阿克拉霉素B的抗肿瘤作用及急性毒性的研究

阿克拉霉素B(ACM-B)是加利利链霉菌思文变种产生的一种蒽环类抗肿瘤抗生素,本文报告其对小白鼠S180的抑瘤作用、急性毒性和对金地鼠心电图的影响的研究结果。 在等毒性剂量下腹腔注射ACM-B对小白鼠S180的抑瘤率与阿克拉霉素A(ACM-A)、亚德里亚霉素(ADM)均无显著差别,ACM-B灌胃给药的抑瘤效果与腹腔和静脉注射相同。ACM-B小白鼠急性LD_(50)为14.26mg/kg(iv),13.08mg/kg(ip),15.05mg./kg(sc),32.47mg/kg(po);大白鼠LD_(50)为16.46mg/kg(ip);小白鼠连续给药10天LD_(60)为3.03mg/kg(ip)。静脉注射ADM6.25mg/kg一次后,7只金地鼠的ECG全部出现显著的毒性变化,但静脉注射ACM-B和ACM-A75mg/kg一次后,3只金地鼠的ECG均无明显异常改变,可见ACM-B和ACM-A的心脏毒性为ADM的1/20。     

阿霉素,阿克拉霉素A及B对豚鼠离体心房的作用

阿霉素(ADR)是一种良好的抗肿瘤抗生素。但是由于其易致充血性心力衰竭而限制了临床应用.阿克拉霉素A(ACM-A)和阿克拉霉素B(ACM-B)为两种结构非常类似的蒽环类抗生素.实验比较了ACM-A和ACM-B与ADR对离体豚鼠心房的作用,结果表明三种药物在50μM浓度时,对右心房收缩频率均有抑制,对功能性不应期均延长,但对右心房收缩力及肾上腺素诱发的自律性无明显作用。ACM-B的作用强度与ADR相近,而ACM-A的作用较ADR弱。结果提示三种药物可能有相同的心脏作用机制,而ACM-A的心脏毒性可能较弱。     

阿克拉霉素B的抗肿瘤作用及其在动物血中浓度的荧光分光光度测定

阿克拉霉素(Aclacinomycin,简写ACM)是一种新型的蒽环类抗生素,其主要活性成份为阿克拉霉素A(ACM-A)及阿克拉霉素B(ACM-B)。四川抗菌素工业研究所对B组份进行了较详尽的毒性及药理研究。本文报告ACM-B的抗肿瘤活性,化学测定方法及它在动物血中浓度变化特点。 实验材料 ACM-B和ACM—A由四川抗菌素工业研究所提供,纯度分别为95.2％和82.8％;两样品均用少量吐温80助溶,生理盐水溶解,并用稀盐水调到pH6～7,亚德里亚霉素(Adriamycin,ADM)系意大利Farmitalia生产。     

阿霉素对心脏的毒性作用

阿霉素(ADM)属于蒽环类抗生素,用它治疗一系列实体瘤(乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、原发性肝癌等),也用于治疗某些血组织增生病(急性白血病、淋巴肉芽肿瘤)。ADM毒性表现为抑制造血功能(白细胞与淋巴细胞减少),以及脱发、恶心、呕吐、口腔炎,但这些副作用具有可逆性,一旦停药后症状即可消失。但是ADM正如蒽环类中其它抗肿瘤抗生素一样也具有心脏毒性作用,有时引起心肌病和郁血性心功能不全。ADM因治疗许多恶性肿瘤被广泛地应用,所以及早诊断、预防和治疗这类抗生素所引起的心肌中毒是一个迫切问题。文献报道在阿霉素心肌毒性的一些风险因子中,主要风险因子是体内ADM总蓄积     

硫普罗宁对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制

目的：研究硫普罗宁（MPG）对阿霉素（ADM）心脏毒性的保护作用及机制。方法：建立ADM损伤大鼠心脏模型,灌胃给予MPG,检测血清肌钙蛋白工（cTnⅠ）、肌酸激酶同工酶（CK—MB）及脑钠肽（BNP）、心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）活力,丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量及一氧化氮合酶（NOS）的活性,并观察心肌组织病理改变。结果：与ADM大鼠心脏模型组相比,MPG干预ADM处理后大鼠的血清cTnI、CK．MB及BNP显著降低（P〈0．05或P〈0．01）,心肌组织SOD活力显著增高,MDA、NO含量,总NOS活力及iNOS活力显著降低（P均〈0．01）,心肌组织病理积分显著下降（P〈0．05）。结论：MPG对ADM心脏毒性具有较好的保护作用;MPG可能通过恢复心肌组织SOD的活力、抑制iNOS活性使心肌组织NO产生减少,从而减轻ADM所致大鼠心肌组织的氧化损伤。     

硫普罗宁对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制

目的：研究硫普罗宁（MPG）对阿霉素（ADM）心脏毒性的保护作用及机制。方法：建立ADM损伤大鼠心脏模型,灌胃给予MPG,检测血清肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及脑钠肽（BNP）、心肌组织超氧化物歧化酶（SOD）活力,丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量及一氧化氮合酶（NOS）的活性,并观察心肌组织病理改变。结果：与ADM大鼠心脏模型组相比,MPG干预ADM处理后大鼠的血清cTnⅠ、CK—MB及BNP显著降低（P〈0．05或P〈0．01）,心肌组织SOD活力显著增高,MDA、NO含量,总NOS活力及iNOS活力显著降低（P均〈0．01）,心肌组织病理积分显著下降（P〈0．05）。结论：MPG对ADM心脏毒性具有较好的保护作用;MPG可能通过恢复心肌组织SOD的活力、抑制iNOS活性使心肌组织NO产生减少,从而减轻ADM所致大鼠心肌组织的氧化损伤。     

用金黄色地鼠模型研究十二种蒽环类药物和一种蒽环二酮的心脏毒性和脱发

在肿瘤化疗中使用蒽环类药物的两个主要限制因素是心脏毒性和脱发。作者等使用金黄色地鼠模型对十二种蒽环类化合物和一种蒽环二酮进行研究。用电镜研究心脏毒性,光镜研究皮肤毒性,按照病变的等级系统分类进行比较。每种药物使用24只雌的成年金黄色地鼠,半数用于观察死亡率,腹腔注射,每周三次,共四周。剂量相当于抑制L_(1210)白血病最适剂量的3/4。对于每种药物每周处死三只给药动物和三只对照动物,取相应的组织进行电镜和光镜研究。结果在13种药物中的9种包括亚德里亚霉素(ADM)、道诺霉素(DNR)、红比腙(RBZ)和Mitoxantrone(MTX)等,给药动物的死亡率是很高的,全部动物在第四周结束前死亡,其中大多数在第1和第3周之间死亡。有不同程度的脱毛,体重减轻,消化障碍和明显腹泻。接受阿克拉霉素(ACM),THP—ADM、AD—32、AD—143的动物无死亡或死亡率低,无以上毒性表现。电镜下心肌的改变:全部药物均显示心脏毒性,心脏毒性的程度在第1和第     

氨基胍对阿霉素所致大鼠心肌毒性损伤的影响

目的　研究氨基胍 (AG)对阿霉素 (ADM )所致大鼠心肌毒性损伤的影响。方法　 32只Wistar大鼠随机分成 4组 :对照组 ;AG组 (AG 4 0 0 0mg·kg-1,ip ,隔日 1次 ,共 2 1次 ) ;ADM组 (ADM 2 5 0mg·kg 1,ip ,隔日 1次 ,共 6次 ) ;ADM +AG组 (ADM、AG的剂量及用法分别同ADM组、AG组 )。分别用血红蛋白氧化法、硝酸还原酶法测定心肌的一氧化氮合酶活性、一氧化氮 (NO)含量 ;用酶的速率法测定血清的肌酸激酶 (CK)及其同功酶CK MB活性、乳酸脱氢酶(LDH)及其同功酶LDH1活性 ;用光镜及透射电镜观察心肌的病理变化。结果　AG干预ADM处理的大鼠后 ,降低心肌的诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)活性、NO含量、病变程度(P <0 0 1) ,降低血清的CK、CK MB、LDH、LDH1活性 (P <0 0 1)。AG、ADM对心肌的结构型一氧化氮合酶活性无影响 (P >0 0 5 )。结论　AG选择性地抑制ADM所诱导心肌的iNOS活性使心肌产生NO减少而减轻ADM对心肌的毒性损伤     

1,6-二磷酸果糖对阿霉素导致大鼠心肌酪氨酸硝基化的影响

目的　研究 1,6 二磷酸果糖 (FDP)对阿霉素 (ADM )导致大鼠心肌酪氨酸硝基化的影响。方法　给大鼠腹腔注射ADM(2 5 0mg·kg-1,隔日 1次 ,共 6次 )处理大鼠 ;给ADM处理的大鼠腹腔注射不同剂量的FDP(隔日 1次 ,共2 1次 )进行干预。分别用TBA法、硝酸还原酶法、邻苯三酚自氧化法测定心肌的脂质过氧化物 (LPO)含量、一氧化氮(NO)含量、超氧化物歧化酶 (SOD)活性 ;分别用原位杂交法、免疫组织化学法检测心肌的诱导型一氧化氮合酶 (iN OS)mRNA表达、硝基酪氨酸 (NT) ,半定量分析心肌的iNOSmRNA表达水平、NT水平。结果　FDP(30 0 ,6 0 0 ,12 0 0mg·kg-1)干预ADM处理的大鼠后 ,均可显著降低心肌的LPO及NO含量、显著降低心肌的iNOSmRNA表达水平、显著降低心肌的NT水平、显著增加心肌的SOD活性 (P <0 0 1)。结论　FDP抑制ADM导致心肌酪氨酸硝基化而减轻ADM对心肌的毒性损伤。其机制可能与FDP抑制ADM引起心肌的iNOSmRNA表达而使心肌产生NO减少 ,以及FDP保护心肌的SOD活性而增强心肌清除超氧阴离子的能力 ,从而减少心肌生成过氧亚硝基阴离子有关     

研制中的新蒽环类抗癌药

六十年代后期,蒽环类(Anthracyclin-es)抗癌药Daunomycin(DM)及其类似化合物阿霉素(Adriamycin,ADM)应用于临床后,DM成为治疗急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)不可缺少的药物,ADM在恶性淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤中成为首选药物。然而发现该二种药物有心脏毒性,从而使用药的总量受到限制。因而以后以减轻心脏毒性及提高疗效作为研制其类似化合物的方向。下述为近年来研制的第2期临床研究末期的蒽环类抗癌药。一、Epirubicin(Epiadriamycin,4’-epiadriamycin,4-epidoxorubicin,EPI):系1975年意大利Arcamone等研制的ADM类似物,该药对各种实验性肿瘤与ADM有相等或较强的抗癌效果。临床前毒性试验,     

1,6-二磷酸果糖对阿霉素导致大鼠心肌细胞凋亡的影响

目的　研究 1,6 二磷酸果糖 (FDP)对阿霉素 (ADM )导致大鼠心肌细胞凋亡的影响。方法　给大鼠腹腔注射ADM ( 2 5 0mg·kg-1,隔日 1次 ,共 6次 )处理大鼠 ;给ADM处理的大鼠腹腔注射不同剂量的FDP(隔日 1次 ,共 2 1次 )进行干预。分别用TBA法、硝酸还原酶法、DTNB法、邻苯三酚自氧化法测定心肌的脂质过氧化物 (LPO)含量、一氧化氮 (NO)含量、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx)活性、超氧化物歧化酶 (SOD)活性 ;用透射电镜技术和TUNEL法检测心肌细胞凋亡 ;用原位杂交法检测心肌的诱导型一氧化氮合酶 (iN OS)mRNA表达。结果　FDP( 3 0 0 ,60 0 ,12 0 0mg·kg-1)干预ADM处理的大鼠后 ,均可降低心肌的LPO及NO含量、减少心肌细胞的凋亡数量、降低心肌iNOSmRNA的表达水平、增加心肌的SOD及GPx活性。结论　FDP抑制ADM导致心肌细胞凋亡 ,减轻ADM对心肌的毒性损伤 ,其机制2 0 0 1 0 4 12收稿 ,2 0 0 1 0 5 30修回 广西自然科学基金 (No 982 40 0 1)和广西教育厅科学基金 (No 1999 34 9)资助1 广西肿瘤研究所生化室 ,南宁　 5 30 0 2 1作者简介 :阳冠明 ,男 ,39岁 ,医学硕士 ,副研究员 ,硕士生导师。Tel:0 771 5 35 8130 (O) ,5 35 130 5 (H) ;林善修 ,男 ,67岁 ,教授 ,博士生导师可能与其保护心肌的SOD及GPx活性、抗脂质?     

S-甲基异硫脲对阿霉素致大鼠心肌脂质过氧化的影响

目的　研究S 甲基异硫脲 (SMT)对阿霉素 (ADM )所致大鼠心肌脂质过氧化的影响。方法　 32只Wistar大鼠随机分成 4组 :对照组 ;SMT组 (SMT 5 0mg·kg-1,iv ,1次 ) ;ADM组 (ADM 5 0mg·kg-1,ip ,1次 ) ;ADM +SMT组(ADM、SMT的剂量及用法分别同ADM组、SMT组 )。于给药后 2 4h处死所有大鼠。分别用TBA法、硝酸还原酶法、DTNB法、邻苯三酚自氧化法、血红蛋白氧化法测定心肌的脂质过氧化物 (LPO)含量、一氧化氮 (NO)含量、谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx)活性、超氧化物歧化酶 (SOD)活性、一氧化氮合酶活性 ;用免疫组织化学法检测心肌的硝基酪氨酸(NT)水平。结果　SMT干预ADM处理的大鼠后 ,降低心肌的LPO及NO含量、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)活性、NT水平 (P <0 0 1) ,增加心肌的SOD及GPx活性 (P <0 0 1)。SMT、ADM对心肌的结构型一氧化氮合酶活性无影响 (P >0 0 5 )。结论　SMT抑制ADM导致心肌脂质过氧化。其机制可能与SMT选择性地抑制ADM所诱导心肌的iNOS活性使心肌产生NO减少而减少心肌生成过氧亚硝基阴离子、保护心肌的SOD及GPx活性有关。     

L-精氨酸对阿霉素致大鼠心肌损伤的影响

目的：从分子水平上研究L-精氨酸（L—arginine，L—Arg）对阿霉素（ADM）致大鼠心肌损伤的影响，探讨一氧化氮（nitric oxide，NO）含量增加与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SoD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）活性降低的机制。方法：32只SD大鼠随机分成4组（n=8）：对照组、L-Arg组、ADM组、ADM＋L—Arg组。采用生化方法测定相关分子的含量和酶的活性，采用逆转录聚合酶链反应方法分析相关基因的表达。结果：与ADM组比较，ADM＋L．A职组心肌NO、丙二醛含量明显增加及血清肌酸激酶同功酶MB的活性明显升高（P〈0．01），铜锌超氧化物歧化酶（Cu—ZnSOD）mRNA、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）mRNA、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）mRNA的表达水平及其酶活性明显降低（P〈0．01）。结论：L—A职加重心肌损伤，机制可能是L—Arg增加ADM处理的大鼠心肌的NO含量，NO抑制Cu—ZnSOD mRNA、MnSOD mRNA、GPx mRNA表达增加，加重Cu—ZnSOD、Mn SoD和GPx活性的降低，致使活性氧增加而损伤心肌。     

Adrenomedullin--what do we know 10 years since its discovery?

Adrenomedullin (ADM) is a 52-amino acid peptide with structural homology to calcitonin gene-related peptide (CGRP) initially isolated from human pheochromocytoma. ADM is synthesized by many mammalian tissues including the adrenal medulla, endothelial and vascular smooth muscle cells, myocardium and central nervous system. ADM binds to plasma membrane receptors composed of calcitonin receptor-like receptor (CRLR), a member of serpentine receptor superfamily, and receptor activity modifying protein (RAMP) type 2 or 3. ADM has also some affinity for CGR(1) receptor composed of CRLR and RAMP1. ADM dilates blood vessels in both endothelium-dependent and independent manner and decreases systemic arterial pressure. Intrarenally administered ADM increases natriuresis by vascular and tubular mechanisms. In addition, ADM inhibits migration and proliferation of vascular smooth muscle cells and attenuates myocardial remodelling by inhibiting protein synthesis in cardiomyocytes and proliferation of cardiac fibroblasts. ADM is expressed in various tissues from early stage of embryogenesis and is also synthesized in placenta, uterus and fetal membranes. Plasma ADM level is increased in arterial hypertension, acute coronary syndromes, heart failure, renal diseases and septic shock, being involved in the pathophysiology of these disorders. Experimental ADM treatment is beneficial in arterial and pulmonary hypertension, heart failure, septic shock and ischemia/reperfusion injury. Proadrenomedullin N-terminal peptide (PAMP) is another product of ADM gene which is co-secreted by ADM-producing tissues, with some effects similar and some opposite to ADM.     

Adrenomedullin: a tumor progression factor via angiogenic control

Adrenomedullin (ADM) is a 52-amino acid peptide with structural homology to calcitonin gene-related peptide (CGRP) initially isolated from human pheochromocytoma. ADM is synthesized and is secreted from many mammalian tissues, including the adrenal medulla, endothelial and vascular smooth muscle cells, as well as the myocardium and central nervous system. ADM has been implicated as a mediator of several diseases such as cardiovascular and renal disorders, sepsis, inflammation, diabetes and cancer. ADM is also expressed in a variety of tumors, including breast, endometrial and prostate cancer. ADM has been shown to be a mitogenic factor capable of stimulating growth of several cancer cell types. In addition, ADM is a survival factor for certain cancer cells and an indirect suppressor of the immune response. ADM plays an important role in environments subjected to low oxygen tension, which is a typical feature of solid tumors. Under these conditions, ADM is up regulated and acts as a potent angiogenic factor promoting neovascularization. The major focus of this review will be on the role of ADM in cancer, with emphasis on its utility in diagnostic and prognostic terms, along with its relevance as a therapeutic target.     

孤啡肽逆转人白血病K562/ADM细胞耐药性的研究

目的 探讨孤啡肽对人白血病K562/ADM细胞对阿霉素耐药性的逆转作用.方法 测定孤啡肽的细胞毒性及其对K562/ADM细胞药物敏感性的影响,计算耐药逆转倍数.瑞士染色观察药物作用后K562/ADM细胞形态的改变;流式细胞仪检测阿霉素单用或与孤啡肽联用K562/ADM细胞凋亡百分率;DNA琼脂糖凝胶电泳观察孤啡肽与阿霉素联用后K562/ADM细胞内DNA的损伤程度.结果 非细胞毒性剂量的孤啡肽(10-7mol/L)作用于K562/ADM细胞时,对阿霉素耐药起到了部分逆转作用,使K562/ADM细胞的IC50由原来的(46.99±0.25)μg/ml降低至(23.11±0.29)μg/ml,其逆转倍数为2.03倍;孤啡肽(10-7mol/L)和阿霉素(20μg/ml)联合处理K562/ADM细胞48h,K562/ADM细胞呈典型的凋亡形态改变;细胞的凋亡率达到(18.73±3.90)%,明显高于两种药物在相同条件下单独作用的效果,P＜0.01;结论 孤啡肽能诱导K562/ADM细胞凋亡,从而能逆转K562/ADM细胞的耐药性,提高阿霉素的敏感性.     

Adrenomedullin in the rostral ventrolateral medulla inhibits baroreflex control of heart rate: a role for protein kinase A

1 The rostral ventrolateral medulla (RVLM) is an essential vasomotor center in the brainstem which participates in maintaining resting levels of arterial pressure and for regulating baroreflex activity. We have demonstrated that microinjections of adrenomedullin (ADM), a vasoactive neuropeptide, into the RVLM cause increased resting mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR). However, the effect of ADM on baroreflex function remains unclear. 2 The purposes of the present study were to investigate the effect of ADM in the RVLM on the regulation of baroreflex activity and to identify the underlying mechanisms. Baroreflex curves were generated with intravenous injections of multiple doses of phenylephrine and nitroprusside. The upper and lower plateaus, reflex range, MAP at the midpoint of HR range (MAP(50)), and gain were evaluated before and after various microinjections were made into the RVLM of urethane-anesthetized rats. 3 Microinjections of ADM decreased the upper plateau, reflex range, and gain, and increased MAP(50), indicating that ADM in the RVLM impairs baroreflex function. 4 ADM(22-52), a putative ADM receptor antagonist, significantly increased the baroreflex gain and upper plateau, demonstrating that endogenous ADM tonically inhibits the baroreflex. Coinjections of ADM(22-52) with ADM blocked the ADM-induced baroreflex responses. 5 ADM's effect was abolished with H-89, a protein kinase A (PKA) inhibitor. 6 Our results show that ADM in the RVLM exerts an inhibitory effect on baroreflex activity via an ADM receptor-mediated mechanism, and that activation of PKA is involved in this event.