阿托伐他汀通过PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌TNF-α表达的研究

目的：观察阿托伐他汀下调老年大鼠心肌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的作用及其与过氧化物酶体增殖物激活型受体β／δ（PPARβ／δ）信号通路之间的关系。方法：分离培养24个月龄大鼠的心肌细胞,将心肌细胞分为空白对照组、溶剂对照组、阿托伐他汀组、阿托伐他汀＋PPARβ／δ拮抗剂GSK0660组。各组细胞分别加入细胞培养液、二甲基亚砜（DMSO）、阿托伐他汀、阿托伐他汀＋GSK0660处理。用RT—PCR方法检测各组大鼠衰老心肌细胞的TNF-αmRNA表达水平,用westernblot方法检测各组TNF-α蛋白含量。结果：（1）与空白对照组相比,溶剂对照组大鼠衰老心肌细胞的TNF-α mRNA和蛋白水平均无显著差异;（2）与空白对照组相比,阿托伐他汀组的TNF-α mRNA和蛋白水平含量均显著降低（P〈0．01）;（3）阿托伐他汀＋GSK0660组的TNF-α mRNA表达水平及蛋白含量均显著高于阿托伐他汀组,但仍低于空白对照组（P〈0．05）。结论：阿托伐他汀可通过激活PPARβ／δ信号通路下调衰老心肌细胞TNF—d的表达。     

瑞舒伐他汀对ox-LDL诱导的人单核巨噬细胞MMP-9 mRNA和蛋白表达的影响

目的 探讨瑞舒伐他汀对ox-LDL诱导的健康人单核巨噬细胞基质金属蛋白酶-9（MMP-9）mRNA及蛋白表达的影响.方法 体外密度梯度离心法分离并培养单核巨噬细胞并传至2～4代用于实验.单核巨噬细胞培养24 h作为空白对照组,ox-LDL 100 mg/ml培养24 h作为ox-LDL对照组,实验组分别用ox-LDL 100 mg/ml培养2 h后,各加入不同剂量瑞舒伐他汀（0.01、0.1、1.0、10.0 μmol/L）共同作用24 h.分别提取各组细胞RNA,用半定量逆转录聚合酶链式反应法（RT-PCR）测定MMP-9 mRNA表达,用ELISA法测定MMP-9的蛋白含量.结果 单核巨噬细胞经100 mg/ml ox-LDL诱导后,与空白对照组比较MMP-9mRNA和蛋白表达显著增加;ox-LDL诱导后,不同剂量瑞舒伐他汀组与ox-LDL对照组比较MMP-9 mRNA和蛋白表达显著降低,并呈剂量-效应关系,P＜0.05;与空白对照组比较,瑞舒伐他汀10.0μmol/L组MMP-9蛋白表达无明显变化,差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 外周血单核巨噬细胞在ox-LDL诱导后,MMP-9mRNA和蛋白含量明显增加.瑞舒伐他汀呈剂量依赖性,可能通过ox-LDL途径来下调人单核巨噬细胞MMP-9 mRNA和蛋白含量的表达,起到抗炎和稳定斑块的作用.     

阿托伐他汀延缓肾脏衰老机制的探讨

目的 我们的前期研究证明长期应用阿托伐他汀可以显著改善老年大鼠肾脏衰老的病理改变,本研究进一步探讨长期应用不同剂量的阿托伐他汀减轻老年大鼠肾脏衰老病理表现的机制.方法 正常20月龄Wistar雌性大鼠分为3组(每组n=9):大剂量阿托伐他汀10mg/(kg·d)灌胃;小剂量阿托伐他汀1mg/(kg·d)灌胃;等容积生理盐水灌胃,3组均连续灌胃4个月后处死大鼠(24月龄),同时以3月龄大鼠(n=9)为对照.RT-PCR方法检测大鼠肾组织内基质金属蛋白酶及其抑制剂(MMPs/TIMPs)、转化生长因子(TGF-β1)及过氧化物酶体增殖物活化型受体(PPARs)三个亚型的表达.Western印迹法检测肾组织内TIMP-1、MMP-9、TGF-β1、PPARs三个亚型的蛋白质表达.结果 老年大鼠(24月龄)较青年大鼠(3月龄)肾组织内MMP-9和TGF-β1的表达显著升高(分别为P＜0.05和P＜ 0.01),TIMPs和PPARs无显著变化.服用阿托伐他汀后显著降低MMP-9和TGF-β1的表达,升高TIMP-1、PPARα、PPARβ和PPARγ(分别为P＜ 0.01,P＜ 0.01和P＜0.05)的表达.结论 老年大鼠肾组织内MMPs/TIMPs显著失衡,TGF-β1显著高表达,老年大鼠长期应用阿托伐他汀可能通过降低MMP-9表达和增高TIMP-1表达而纠正MMPs/TIMPs的失衡状态,同时显著减低TGF-β1的表达而起到明显改善老年大鼠肾脏衰老的作用.该作用是否通过阿托伐他汀对PPARs三个亚型的激活而产生,尚需进一步的实验研究.     

PPARβ/δ及其配体在RAW264.7泡沫细胞模型中的作用

目的研究过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferators-activated Receptor,PPAR）-β/δ及其激动剂GW0742、抑制剂GSK0660在RAW264.7泡沫细胞模型中的作用。方法本研究选用RAW264.7细胞,共分为6组,分别是对照组、LPS组、ox-LDL组、模型组、激动剂组和抑制剂组。实时定量PCR（Real-time Quantitative PCR）用来检测PPARβ/δ和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein,MCP）-1 m RNA的水平,蛋白质印迹法（Western Blotting,WB）检测PPARβ/δ和MCP-1蛋白的表达,酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked Immunosorbent Assay,ELISA）测定细胞培养液上清中炎症因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α,白介素（interleukin,IL）-10和MCP-1的水平。结果对照组、LPS组、ox-LDL组、模型组、激动剂组的PPARβ/δ蛋白质和m RNA水平逐渐增加（P〈0.01）,而抑制剂组PPARβ/δ蛋白质和m RNA水平则明显低于模型组和激动剂组（P〈0.01）。MCP-1蛋白质和m RNA的水平在对照组、ox-LDL组、LPS组、模型组逐渐增加（P〈0.01）,而激动剂组明显降低（P〈0.01）,抑制剂组又有所增加（P〈0.01）。总之,MCP-1的蛋白质和m RNA水平在各组之间差异显著（P〈0.01）。细胞培养液中TNF-α、MCP-1的水平LPS组、ox-LDL组、模型组明显升高（P〈0.01）,而激动剂组明显降低（P〈0.01）,抑制剂组又有所增加（P〈0.01）。而IL-10在激动剂组和抑制剂组则表现出相反的趋势。结论 GW0742可以显著增加PPARβ/δ的表达,降低炎症因子MCP-1、TNF-α的水平,升高IL-10的水平;GSK0660则发挥完全相反的作用。     

阿托伐他汀抑制心肌细胞肥大并增强过氧化体增殖物激活型受体β/δ的表达

目的探讨阿托伐他汀在体外对血管紧张素Ⅱ介导的肥大心肌细胞的作用，分析过氧化物酶体增殖物激活型受体β／δ在其中的可能作用。方法采用体外原代培养新生大鼠的心室肌细胞方法，用血管紧张素Ⅱ诱导建立心肌肥厚模型，在模型中加入不同浓度的阿托伐他汀，通过数码相机摄影扫描，以测量软件NIH Image J测定分析心肌细胞表面积，利用氚标亮氨酸掺入方法检测心肌细胞蛋白合成速率及使用逆转录聚合酶链反应半定量测定心房钠尿肽、脑钠尿肽和过氧化体增殖物激活型受体β／δ mRNA的表达变化。结果血管紧张素Ⅱ可使体外培养的心肌细胞表面积（P〈0．01）和氚标亮氨酸的掺入增加（P〈0．01），升高心房钠尿肽和脑钠尿肽（均为P〈0．01）的表达．过氧化体增殖物激活型受体β／δ（P〈0．01）表达下降；阿托伐他汀可逆转上述变化并呈剂量依赖性（P〈0．05）。而作为溶剂的二甲亚砜对心肌肥厚无影响（P〉0．05）。结论阿托伐他汀具有抑制血管紧张素Ⅱ介导的体外心肌细胞肥大的作用，过氧化体增殖物激活型受体β／δ很可能参与该过程。     

老年大鼠心肌PPARα mRNA和IL-1β mRNA表达变化及阿托伐他汀的干预作用

目的进一步探讨心脏衰老的机制及干预因素的影响。方法将30只20月龄的Wistar大鼠随机分为观察1组、观察2组和老年对照组各10只，设10只3月龄大鼠为青年组。观察1组、观察2组分别予阿托伐他汀1、10mg／（kg·d）灌胃，青年组和老年对照组予等体积生理盐水灌胃，均连续4个月。采用RT—PCR方法检测各组心肌过氧化物酶体增殖物激活物受体α（PPARα）mRNA和自细胞介素（IL）-1β mRNA表达水平。结果与青年对照组比较，老年对照组PPARα mRNA表达水平显著降低（P〈0．01），IL-1β mRNA表达水平显著增高（P〈0．01）；与老年对照组比较，观察l组和观察2组PPARα mRNA表达水平显著升高（P〈0．01），IL-1βmRNA表达水平显著降低（P〈0．01），尤以观察2组为著。结论老年大鼠心肌IL-1βmRNA表达显著增高、PPARα mRNA表达显著降低，此可能在心脏衰老发生、发展过程中起重要作用；阿托伐他汀可通过激活PPARα抑制IL-1β异常表达，此可能为其对抗衰老、改善心脏功能的重要机制之一。     

阿托伐他汀对2型糖尿病大鼠心肌炎症的影响

目的:探讨核转录因子-кB(NF-кB)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在2型糖尿病大鼠心肌中的表达及阿托伐他汀对其影响.方法:将60只SD大鼠随机分为对照组(N组),糖尿病组(D组)和阿托伐他汀处理组(A组).采用放射免疫法检测血浆及心肌TNF-α.采用RT-PCR方法检测各组大鼠心肌组织中NF-кB、TNF-α及MMP-9的mRNA表达水平,用免疫组织化学染色法检测其蛋白表达.结果:D组大鼠血和心肌中TNF-α浓度较N组明显升高(P＜0.01),大鼠心肌组织中NF-кB及TNF-α、MMP-9 mRNA及蛋白表达较N组明显增加(P＜0.01).A组用阿托伐他汀处理12周后,NF-кB及TNF-α、MMP-9 mRNA及蛋白表达较D组明显降低(P＜0.05或P＜0.01).结论:阿托伐他汀可抑制糖尿病大鼠心肌组织中NF-кB及TNF-α、MMP-9的表达,对大鼠2型糖尿病性心肌病的炎症有一定防治作用.     

衰老对大鼠心肌过氧化物酶体增殖物激活型受体γ表达水平的影响

目的观察衰老对大鼠心肌过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(peroxlsome proliferator activated receptor γ,PPARγ)表达水平的影响及阿托伐他汀的干预作用。方法选择30只20月龄的Wistar大鼠,随机分为老年组、大剂量阿托伐他汀处理组(大剂量组,10 mg·kg~(-1)·d~(-1))和小剂量阿托伐他汀处理组(小剂量组,1mg·kg~(-1)·d~(-1),每组10只;另选10只3月龄Wistar大鼠为青年组。小剂量组和大剂量组大鼠每天给予相应剂量的阿托伐他汀灌胃,共4个月。老年组给予相同体积的生理盐水灌胃,共4个月,青年组未灌胃。采用RT-PCR方法检测大鼠心肌PPARγ mRNA含量,用Western blot方法检测大鼠心肌PPARγ蛋白表达水平。结果与青年组比较;老年组大鼠心肌PPARγ mRNA含量和蛋白表达水平显著降低(P<0.01);与老年组比较,小剂量组和大剂量组大鼠PPARγ mRNA含量和蛋白表达水平显著增加(P<0.01),并呈剂量依赖性。结论衰老大鼠心肌PPARγ表达水平显著降低,阿托伐他汀可显著上调老年大鼠心肌PPARγ的表达。     

阿托伐他汀抑制大鼠心肌肥大的实验研究

目的 通过体外心肌细胞培养和在体动物实验方法，观察阿托伐他汀对大鼠心肌肥大的抑制作用，以及对心肌中炎性细胞因子的影响，探讨该类药物影响心肌肥大可能涉及的作用机制。方法 体外原代培养新生大鼠的心肌细胞，以血管紧张素Ⅱ刺激建立心肌肥大模型，给予不同浓度的阿托伐他汀处理。采用RT-PCR法检测脑钠素（BNP）、基质金属蛋白酶9（MMP9）和白细胞介素1β（IL-1β）mRNA的表达，并以^3H-亮氨酸掺入测定心肌细胞蛋白合成速率。在体实验中通过不完全结扎大鼠的腹主动脉，使压力过度负荷增加造成左心室肥厚，以阿托伐他汀治疗4周，RT-PCR检测IL-1β，心调理素-1（CT-1）的表达，并观察心脏的病理学改变。结果心肌细胞肥大模型出现后，心肌细胞的BNP、MMP9和IL-1βmRNA的表达以及蛋白合成速率增加。经不同浓度的阿托伐他汀处理后，这些变化得以减轻。阿托伐他汀抑制压力负荷升高引起的左心室心肌BNP，IL-1β，CT-1的mRNA表达的增加，并减轻大鼠心脏重／体重比值、左心室壁厚度和心肌细胞平均直径的增加。结论 阿托伐他汀可能通过抗炎作用抑制大鼠心肌肥大，对防治以心肌肥厚为特征的心血管疾病可能有一定的应用前景。     

阿托伐他汀上调过氧化物酶体增殖物活化型受体α、γ表达及抑制心肌细胞肥大的作用

目的探讨阿托伐他汀在体外对血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）介导的肥大心肌细胞的作用,分析过氧化物酶体增殖物活化型受体（PPAR）α、γ在其中的可能作用.方法体外培养新生大鼠的心室肌细胞,用Ang Ⅱ诱导建立心肌肥厚模型,在模型中加入不同浓度阿托伐他汀,用软件分析观察心肌细胞表面积,应用3H-亮氨酸掺入实验检测心肌细胞蛋白合成速率及使用RT-PCR半定量测定心钠素、脑钠素、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶2、白介素1β和PPARα、γ mRNA的表达变化.结果 Ang Ⅱ可使体外培养的心肌细胞表面积和3H-亮氨酸的掺入增加,升高心钠素、脑钠素、基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶2和白介素1β的表达,PPARα、γ表达下降;阿托伐他汀可逆转上述变化并呈剂量依赖性,而作为溶剂的DMSO对心肌肥厚无影响.结论阿托伐他汀具有抑制Ang Ⅱ介导的体外心肌细胞肥大的作用,PPARα及PPARγ很可能参与该过程.     

阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清CRP、IL-6及MMP-9的影响

目的探讨阿托伐他汀对急性脑梗死（ACI）患者血清C反应蛋白（CRP）、IL-6和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平的影响。方法收集90例ACI患者,随机分为阿托伐他汀组和常规治疗组各45例。阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg,1次/d,共4周。另选25例健康体检者作为对照组。采用ELISA法检测治疗前后血清IL-6和MMP-9,采用免疫速率散射比浊法测定血清CRP。结果 ACI患者血清CRP、IL-6和MMP-9较对照组明显升高（P〈0.05）;两治疗组治疗后血清CRP、IL-6和MMP-9均较治疗前明显下降（P均〈0.05）,且以阿托伐他汀组为著（P〈0.05）。结论阿托伐他汀能明显降低ACI患者血清CRP、IL-6和MMP-9水平,具有减轻炎症反应的神经保护作用。     

瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化大鼠血管损伤及MMP-2,MMP-9和PKC表达的影响

目的探究瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化大鼠血管损伤的保护作用,以及对MMP-2,MMP-9和PKC表达的影响。方法将90只大鼠随机分为对照组、模型组和瑞舒伐他汀组,每组30只,模型组和瑞舒伐他汀组给予高脂鼠粮并复制颈动脉球囊损伤模型。检测颈总动脉内膜中膜厚度,RT-PCR法检测检测颈总动脉内MMP-2 mRNA、MMP-9mRNA和PKC mRNA表达水平,Western Blotting法检测颈总动脉内MMP-2蛋白、MMP-9蛋白和PKC蛋白表达水平。结果瑞舒伐他汀组与模型组比较精神恢复较快,毛发色泽光滑,活动量较大,体重增加速度较快;瑞舒伐他汀组内膜厚度/中膜厚度比值、MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA、PKC mRNA、MMP-2蛋白、MMP-9蛋白和PKC蛋白表达水平显著性的低于模型组(P0.05)。结论瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化大鼠颈总动脉损伤有保护作用,保护作用机制可能为下调MMP-2,MMP-9和PKC表达水平。     

不同剂量阿托伐他汀短期治疗对急性冠脉综合征患者血清hs—CRP和MMP-9水平的影响

目的探讨应用不同剂量阿托伐他汀短期治疗对急性冠脉综合征患者血清高敏C反应蛋白（hs—CRP）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平的影响。方法选择确诊的急性冠脉综合征患者63例,随机分为A组（22例,阿托伐他汀10mg／d）、B组（20例,阿托伐他汀20mg／d）和C组（21例,阿托伐他汀80mg／d）,均于确诊后24小时内开始给药,其余用药按常规进行。所有患者均于服用阿托伐他汀前及服药后24小时、3天、7天采集静脉血,ELISA法测定血清hs—CRP和MMP-9水平。结果3组患者的临床基础资料比较无显著性差异;与治疗前比较服用阿托伐他汀3天后,C组血清hs—CRP和MMP-9水平明显减低（P〈0．05）,而A、B两组虽有下降趋势,但差异无统计学意义;7天后,3组患者血清hs—CRP和MMP-9水平均明显降低（P〈0．05）;C组患者血清hs—CRP和MMP-9水平明显低于A组和B组（P〈0．05）;3组均未发现阿托伐他汀相关不良反应。结论急性冠脉综合征患者短期给予大剂量阿托伐他汀治疗可发挥其强大的抗炎作用,明显降低血浆hs—CRP和MMP-9水平。     

阿托伐他汀对冠脉介入治疗术后血清单核细胞趋化蛋白-1和单核细胞受体γ的影响

目的 探讨阿托伐他汀对冠脉介入治疗（PCI）术后血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和单核细胞过氧化物酶增殖体激活型受体γ（PPARγ）的影响.方法 接受PCI的96例急性冠状动脉综合征（ACS）患者,随机分为高剂量组和低剂量组各48例;分别给于阿托伐他汀钙片40 mg和10 mg,每晚口服.于术前、术后24小时和术后10天以酶联免疫吸附法测定患者血清MCP-1、MMP-9和PPARγ水平.结果 两组患者MCP-1、MMP-9水平术后24小时较术前升高（P均＜0.01）,术后10天较术后24小时降低（P均＜0.01）,高剂量组下降更显著,恢复到术前水平.两组PPARγ水平术后24小时较术前升高（P均＜0.01）,术后10天进一步升高（P均＜0.01）,高剂量组明显高于低剂量组（P＜0.01）.两组MCP-1/PPARγ比值术后24小时较术前升高（P均＜0.01）,术后10天下降（P均＜0.01）,高剂量组较低剂组下降更显著（P＜0.01）.结论 ACS患者PCI使用大剂量阿托伐他汀促进MCP-1、MMP-9、MCP-1/PPARγ下降和PPARγ水平升高.     

阿托伐他汀对慢性心力衰竭小鼠心肌组织赖氨酰氧化酶表达的影响

目的研究阿托伐他汀对慢性心力衰竭(CHF)小鼠心肌组织赖氨酰氧化酶(LOX)表达的影响及机制。方法选取C57BL/6小鼠复制CHF小鼠模型,再随机分为CHF组10只、阿托伐他汀组11只[阿托伐他汀3 mg/(kg.d)灌胃]和β氨基丙组10只[β氨基丙100mg/(kg.d)灌胃]。另设对照组9只。在4周末将小鼠处死,提取心肌组织RNA及蛋白质,RT-PCR法测定心肌组织LOX、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及NF-κB的mRNA表达水平,Western blot测定心肌组织LOX、磷酸化p38及p38蛋白表达水平。结果 CHF组小鼠心肌组织LOX、MMP-9、NF-κB mRNA表达明显高于对照组(P<0.01);阿托伐他汀组心肌组织LOX、MMP-9、NF-κB mRNA表达较CHF组明显下调(P<0.01)。CHF组心肌组织LOX及磷酸化p38蛋白表达明显高于对照组(P<0.01);与CHF组比较,阿托伐他汀组及β氨基丙组心肌组织LOX及磷酸化p38蛋白表达明显下降(P<0.01)。结论阿托伐他汀可逆转CHF小鼠心肌组织LOX的表达,LOX可通过调节CHF小鼠心肌组织MMP-9表达,从而抑制心脏重构,这可能是延缓CHF进展的重要机制。     

阿托伐他汀对人CD4＋T淋巴细胞张力蛋白同源第10染色体丢失的磷酸酶基因表达的影响

目的 研究阿托伐他汀在体外对人CD4＋T淋巴细胞张力蛋白同源第10染色体丢失的磷酸酶基因（PTEN）表达的影响。方法 取25例健康志愿者的新鲜外周血,免疫磁珠分选出CD4＋T淋巴细胞,随机分为空白组、植物血凝素（PHA）刺激组、PHA＋1 μmol/L阿托伐他汀组、PHA＋5 μmol/L阿托伐他汀组,PHA＋10 μmol/L阿托伐他汀组,体外培养48 h后收集各组细胞及培养基上清液,荧光定量PCR检测PTEN mRNA表达水平,Western blot检测PTEN蛋白表达,ELISA检测培养基上清液肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）及白细胞介素10（IL-10）浓度。结果 与空白组比较,PHA刺激后,CD4＋T淋巴细胞PTEN mRNA、蛋白的表达及上清液TNF-α、IL-6浓度均升高（P<0.05）,而IL-10浓度升高无统计学差异（P>0.05）。与PHA刺激组比较,PHA＋5 μmol/L阿托伐他汀组、PHA＋10 μmol/L阿托伐他汀组CD4＋T淋巴细胞PTEN mRNA、蛋白的表达和上清液IL-10浓度增加（P<0.05）,而PHA＋1 μmol/L阿托伐他汀组具有增高趋势（P>0.05）,并随着阿托伐他汀药物浓度的增加而增加;各组上清液 TNF-α、IL-6浓度降低,PHA＋5 μmol/L阿托伐他汀组、PHA＋10 μmol/L阿托伐他汀组具有统计学差异（P<0.05）。直线相关性分析显示,TNF-α、IL-6的分泌水平与PTEN的表达量呈明显的负相关关系（r＝－0.837和r＝－0.816,P<0.01）,IL-10的分泌水平与PTEN的表达量呈明显的正相关关系（r＝0.753,P<0.05）。结论 阿托伐他汀能够通过调控人CD4＋T淋巴细胞PTEN表达发挥抗炎作用。     

阿托伐他汀对心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的抑制作用

目的探讨阿托伐他汀对去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的影响及其可能的机制.方法雄性SD大鼠随机分为三组(1)对照组,(2)去甲肾上腺素组[1.06 mg/(kg·d)×15 d],(3) 去甲肾上腺素+阿托伐他汀组[50 mg/(kg·d)×15 d].去甲肾上腺素ip,2次/d,15 d,建立心肌肥厚模型.应用超声心动图及病理学方法评价整体心肌肥厚及组织胶原表达.用逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)及免疫组化检测细胞外基质调节因子-基质金属蛋白酶(MMP-9)及其生理性抑制剂(TIMP-1)和转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA和蛋白表达.结果去甲肾上腺素组大鼠发生左心室肥厚及纤维化,胶原含量及MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1蛋白、mRNA表达显著高于健康对照组(P<0.01).阿托伐他汀能减少心肌中总体胶原及Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及MMP-9、TGF-β-1表达(P<0.01).结论 MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1与心肌肥厚大鼠的细胞外基质重塑有关.阿托伐他汀能有效防治心肌纤维化及细胞外基质重塑,这一效应与其降低心肌中高表达的MMP-9和TGF-β-1有关.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其配体调节大鼠肺纤维化的作用机制

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及其配体在博莱霉素诱导大鼠肺纤维化中的作用及参与机制。方法将24只雄性SD大鼠随机分为4组,即生理盐水对照组、罗格列酮对照组、博莱霉素组、罗格列酮干预组,经气管内注射博莱霉素建立肺纤维化模型。采用Masson染色观察肺组织形态学变化;碱水解法检测肺组织中羟脯氨酸含量;免疫组化及荧光定量RT-PCR检测PPARγ、MMP-9和TGF-β1的表达。结果气管内注入博莱霉素后,肺组织中羟脯氨酸含量、胶原沉积、MMP-9、TGF-β1及PPARγ表达较生理盐水对照组增加（P均〈0.05）;给予罗格列酮干预后,除PPARγ表达进一步增加,上述指标均下降（P均〈0.05）。相关性分析显示,博莱霉素组PPARγ蛋白水平与MMP-9和TGF-β1mRNA表达分别呈负相关（P均〈0.05）。结论 PPARγ参与了肺纤维化的发生;PPARγ及其配体罗格列酮可能通过抑制TGF-β1、MMP-9转录,从而减少胶原沉积,延缓博莱霉素诱导的肺纤维化进程。     

阿托伐他汀对ox—LDL诱导的大鼠血管平滑肌细胞妊娠相关血浆蛋白-A的影响

目的观察阿托伐他汀对氧化低密度脂蛋白（ox—LDL）诱导的大鼠血管平滑肌细胞（VSMCs）妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP—A）的影响,探讨阿托伐他汀抗动脉粥样硬化（AS）的机制。方法SD大鼠VSMCs体外原代培养,用不同浓度ox-LDL（75、150、300μg／ml）处理不同时问（2,12 and 24h）构建VSMC损伤模型。使用RT—PCR及Western Blotting测定VSMCs PAPP-A mRNA和蛋白的表达。观察阿托伐他汀干预后,VSMC PAPP—A mRNA和蛋白表达的变化。结果ox—LDL干预后,VSMCs PAPP—A mRNA和蛋向的表达呈剂量和时间依赖性升高;300μg／ml ox—LDL处理12h和24h后,PAPP—A mRNA和蛋白表达水平较对照组明显升高（P〈0．01）;而阿托伐他汀干预后,PAPP—A mRNA和蛋白表达明显下降（P〈0．01）。结论阿托伐他汀可以调控ox—LDL诱导的PAPP-A mRNA和蛋白表达,提示其抗AS的机制与PAPP—A有关。     

阿托伐他汀在1-磷酸鞘氨醇诱导心肌细胞肥大中的作用

目的研究阿托伐他汀对1-磷酸鞘氨醇(S1P)诱导乳鼠心肌细胞肥大反应中的作用。方法原代培养乳鼠心肌细胞,测定心肌细胞体积和[3H]-亮氨酸掺入量作为心肌细胞肥大的指标。乳鼠心肌细胞使用不同浓度的阿托伐他汀(atorvastatin),加入S1P,[3H]-亮氨酸掺入量作为心肌细胞蛋白摄取量;分别用qPCR和Western blot法检测心肌细胞的β-肌球蛋白(β-MHC)的mRNA和蛋白质表达水平;用qPCR检测心肌细胞的心房利钠肽(ANF)的mRNA表达水平。结果与S1P组比较,阿托伐他汀10μmol/L处理组[3H]-亮氨酸掺入率减少[(234.89%±31.23%)比(342.23%±31.60%),P=0.205],β-MHC的mRNA和蛋白表达水平下降[(0.59±0.14)比(0.84±0.20),P=0.318]和[(0.55±0.09)比(0.98±0.15),P=0.223],ANF的mRNA表达水平降低[(0.51±0.13)比(0.76±0.19),P=0.445];与S1P组比较,阿托伐他汀20μmol/L处理组[3H]-亮氨酸掺入率明显减少[(189.07%±17.69%)比(342.23%±31.60%),P<0.01],β-MHC的mRNA和蛋白表达水平显著下降[(0.50±0.12)比(0.84±0.20),P<0.01]和[(0.35±0.08)比(0.98±0.15),P<0.01],ANF的mRNA水平明显降低[(0.47±0.12)比(0.76±0.19),P<0.01]。结论阿托伐他汀可抑制S1P诱导的心肌细胞肥大,并可减少S1P诱导的β-MHC和ANF表达。