋酸汞硫化氢反应脱巯基保护基得到标记前体N-[[4-(3-碘苯基)氨基]-喹唑啉-6-基]-2-[N-(2-巯基乙基)-N-[[N-(2-巯基乙基)氨基]甲酰甲基]]乙酰胺,主要产物得到核磁和质谱表征,总收率2.5%。     

N,N-二甲基色胺衍生物合成研究

以四氢呋喃和对氰甲基盐酸苯肼 (Ⅹ )为主要原料合成了色胺衍生物N ,N 二甲基 2 { 5 [(3 氨基 1,2 ,4 口恶二唑 5 基 )甲基 ] 1 氢 吲哚 3 基 }乙胺 (Ⅶ )。四氢呋喃和氯化氢反应 ,得到4 氯丁醇 ( ) ,产率为 6 2 % ;用氯铬酸吡啶盐氧化得 4 氯丁醛 ( ) ,产率为 6 1% ;经缩醛化得 4 氯丁醛缩甲醇 ( ) ,产率为 5 6 % ;用二甲胺取代得 4 (N ,N 二甲胺基 )丁醛缩甲醇(Ⅸ ) ,产率为 86 % ;Ⅸ与Ⅹ经环化得N ,N 二甲基 2 [5 (氰甲基 ) 1氢 吲哚 3 基 ]乙胺 (Ⅺ ) ,产率为 76 % ;Ⅺ经酯化得N ,N 二甲基 2 [5 (乙酯甲基 ) 1氢 吲哚 3 基 ]乙胺 (Ⅻ ) ,产率为 82 % ;Ⅻ与羟基硫酸胍缩合得产物 (Ⅶ ) ,产率为 6 6 %。     

一种非索非那定关键中间体的合成研究

以4-（4-氯丁酰基）-α,α-二甲基苯乙酸甲酯（5）为原料,与4-氰基哌啶（4）缩合,再与二苯甲酮（2）反应得到了2-[4-[4-[4-（羟基二苯甲基）-1-哌啶基]-1-氧代丁基]苯基]-2,2-二甲基乙酸甲酯（1）,总收率约79％。该工艺反应条件温和,副反应少,易于操作,是一条适于工业化生产的合成路线。     

(S/R)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基乙酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯的合成及抗肿瘤活性

以1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为偶联剂,5-氟尿嘧啶-1-基乙酸为中间体,与L/D-苯丙氨酸甲酯通过液相偶联合成了(S/R)-2-(5-氟尿嘧啶-1-基-乙酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯对映体.其结构经1H NMR、13C NMR、IR、MS及比旋光度测试等得...     

Synthesis of novel tri- and tetrasubstituted C<Subscript>18</Subscript> furan fatty esters

A methylene-interrupted C₁₈ keto-acetylenic fatty ester (methyl 12-oxo-9-octadecynoate) was obtained from methyl ricinoleate by bromination-dehydrobromination followed by oxidation. Reaction of methyl 12-oxo-9-octadecynoate with bis(benzonitrile) palladium(II) chloride, allyl bromide, or methyl-allyl bromide furnished methyl 8-[5-hexyl-3-allyl-furan-2-yl]-octanoate (1, 56%) or methyl 8-[5-hexyl-3-(2-methyl-allyl)-furan-2-yl]-octanoate (2, 55%). Reaction of methyl 12-oxo-11-chloro-or 11-fluoro-9-octadeyynoate (prepared from methyl santalbate-methyl 11-E-9-octadecynoate, found in sandalwood, Santalum album, seed oil) with bis(benzonitrile) palladium(II) chloride gave methyl 8-(4-fluoro-5-hexyl-furan-2-yl)-octanoate (3, 50%) or methyl 8-(4-fluoro-5-hexyl-furan-2-yl)-octanoate (4, 50%), respectively. And when methyl 12-oxo-11-chloro- or 11-fluoro-9-octadecynoate was treated with a mixture of bis(benzonitrile) palladium(II) chloride, allyl bromide, or methyl-allyl bromide, the reaction yielded tetrasubstituted C₁₈ furan derivatives, viz, methyl 8-(3-allyl-4-chloro-5-hexyl-furan-2-yl)-octanoate (5, 54%), methyl 8-[4-chloro-5-hexyl-3-(2-methyl-allyl)-furan-2-yl)-octanoate (6, 54%), methyl 8-(3-allyl-4-fluoro-5-hexyl-furan-2-yl]-octanoate (7, 10%), and methyl 8-[4-fluoro-5-hexyl-3-(2-methyl-allyl)-furan-2-yl]-octanoate (8, 10%). The presence of a fluorine atom in the furan derivatives 4, 7, and 8 was readily characterized by the appearance of doublets for carbon nuclei, which were coupled to the fluorine atom in the ¹³C NMR spectra. All furan fatty derivatives from this work were characterized by NMR spectroscopic and mass spectrometric analyses. The yields of compounds 7 and 8 were very low (10%) despite attempts to improve the procedure by increasing the amounts of the reactants and catalyst.     

Structure–Affinity Relationships of Fluorinated Spirocyclic σ2 Receptor Ligands with an Exocyclic Benzylamino Moiety

To identify a potent and selective σ₂ receptor ligand appropriate for development as a positron emission tomography (PET) tracer, several fluorinated analogues of the spirocyclic lead compounds trans- and cis- 6 (N-(2,4-dimethylbenzyl)-3-methoxy-3,4-dihydrospiro[[2]benzopyran-1,1′-cyclohexan]-4′-amine) were designed. In multistep syntheses, a fluorine atom was introduced directly or as a 2-fluoroethoxy moiety on the 2-benzopyran scaffold, on the dimethylbenzylamino moiety, or on the central amino moiety. The σ₁ and σ₂ receptor affinity was determined in receptor binding studies with radioligands. With respect to σ₂ affinity and σ₂/σ₁ selectivity, cis-N-(2,4-dimethylbenzyl)-5-fluoro-3-methoxy-3,4-dihydrospiro[[2]benzopyran-1,1′-cyclohexan]-4′-amine (cis- 15 c , K_i(σ₂)=51 nm ) and cis-N-[4-(fluoromethyl)-2-methylbenzyl]-3-methoxy-3,4-dihydrospiro[[2]benzopyran-1,1′-cyclohexan]-4′-amine (cis- 28 e , K_i(σ₂)=57 nm ) are the most promising ligands. The combination of both structural elements in one molecule, cis-N-[4-(fluoromethyl)-2-methylbenzyl]-5-fluoro-3-methoxy-3,4-dihydrospiro[[2]benzopyran-1,1′-cyclohexan]-4′-amine (cis- 28 c : K_i(σ₂)=874 nm ), resulted in decreased σ₂ and σ₁ affinity. Methylation of secondary amines led to three tertiary methylamines with moderate affinity for both σ receptor subtypes.     

(S/R)-2-(2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸的合成及抗肿瘤活性

以1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为缩合剂,5-氟尿嘧啶-1-基乙酸为中间体,分别与L-酪氨酸甲酯和D-酪氨酸乙酯通过液相偶联合成了(S)-2-(2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸甲酯和(R)-2-(2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯,水解后得到相应的酸对映体。所合成的化合物结构经1H NMR1、3C NMRI、R、MS及比旋光度等测试得以确证。四种化合物的体外抗肿瘤活性测试结果,说明该化合物的抗肿瘤具有一定的选择性,且R构型对抗肿瘤也起到了一定的作用。     

氟代四苯基联苯二胺衍生物的合成与性质

设计合成了两种新型的四苯基联苯二胺衍生物N'N-二苯基-N,N'-双(3-氟苯基)-[1,1'-联苯]-4,4'-二胺(m-FTPB)和N,N'-二苯基-N,N'-双(4-氟苯基)-[1,1'-联苯]-4,4'-二胺(p-FTPB),通过熔点测试、元素分析、FT-IR光谱和1H-NMR谱等手段对其分子结构进行了表征.考察了氟代位置对这类化合物的荧光性质和HOMO能级的影响,结果表明:F原子在四苯基联苯二胺分子苯基的邻、间、对位取代时,荧光发射峰依次发生红移:而F原子在间、对、邻位取代时,HOMO能级依次上升.