新型血脂调节药——依折麦布

依折麦布是一种具有新型作用机制的调血脂药,能选择性抑制肠道对食物中固醇(胆固醇和植物固醇)以及胆汁中胆固醇的吸收。该药通过肝肠循环可较长时间维持其药理作用,特殊的代谢途径使得它与许多药物间有临床意义的相互作用较少。可空腹或与食物同服,一般无需调整剂量。本品单用或与其他调血脂药联用为常见及难治的血脂异常疾病提供了新的补充疗法,且普遍耐受良好。     

LC-MS/MS测定人血浆中依折麦布和总依折麦布的含量及其应用

目的 建立人血浆中依折麦布（ezetimibe,EZE）和总依折麦布（total ezetimibe,EZE-T）的LC-MS/MS测定方法,并用于依折麦布片人体生物等效性（bioequivalency,BE）研究。方法 分别采用直接沉淀法和酶解后沉淀法处理血浆样品。内标为依折麦布-d4（EZE-d4）,色谱柱为Waters ACQUITY UPLC^® BEH C₁₈（2.1 mm×50 mm,1.7 μm）,流动相为0.1%乙酸-乙腈（A）,0.1%乙酸-水（B）,梯度洗脱,流速0.2 mL·min^-1。在ESI源负离子模式下使用离子对m/z 408.2→271.0（EZE）和m/z 412.2→271.1（EZE-d4）进行MRM定量分析。对口服相同剂量受试制剂或参比制剂依折麦布片的健康受试者的血药浓度进行定量分析。结果 血浆中内源性物质不干扰待测物定量,EZE、EZE-T及EZE-d4不存在相互干扰和/或相互转化。人血浆中EZE和EZE-T的线性范围分别为0.1~20,1~200 ng·mL^-1,线性关系良好。待测物与内标提取回收率均为102.4%~109.8%;内标归一化基质效应因子均为98.5%~99.4%,变异系数（CV）均<5%;批内、批间准确度偏差均<15%,CV均<10%。用本法测定得到的EZE和EZE-T的浓度水平及获取的药动参数与文献报道一致,生物样品再分析复测值与原测值的偏差均<10%。结论 本法特异性强、灵敏、准确,重复性好,所需样本体积少,满足依折麦布片人体BE研究的定量分析需求。     

依折麦布固体分散体的制备及其体外溶出

目的制备难溶性药物依折麦布固体分散体,改善其溶出性质,为固体分散体技术提高难溶性药物溶出及生物利用度提供新的参考。方法以共聚维酮(polyvinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer,PVP VA64)作为亲水性载体材料,采用溶剂挥发法制备不同处方的依折麦布固体分散体,并进行溶出度考察;通过红外光谱法、差式扫描量热法及X射线衍射法对依折麦布固体分散体进行表征与评价。结果依折麦布与PVP VA64的质量比为1∶10时,依折麦布在质量分数0.1%十二烷基硫酸钠醋酸盐缓冲液中30 min累积溶出接近100%,与物理混合物相比,显著提高了依折麦布固体分散体的体外溶出度,物态鉴别表明依折麦布以无定型状态存在于载体中。结论制备依折麦布PVP VA64固体分散体,可显著提高其体外溶出度。     

依折麦布有关物质的合成

目的合成4个依折麦布的有关物质。方法在参考依折麦布相关合成报道的基础上,以依折麦布或市售依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮、(S)-3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-口恶唑烷酮为原料,经多步反应分别制得依折麦布的4个有关物质:依折麦布的3'位羟基差向异构体3'-R-依折麦布、脱氟依折麦布,以及两个依折麦布的降解产物。结果与结论目标化合物经1H-NMR、13C-NMR及MS谱确证,纯度均大于99%。设计的合成路线方法简单、条件温和、原料易得。合成的有关物质将为依折麦布原料药质量控制研究提供物质基础。     

依折麦布的合成

对氟苯甲醛经Wittig反应和水解反应得到(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3),与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(4)缩合、N-[4-(苄氧基)苯亚甲基]-4-氟苯胺(6)加成后,在N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁铵三水合物的作用下环合,经Shi氧化得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲基]-2-氮杂环丁酮(10),再经二苯联硒开环、钯炭催化氢化得到胆固醇吸收抑制剂依折麦布,总收率约7％,(S)-羟基de值大于99％.     

阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗冠心病的效果观察

目的探讨阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗冠心病(CHD)的效果。方法106例CHD患者,随机分为试验组和对照组,每组53例。对照组在缓解期采用阿托伐他汀钙治疗,试验组在缓解期采用阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗。对比两组患者治疗前后的血脂指标[高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)]、临床效果、不良反应发生情况。结果治疗后,两组患者的HDL-C高于本组治疗前,LDL-C、TC、TG均低于本组治疗前,且试验组HDL-C(1.79±0.31)mmol/L高于对照组的(1.52±0.27)mmol/L,LDL-C(2.15±0.29)mmol/L、TC(3.46±0.43)mmol/L、TG(1.89±0.22)mmol/L均低于对照组的(3.34±0.36)、(4.86±0.61)、(2.58±0.37)mmol/L,差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组的治疗总有效率为92.45%,高于对照组的77.36%,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者的不良反应发生率为15.09%,与对照组的11.32%对比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论新型依折麦布药物与阿托伐他汀钙联用治疗CHD患者,能发挥更好的血脂调节作用,从而有助于提升治疗效果,且患者耐受性较好。     

阿托伐他汀钙结合依折麦布药物治疗冠心病的临床价值及可行性分析

目的 分析在冠心病治疗中实施阿托伐他汀钙联合依折麦布药物方法的临床价值和可行性.方法 选取在我院开展冠心病治疗的患者84例为研究对象,按照治疗方案分为常规组42例,实施阿托伐他汀钙药物治疗,分为治疗组42例,实施阿托伐汀钙联合依折麦布药物治疗方法,比较两组的血脂水平、临床疗效及不良反应发生率.结果 治疗组的血脂水平TC...     

探讨普伐他汀和依折麦布结合调脂的疗效

目的观察普伐他汀联合依折麦布对高脂血症患者降脂的疗效与安全性。方法 75例冠心病合并高脂血症患者,随机分为普伐他汀联合依折麦布组及单用普伐他汀组,12周后对血浆总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的下降幅度及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高情况进行复查统计,得出结论。结果 12周后两组TC和LDL-C均显著下降,差异具有统计学意义（P〈0.01）;联合用药组下降地程度更大,单独用药组达标率是39.8%,联合用药组达标率是59.6%,两组比较差异具有统计学意义（P〈0.01）;两组HDL-C升高情况及不良反应比较,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论普伐他汀联合依折麦布可以有效安全地治疗冠心病合并高脂血症,疗效优于单用普伐他汀组。     

阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗冠心病的效果与临床安全性分析

目的分析冠心病患者应用阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗的效果与临床安全性。方法96例冠心病患者,采用双盲法分为常规组和试验组,每组48例。常规组患者行阿托伐他汀钙治疗,试验组患者行阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗。对比两组患者治疗效果、不良反应发生情况、血脂指标[低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)]水平。结果试验组治疗总有效率97.92%高于常规组的87.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,试验组患者的LDL-C(2.02±0.33)mmol/L、HDL-C(1.44±0.37)mmol/L、TG(1.81±0.17)mmol/L、TC(4.14±0.66)mmol/L优于常规组的(2.86±0.24)、(1.30±0.23)、(2.25±0.24)、(4.97±1.13)mmol/L,差异有统计学意义(P<0.05)。试验组不良反应发生率2.08%低于常规组的14.58%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论对冠心病患者实施阿托伐他汀钙联合新型依折麦布药物治疗,能够优化患者血脂水平,改善患者临床症状,值得广泛应用。     

胆固醇吸收抑制剂依折麦布的临床应用

胆固醇吸收抑制剂是一类新型调脂药物．一系列临床研究表明,胆固醇吸收抑制剂无论是单用还是与他汀类联用都能取得良好的降脂效果．尤其在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）水平上效果显著且不良反应少。依折麦布作为第一个也是目前唯一一个批准上市的胆固醇吸收抑制剂．它能很好地代表这一类药物的临床使用情况。本文从依折麦布的药理学作用、临床应用、有争议的相关研究和安全性四个方面对其进行详细综述。     

硝苯地平骨架缓释微丸的制备及在家犬体内的药物动力学

目的制备硝苯地平骨架缓释微丸;考察其在家犬体内的药物动力学及相对生物利用度;建立准确、可靠的HPLC方法用以测定硝苯地平血浆样品质量浓度。方法以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,采用挤出-滚圆法制备硝苯地平24h骨架缓释微丸;采用HPLC法对家犬体内血药质量浓度进行分析;利用统计矩的非隔室动力学理论计算药物动力学参数;采用差示扫描量热法推断药物的可能存在形式。结果药物可能以无定型形式存在于固体分散体中;在实验所选定的色谱条件下,硝苯地平质量浓度在5.0~200.0μg.L-1内线性关系良好(r=0.999 7),准确度、精密度及回收率均符合要求;自制缓释微丸与参比制剂的主要药物动力学参数分别为:tmax(5.0±1.1)、(5.7±0.8)h;ρmax(29.9±7.3)、(33.8±6.4)μg.L-1;AUC0-t(311.3±71.1)、(308.6±70.1)μg.h.L-1;相对生物利用度为(102.1±18.4)%;体内外相关性良好(r=0.936 8)。结论自制硝苯地平骨架缓释微丸与参比制剂生物等效。     

盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊在比格犬体内药代动力学研究

目的: 考察盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊在比格犬体内的药动学过程,评价其生物等效性及吸收是否受食物影响。方法: 通过建立盐酸齐拉西酮在比格犬血浆样品的RP-HPLC测定方法,以市售盐酸齐拉西酮胶囊(Zeldox)为参比制剂,对市售胶囊和自研胶囊进行空腹和饱腹下比格犬体内药动学研究。结果: 建立了盐酸齐拉西酮比格犬血样测定方法,该方法处理简单,快速,准确。市售Zeldox胶囊和自研胶囊在饱腹C_max为(243±82)和(124±62) ng·L^-1, 空腹下为(255±74)和(261±64) ng·L^-1,AUC _(0-24)分别为(3 798±374), (2 004±254), (3 943±336)和(3 912±331) ng·L^-1·h。结论: 自研盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊空腹和饱腹下吸收均良好,吸收不受食物影响。经生物等效性评价分析可知,自研盐酸齐拉西酮固体分散体胶囊空腹和饱腹下与市售胶囊饱腹下等效。     

Ezetimibe的合成

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得ezetimibe。前一中间体可以氟苯为原料,与戊二酸酐经付-克反应得到的5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,与特戊酰氯缩合得到混合酸酐,再与(4S)-4-苯基-2-(?)唑烷酮缩合得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮,经(3αR)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2](?)唑硼烷[(R)-MeCBS]／BH3·S(CH3)2催化还原制得。总收率24％。     

Preparation of evodiamine solid dispersions and its pharmacokinetics

In order to increase the dissolution rate and bioavailability, solid dispersions of evodiamine in PVP K(30) with different enriched samples of evodiamine to PVP K(30) ratios were prepared by solvent method. Our studies showed that the dissolution rate of evodiamine was significantly higher in the solid dispersion system in comparison with that in enriched samples of evodiamine or physical mixtures. The increase of the dissolution rate was evidently related to the ratio of evodiamine to PVP K(30). The solid dispersion system (enriched samples of evodiamine/PVP K(30)= 1/6, w/w) gave the highest dissolution rate: about 27.7-fold higher than that of enriched samples of evodiamine in hard capsules. Powder X-ray diffraction studies showed that enriched samples of evodiamine presented a total chemical stability after its preparation as solid dispersions. In vivo administration studies indicated that solid dispersions of evodiamine in hard capsules had a higher C(max) and a shorter T(max) than those of physical mixture in hard capsules, and the differences of C(max) and T(max) between them were significant. These results suggest that solid dispersions of evodiamine in hard capsules has a notably faster and greater absorption rate than enriched samples of evodiamine in physical mixture hard capsule and corresponds with the in vitro dissolution.     

胆固醇吸收抑制剂依折麦布中2种杂质的合成

目的合成依折麦布原料药中的2种主要杂质。方法依折麦布(1)经氯代铬酸吡啶盐(PCC)氧化制得杂质Ⅰ;以依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-羟丙基]-4(S)-[4-(4-苄氧基)-苯基]-氮杂环丁烷-2-酮(2)为原料经催化氢化反应制得杂质Ⅱ。结果所得2种杂质结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证,纯度经HPLC检测可达98%以上。结论解决了依折麦布杂质的来源问题,为依折麦布的质量控制提供了依据。     

毛兰素固体脂质纳米粒药动学与组织分布学研究

目的：研究毛兰素固体脂质纳米粒（erianin solid lipid nanoparticles,ER-SLN）在大鼠中的药动学行为以及在小鼠体内的组织分布。方法：制备ER-SLN,大鼠静脉注射毛兰素混悬液（free ER）及ER-SLN,小鼠静脉注射free ER及ER-SLN,HPLC法测定各组织（血浆、心、肝、脾、肺、肾、脑）中的毛兰素含量,对测得的数据应用统计学软件进行统计分析。结果：静脉注射后ER-SLN在大鼠体内的AUC_0-t、MRT_0-t、t_1/2分别是free ER组的2.14,1.85,1.46倍;组织分布学考察表明ER-SLN在肝脏中的相对摄取率（Re）最高（1.37）,同时ER-SLN在各组织中的靶向效率（Te）均大于1,对肝脏的选择性明显强于free ER。结论：毛兰素制备成纳米粒后能明显延长药物在大鼠体内的平均驻留时间（MRT）,增大AUC和C_max值,提高生物利用度,同时在小鼠肝脏中能有效富集,减慢在肝脏中的清除速率,具有较明显的肝被动靶向性。     

Preparation of esomeprazole zinc solid dispersion and study on its pharmacokinetics

Esomeprazole zinc (EZ) is a poorly water-soluble substance. In order to increase its dissolution rate and bioavailability, solid dispersions of esomeprazole zinc (SDEZ) in polyethylene glycol 4000 (PEG4000) with different EZ to PEG4000 ratios were prepared by solvent method. Our studies showed that dissolution rate of EZ were distinctively increased in the solid dispersion system compared to that in pure EZ or physical mixtures. The increase of dissolution rate was obviously related to the ratio of EZ to PEG4000. The solid dispersion system (EZ/PEG4000=1/8, w/w) gave the highest dissolution rate: about 14.7-fold higher than that of the pure EZ. EZ was proved to be in amorphous state in this solid dispersion by using differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM) techniques. In vivo administration studies, SDEZ in enteric capsule (SDEZ-EC) has a lower Cmax and a longer Tmax than that of esomeprazole magnesium enteric-coated tablet (Nexium), and the differences of Cmax and Tmax between SDEZ-EC and Nexium are significant. This result suggests SDEZ-EC has a lower absorption rate than Nexium and corresponds with the in vitro dissolution.     

On the population pharmacokinetics and the enterohepatic recirculation of total ezetimibe

1. Ezetimibe is a potent cholesterol absorption inhibitor, with an erratic pharmacokinetic (PK) profile, attributed to an extensive enterohepatic recirculation (EHC).

2. The aim of this study was to develop a population PK model able to adequately characterize the complex distribution processes of total ezetimibe. The analysis was performed on the individual concentration-time data obtained from 28 healthy subjects who participated in a bioequivalence study comparing two oral ezetimibe formulations. The population PK analysis was performed using nonlinear mixed effect modeling, where different EHC models were developed and evaluated for their performance.

3. Total ezetimibe pharmacokinetics was best described by a four-compartment model featuring EHC through the inclusion of an additional gallbladder compartment, which was assumed to release drug at specific time-intervals consistent with food intake.

4. The final PK model was able to adequately estimate the population pharmacokinetic parameters and to allow for a formal characterization of the pharmacokinetic profile and the secondary peaks due to enterohepatic recirculation.