循环肿瘤细胞在非小细胞肺癌中的临床研究价值

转移以及复发被看作是影响恶性肿瘤预后的核心因素。在转移以及复发的基本理论构成环节中,肿瘤细胞群利用循环系统转运到远处器官,就像种子散布在土壤中一样,形成与原发灶特性及其类似的转移灶,转移灶理论生动地阐明了恶性肿瘤的转移渠道,指出"种子"肿瘤细胞,也称循环肿瘤细胞,是肿瘤转移以及复发的重点,具有可靠的临床分析基础。近几年,循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)作为肿瘤生物学,以及肿瘤转移环节的潜在生物标志物,引起了肿瘤学家们极大积极性,成为肿瘤生物学分析的热点。本文就循环肿瘤细胞在非小细胞肺癌中的临床价值及其在临床分析,尤其是肺癌方面诊断及治疗作一综述。     

肿瘤的进化与异质性及其在转移中的意义

 肿瘤转移是恶性肿瘤最主要的生物学特性之一,也是导致患者死亡的主要原因。肿瘤的转移潜能是肿瘤异质性的表现之一,而异质性则起源于肿瘤细胞本身及宿主微环境在进化上的差异。这些进化上的差异除了传统理论所认为的基因突变之外,还包括表观基因组学调控、蛋白质修饰等非基因水平方面的改变。本文将结合“种子与土壤”理论,从肿瘤进化与异质性的角度,综述肿瘤细胞自身和癌周环境对肿瘤转移的影响,以期推动肿瘤转移的研究及拓展诊疗思路。     

KAI1基因与肿瘤转移

随着分子生物学技术的迅速发展，人们对恶性肿瘤的转移机理有了更深入的了解。目前已知，肿瘤的转移涉及到肿瘤细胞本身的生物学特性、宿主环境及基因变化等一系列复杂过程。对肿瘤转移相关基因的研究已日益受到重视。肿瘤转移相关基因按其作用机制可分为正向作用的肿瘤转移基因及反向作用的肿瘤转移抑制基因。KAI1基因(即中拼音抗癌kang ai的缩写)是新近发现的一种肿瘤转移抑制基因。本就对KAI1基因与肿瘤转移的相关关系的最新研究进展作一综述。     

趋化因子与肿瘤细胞的嗜器官性转移

肿瘤的转移是恶性肿瘤重要的生物学特征之一。国内外大量研究证明:肿瘤的转移不是随机性,而是有选择性,具有嗜器官性[1]。“土壤与种子”学说认为嗜器官性转移的原因在于不同器官的生长环境仅适合特异性的肿瘤类型生长;而“归巢”理论认为不同器官具有通过分泌趋化因子捕获或吸引特定类型肿瘤细胞的特殊能力[2]。近年来,随着对趋化因子及肿瘤转移研究的深入,越来越多的结果为“归巢”理论提供了有利的佐证。1趋化因子的研究进展趋化因子是一类促炎多肽细胞因子的超家族,能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子(相对分子质量8~10 kD)。除对白…     

肿瘤转移研究的热点与趋势

 转移是肿瘤的最根本恶性特征,也是肿瘤患者的最主要死亡原因(90%以上患者死于转移)。转移是肿瘤细胞与宿主器官微环境相互作用的非常复杂的过程。肿瘤转移研究已经有一百多年的发展历程,其里程碑事件包括：(1)转移假说的提出：包括“种子与土壤”假说(Paget,1889)和“机械理论学说”(Ewing,1929),两者对立统一,指导着转移研究与防治。(2)对转移过程的逐渐认识,将转移途径区分为淋巴转移和血行转移(Bernard,1959)。(3)发现癌转移的异质性(Fidler, 1970)、提出克隆筛选理论(Nowell,1976)。(4)发现转移的器官特异性：1984年Tarin等发现器官特异性转移的证据;20世纪90年代确认转移的器官特异性;(5)认识到宿主因素的重要作用：20世纪60年代发现宿主因素影响转移;21世纪初开始针对宿主因素的抗转移治疗。
转移研究一直是肿瘤临床与基础研究的热点与难点,最近20年,由于分子细胞生物学、特别是基因组和蛋白质组和免疫学等技术的发展,大大促进了对肿瘤转移过程的认知和转移防治策略的发展。近年的研究热点包括：肿瘤进化与肿瘤异质性和转移潜能、干细胞与EMT、肿瘤细胞与微环境的对话(包括外泌体、转移前壁龛)、微环境免疫编辑、CTC与分子显像以及免疫和靶向治疗等抗转移新策略等,这些领域均取得明显进展,有诸多新的发现。特别是最近肿瘤免疫与免疫生物治疗的突破性进展,为临床抗转移治疗提供了新的希望。为此,我们组织复旦大学肿瘤转移研究所的研究生,对上述领域的最新进展进行了总结,以餐读者。本专题综述了“干细胞在实体肿瘤转移中的作用与地位”、“肿瘤代谢与肿瘤转移”、“循环肿瘤细胞的生物学特性及其意义”、“外泌体与肿瘤侵袭转移相关研究进展”、“促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略”、“肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展”、“肿瘤分子靶向治疗的研究进展”以及“肿瘤的进化与异质性及其在转移中的意义”,相信有助于全面了解肿瘤转移的基础研究现状以及临床诊疗研究的趋势,对肿瘤转移研究与防治具有指导意义。     

趋化因子与肿瘤细胞的嗜嚣官性转移

肿瘤的转移是恶性肿瘤重要的生物学特征之一。国内外大量研究证明：肿瘤的转移不是随机性，而是有选择性，具有嗜器官性。“土壤与种子”学说认为嗜器官性转移的原因在于不同器官的生长环境仅适合特异性的肿瘤类型生长；而“归巢”理论认为不同器官具有通过分泌趋化因子捕获或吸引特定类型肿瘤细胞的特殊能力。近年来，随着对趋化因子及肿瘤转移研究的深入，越来越多的结果为“归巢”理论提供了有利的佐证。     

非小细胞肺癌中转移相关基因-1的表达及其临床意义

<正>侵袭性和转移性是肿瘤细胞的重要的生物学特征,也是恶性肿瘤的重要标志。但目前对肿瘤转移机制的研究仍不理想。转移相关基因(metastasis-associated gene,MTA)-1在多种肿瘤细胞系(如乳腺癌、食管癌、喉癌及卵巢癌)中参与肿瘤细胞的侵袭和转移,是近年来研究比较深入的肿瘤浸润转移相关基因[1]。目前,肺癌的发病率在在我国呈上升趋势,深入研究肺癌发生、进展的机制对于开发药物、指导和改善临床     

乳腺癌转移抑制基因BRMS1与肿瘤

乳腺癌转移抑制基因1(BRMS1)是2000年在乳腺癌细胞中发现的肿瘤转移抑制基因,研究发现其在多种恶性肿瘤中具有抑制肿瘤细胞转移的能力,可明显减少转移灶的发生,但其具体作用机制仍不清楚。对BRMS1基因的深入研究必将有助于对肿瘤转移的早期诊断及治疗,本文就BRMS1的基因结构、蛋白功能及其与肿瘤的关系、作用机制等予以综述。     

骨微环境与肿瘤溶散性转移的关系

肿瘤细胞迁徙和在远距离的靶器官的生长涉及到许多复杂的步骤.然而,这些不是以随机的模式发生的,具有一定的靶向性.早在1889年Paget提出"种子和土壤"学说,认为肿瘤转移的形成,是处于旺盛生长状态的肿瘤细胞作为"种子",当遇到合适的器官、组织的基质环境,即"土壤"时,就会发生肿瘤的转移[1].但此后的临床统计发现肺癌、肾癌、甲状腺癌及前列腺癌均易发生骨转移,而胃癌和卵巢癌则少见骨转移[2],说明不同类型肿瘤在亲骨、定位生长和与骨基质结合方面有明显差异.因此"种子和土壤"学说不能解释为什么只有特定类型的肿瘤细胞优先转移到骨,而其他的则很少发生骨转移.骨转移可导致骨质疏松、高血钙症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症,乳腺癌软组织转移确诊后的中位生存期仅为3～5个月,而伴骨转移确诊后的中位生存期一般为20～30个月[3],显然提高乳腺癌骨转移患者的生存质量就显得十分有意义.因此深入研究肿瘤骨转移的分子和细胞学机制,有可能为骨转移的预防和治疗提供新的药物靶点.     

肿瘤转移相关基因的研究进展

肿瘤的分化、侵袭和转移等一系列病理过程受多种基因的调控,它们在肿瘤细胞浸润和转移机制中或被激活,或被抑制,相互协同或拮抗,最终影响肿瘤细胞的生物学特性。nm23基因抑制肿瘤转移,而CD44v、S100A4基因和TIAM1基因促进肿瘤的扩散。     

KISS-1基因抑制肿瘤转移的机制研究

肿瘤转移是肿瘤细胞与宿主细胞之间多种分子和基因相互作用的结果。近年来，通过分子克隆技术发现了一类参与调控肿瘤转移的基因。由于此类基因的失活、突变及表达异常，可导致肿瘤转移，表明具有抑制肿瘤细胞转移的作用，因此被称为转移抑制基因。自从第一个转移抑制基因NM23于1988年被鉴定以来，已陆续确认了8个肿瘤抑制基因。KISS-1就是其中的一种。本文就该基因参与肿瘤转移的机制作一介绍。     

肿瘤转移基因调控的研究进展

肿瘤转移是一个复杂多步骤的癌细胞与宿主细胞相互作用的连续过程 ,原发肿瘤细胞必须先脱离原发部位 ,侵入胞外基质 (ＥＣＭ)与基底膜 (ＢＭ)和ＥＣＭ中一些大分子蛋白黏附 ,并激活细胞合成分泌各种降解酶类 ,降解ＢＭ与ＥＣＭ而移动并穿过ＥＣＭ ,侵入脉管壁进入循环 ,在循环中运行并逃避免疫系统攻击 ,再穿出脉管壁达到继发部位形成克隆 ,增殖形成转移灶。肿瘤转移过程受到多种因子的调控 ,本文就主要的调控基因综述如下。1　肿瘤转移分子机制的基因调控1.1　癌基因和抑癌基因与肿瘤转移的关系　癌基因的活化及过度表达和抑癌基因的失活 ,…     

KAI1/CD82基因抑制肿瘤转移的研究进展

KAI1/CD82是近年来发现并分离出的一个新的肿瘤转移抑制基因,属于TM4SF(transmembrane4superfamily)家族成员,能与多种转录因子结合,调节基因转录。研究表明,KAI1/CD82在细胞膜上可与各种整合素分子、表皮生长因子受体组成复合体,通过PKC、IP4等信号通道来介导细胞的黏附,使肿瘤细胞不易脱离原发灶而起抑制转移功能,同时对肿瘤细胞的迁移和在转移部位的增殖有抑制作用,从而实现抑制肿瘤细胞转移和侵袭。本文就KAI1/CD82基因的结构、作用机制及抑制肿瘤转移及意义作一综述。     

肿瘤转移抑制基因KAI1的研究现状

分子生物学研究已经证实,肿瘤是一种基因病.肿瘤的侵袭、转移是一个极其复杂的多基因调控和多步骤发展的过程,不仅涉及到肿瘤细胞与宿主环境的相互影响和作用,还涉及到一系列肿瘤侵袭转移相关基因的结构和/或功能的异常,如一些转移促进基因的激活,一些转移抑制基因的失活或表达下调.肿瘤转移抑制基因功能的丧失是肿瘤细胞由非转移表型向转移表型发展过程的重要事件.KAI1基因是新近发现的一种肿瘤转移抑制基因,因它首先发现于前列腺癌细胞,所以被称为前列腺癌转移抑制基因,但其抑制肿瘤转移的作用在人体其它肿瘤中随后得到了广泛证实.本文就KAI1基因目前的研究状况作一综述.     

利用加权基因共表达网络分析挖掘促进乳腺癌循环肿瘤细胞转移的关键基因

目的:通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法筛选促进乳腺癌循环肿瘤细胞转移的基因,为乳腺癌转移的早期预警提供循环肿瘤细胞标志物,也为乳腺癌发展动态监测提供新策略。方法:利用WGCNA筛选出数据集GSE9893中与乳腺癌转移相关的基因,将所选基因与在循环肿瘤细胞数据库中高表达的基因取交集作为候选基因,最后在肿瘤基因组计划(TCGA)数据库中验证候选基因的表达水平。结果:1 024个基因在伴转移的乳腺癌中高表达,WGCNA从中得到与乳腺癌转移相关的67个基因,其中ACTB和DDX5基因在乳腺癌循环肿瘤细胞中呈现出高表达的状态,并且DDX5在TCGA伴转移的乳腺癌样本中也高表达。结论:DDX5可作为乳腺癌发展动态监测的循环肿瘤细胞标志物,并可能为乳腺癌治疗提供新的靶点。     

促进转移的肿瘤相关免疫细胞与靶向治疗策略

 肿瘤转移受肿瘤细胞自身改变的累积和肿瘤微环境所共同驱动。肿瘤微环境中的免疫相关细胞,尤其是肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages,TAMs)、骨髓源性抑制细胞 (myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、调节性T细胞 (regulatory T cells,Treg)等在免疫抑制和促肿瘤转移中举足轻重。肿瘤转移经历免疫逃逸、预转移“壁龛”形成、突破血管内皮至血循环,最终转移至靶器官形成转移灶,每一个步骤都离不开肿瘤细胞与多种免疫细胞相互作用。本文就免疫相关细胞促进肿瘤转移的分子机制作一综述,并探讨靶向肿瘤转移相关免疫细胞的研究策略。     

血小板促进肿瘤细胞转移的研究进展

正恶性肿瘤转移复发是导致病人死亡的重要原因,在此过程中血小板和肿瘤细胞均发挥着重要的作用。本文就对肿瘤病人血小板促进肿瘤细胞转移作一综述。希望为临床治疗肿瘤提供新的依据。1.血小板促进肿瘤组织的血管生成当肿瘤细胞从原发灶脱落进入血液后,可以迅速的激活血小板发生一系列的改变,释放血小板活化因子和代谢产物,如组织因子(TF)、凝血酶和金属基质蛋白酶(MMPs)等可激活纤维蛋白原和血小板,使肿瘤细胞     

95D细胞转移相关基因在原发灶、循环肿瘤细胞和转移灶中的差异表达

目的利用人巨细胞肺癌高转移株(95D)裸鼠自发转移模型,分析CD9、RHOA、MYL12A、B2M、PTOV1、HSPA1B肿瘤转移相关基因在原发灶、循环血肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)和转移灶中的差异表达。方法根据前期实验结果并利用GoSufer软件进行GO(gene ontology)分析,筛选出可能与肿瘤转移相关的基因CD9、RHOA、MYL12A、B2M、PTOV1、HSPA1B。利用稳定表达绿色荧光蛋白(GFP)的人巨细胞肺癌细胞株95D/GFP,建立肺癌裸鼠自发转移模型,用流式细胞分选术(fluorescence-activated cell sorting,FACS)分别纯化原发灶、外周血和转移灶中的肿瘤细胞,利用Real-time PCR技术检测上述基因在上述肿瘤细胞中的相对表达量。结果 CD9、RHOA、MYL12A基因在CTCs中表达较少,其次是肝转移灶,在皮下原发灶中表达较多;B2M基因在皮下原发灶、CTCs和肝转移灶中依次降低;PTOV1基因在CTCs中高表达,其次是皮下原发灶,肝转移灶中表达最少;HSPA1B基因只在原发灶中表达。结论 CD9、RHOA、MYL12A、B2M、HSPA1B基因可能是潜在的肺癌转移抑制基因,而PTOV1可能促进肺癌微转移。     

肿瘤转移与血小板

恶性肿瘤早期可借助药物、外科手术或放射治疗而治愈,但通常在临床确诊时约半数以上的患者业已发生转移,而且大多数患者即使临床治愈,最终也将复发转移而死亡,因此转移的防治已成为当今解决癌、治疗癌的关键。近年来研究表明,肿瘤转移与血小板关系密切,血小板活性可能有利于转移的发生,血小板功能抑制疗法有可能成为防治转移的一种很有前途的疗法。本文就此对有关文献作一综述。肿瘤转移形成的要素肿瘤的转移过程是一个连续的过程,通常包括(1)原发部位肿瘤细胞的外流,(2)肿瘤细胞进入血循环     

CTCs监测肿瘤转移机制及在结直肠癌诊疗中的应用

肿瘤发生远处转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因,外周血中循环肿瘤细胞(CTCs)的存在可能是肿瘤远处转移的基础。CTCs是实体肿瘤远处播散的种子,通过对外周血CTCs水平的动态监测,可以早期发现肿瘤的微转移。结直肠癌是一种全球高发病率和高致死率的恶性肿瘤,因此对结直肠癌的早期诊断以及患者的治疗效果评价和复发风险评估显得尤为重要。随着实验技术的不断发展,CTCs作为结直肠癌临床诊疗及患者预后评估等方面的肿瘤组织替代物的重要应用价值逐渐显现。