中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读及实践

目的:建立应用决策树模型进行丙戊酸血药浓度解读的模式,并将其应用于临床实践。方法: 临床药师依据丙戊酸血药浓度监测结果和患者病程建立决策树模型,应用决策树模型对血药浓度作解读,必要时应用群体药动学模型估算患者个体化给药剂量,辅助临床个体化用药。结果: 药师应用血药浓度决策树模型提出个体化给药建议,临床医师接受了药师建议并调整抗癫痫治疗方案,患者癫痫发作得到良好控制。结论:基于决策树模型的丙戊酸血药浓度解读模式可协助医师个体化用药。     

中性粒细胞缺乏患者万古霉素群体药代动力学模型的建立

目的：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型。方法：收集我院血液内科静脉使用万古霉素的中性粒细胞缺乏成人患者（n=77）的临床资料和用药信息，监测万古霉素血药谷浓度和峰浓度，使用非线性混合效应模型（NONMEM）的建模方法建立该人群的万古霉素PPK模型并进行评估和验证。结果：所建模型为二室模型，最终模型公式为：清除率CL=6.84×（BW/70）0.75×（CLCR/116）0.895×exp（η1），中央室分布容积V1=20.5×（BW/70）×exp（η2），室间转运速率Q=15.2×（BW/70）0.75×exp（η3），外周室分布容积V2=50×（BW/70）×exp（η4），（BW为体质量，CLCR为肌酐清除率）。采用拟合优度图和模型预测诊断图以及非参数Bootstrap法进行模型的内部验证，采用26个相同入组条件的患者数据进行外部验证，表明模型具有良好的稳定性和准确性。结论：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素PPK模型，有助于实现该人群万古霉素的个体化应用。     

HER2阳性乳腺癌辅助治疗中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的个体化给药研究

目的:为一个亚裔早期乳腺癌患者制定并实施曲妥珠和帕妥珠单抗的个体化治疗方案。方法:曲妥珠和帕妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物。尽管药动学相似,但推荐的给药方案不同：帕妥珠单抗为固定剂量,而曲妥珠单抗剂量取决于体重;帕妥珠单抗给药为每三周一次,但曲妥珠单抗给药为每周一次或每三周一次。当两种药与化药物合并使用时,执业医师对给药方案的选择有限。剂量-暴露量-效应关系是决定给药方案的重要依据。为了解个体患者的剂量-暴露量-效应关系,我们审查了群体药动学分析文献以了解对暴露量有影响的协变量（疾病状态和体重等）,另外考虑了有效和安全性因素如最低有效性浓度,亚洲患者的不良事件发生率,及给药方便性等。结果:基于对帕妥珠和曲妥珠单抗的群体药动学及药动和协变量关系的了解,对该患者制定并实施了曲妥珠和帕妥珠单抗的每两周一次的个体化给药方案。结论:个体化给药方案的制定需个体化剂量-暴露量-效应关系支持,而群体分析是了解个体化剂量-暴露量-效应关系的重要工具。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象，餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片，4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度，以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析，建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型，模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h，表观分布容积（V/F）为556 L，吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现，肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定，能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征，可用于临床个体化给药方案的制订。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

前交叉韧带重建术后患者感染治疗方案的选择与个体化用药的思考

目的:探讨临床药师在前交叉韧带重建术后感染患者个体化药物治疗方案中的作用,为临床合理用药提供参考。方法: 临床药师参与前交叉韧带重建术后感染患者的药物治疗,根据患者情况,协助医师制订初始抗感染及结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合,进行个体化治疗方案的调整,对患者用药全程进行药学监护,评价药物治疗效果。结果: 临床药师及时根据血药浓度监测结果,给出医师换药的建议,治疗效果佳。结论:临床药师通过参与前交叉韧带重建术后患者感染的治疗过程,为患者制定个体化的用药方案,保证了患者用药的安全、有效、合理。     

华法林PPK/PD模型与多元回归法剂量模型的预测准确度比较

目的：比较华法林PPK/PD模型与多元线性回归法建立的6个剂量模型的预测准确度，以期为华法林PPK/PD模型的临床应用提供参考。方法：收集本院使用华法林钠片口服抗凝治疗的住院患者的相关临床资料，分别用PPK/PD模型与其他6个模型模拟预测值。利用SPSS 23.0软件进行实测值与预测值的配对t检验，采用平均预测绝对偏差和预测偏差百分比两个评价指标并绘制预测偏差箱式图并从数据总体、不同剂量组、不同基因型组分别比较。结果：研究共纳入50例患者，7个模型中，只有PPK/PD模型、Wen等人模型和都丽萍等人模型的预测值与实测值无统计学差异（P>0.05）。PPK/PD模型的预测准确度在总体数据、低中剂量、不同基因型患者间的预测准确度更高。Wen等人模型和李传保等人模型在高剂量组中的预测准确度较高。结论：华法林PPK/PD模型临床预测性能良好，可望为华法林精准给药提供参考。     

基于群体药动学和药效学模型优化成年感染患者的哌拉西林/他唑巴坦给药方案

目的: 通过哌拉西林群体药动学和药效学特征进行最佳临床给药方案的筛选,确定符合临床疗效靶标的最佳给药方案。方法: 应用NONMEM软件对所确定的哌拉西林/他唑巴坦群体药动学模型进行模型仿真,计算不同给药方案下的药动学和药效学数据结果,并根据结果确定最佳给药方案。 结果: 当MIC=8 mg/L 时,只有4 g q8h持续输注可以达到药效100%,而输注 3 h 和 4 h只能达到 87.5%。当MIC<=32 mg/L时,4 g q8h持续输注均可以达到药效100%,而输注时间3 h和 4 h 只能达到 43.7%和50%。3 g q6h输注 30 min与输注 3 h 疗效相当,持续输注的疗效仍然远远高于输注3 h的给药方式。结论: 如果MIC<8 mg/L,推荐 4 g q8h静脉输注 3 h 的给药方案,如果MIC>=8 mg/L,推荐 4 g q8h持续静脉输注的给药方案。通过本研究提供了一种简单直观快捷的药效查询方式,可以用于确定个体化的最优方案。     

用 NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的: 建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学/药效学(PPK/PD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法: 回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPK/PD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPK/PD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果: 应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml^-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml^-1,32.3%)、(50μg·ml^-1,26.3%)、(65μg·ml^-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml^-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml^-1时,1级的概率约84.2%。结论: 用NON-MEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPK/PD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。     

蒙特卡洛模拟厄洛替尼漏服及补服方案评价

目的:根据厄洛替尼群体药动学(PPK)模型,应用蒙特卡洛模拟(MCS)评价肿瘤患者厄洛替尼漏服及补服方案。方法:根据厄洛替尼PPK模型,以口服150 mg qd为给药方案,应用非线性混合效应动力学模型(NONMEM)软件对患者漏服及不同时间段补服方案(6 h,12 h,18 h,24 h双倍剂量补服)进行10 000次MCS,计算漏服及补服方案下个体治疗窗(ITW)外人群比例和ITW外持续时间(>5%人群),评估各场景下补服方案的合理性。结果:患者漏服厄洛替尼时,血药浓度持续下降至下次用药时间,且影响次日的血药浓度,ITW以下持续时间分别为25.1 h和6.6 h;随着补服时间的延长,ITW以下人群比例从6.82%增加到14.55%,持续时间从5.9 h增加到23.6 h;ITW以上人群比例从5.99%增加到10.74%,持续时间从3.7 h增加到9.7 h。结论:根据MCS结果,患者应提高厄洛替尼用药依从性,避免漏服。一旦出现漏服,可考虑尽快补服,但不建议接近下次给药时间时进行补服或加倍剂量补服,以免增加药物不良反应。     

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法：以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。     

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

目的:伏立康唑抗真菌活性强,抗真菌谱广,但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述,为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析,描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型,4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群,制定个性化给药方案尤为重要。     

验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性

目的 验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5 mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性。方法 收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血 2 mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G>A和CYP2C9^*3基因型。Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型。采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性。结果 共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0 mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno。共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40%,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage。敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量>1.88,且<4.38 mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38 mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88 mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0。结论 基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值。