NLRP3炎症小体在真菌感染中的作用机制研究进展

炎症小体(Inflammasome)是细胞内识别危险信号的多蛋白复合体,是固有免疫的重要组成部分,NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3炎症小体(NLRP3)是目前研究最多的一种炎症小体。真菌感染中,NLRP3炎症小体通路募集半胱天冬蛋白酶的前体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(pro-caspase-1)自身剪切活化,活化后的半胱天冬蛋白酶(Caspase-1),通过对促炎因子IL-1β(interleukin-1β, IL-1β)和IL-18(interleukin-18, IL-18)的激活,引起宿主的炎症反应,在宿主免疫应答中发挥了重要作用。     

牛病毒性腹泻病毒Erns蛋白激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体诱发细胞焦亡的研究

【目的】牛病毒性腹泻病毒(bovine viral diarrhea virus, BVDV)是引起牛病毒性腹泻-黏膜病的关键病毒。BVDV的结构蛋白Erns可在病毒感染的初期削弱宿主的免疫防御,引发牛群炎症反应。核苷酸寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)炎症小体是NOD样受体(NOD-like receptor, NLRs)家族重要成员,调控炎症性疾病的发生发展,同时激活的NLRP3炎症小体能够引起宿主细胞焦亡,进而诱发级联放大的炎症反应。但BVDV Erns蛋白在BVDV感染诱发炎症反应的分子机制尚不清楚。【方法】为进一步探索Erns蛋白对BVDV感染激活NLRP3炎症小体诱发细胞焦亡的影响,构建了BVDV Erns蛋白的真核表达质粒pCMV-HA-Erns,过表达BVDV Erns蛋白,检测BVDV感染细胞中NLRP3炎症小体组分[半胱氨酸蛋白酶(caspase-1)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein, ASC)和NLRP3]、IL-1β的mRNA转录水平和蛋白表达水平,以及细胞死亡调节蛋白(gasdermin D, GSDMD)的基因表达和蛋白剪切情况,并通过扫描电镜观察牛睾丸(bovine testis, BT)细胞膜成孔及BT细胞内容物释放情况,以分析Erns蛋白诱导BT细胞产生细胞焦亡。【结果】Erns蛋白能够显著引起NLRP3炎症小体活化进而激活caspase-1,活化的caspase-1一方面切割GSDMD,形成有活性的GSDMD-N端并在BT细胞膜形成孔洞,释放内容物,诱导BT细胞发生细胞焦亡;另一方面活化的caspase-1切割pro-IL-1β,形成有活性的IL-1β,并释放到BT细胞外,引起BT细胞上清中IL-1β水平上升。【结论】系统解析了BVDV Erns蛋白激活NLRP3炎症小体介导细胞焦亡的产生,对疫苗及治疗药物的研制具有重要指导意义。     

NLRP3炎症小体活化、调控机制及相关疾病机制

炎症作为机体的一种自我保护机制有助于清除感染或者有害物质,但是炎症反应失调也会导致疾病发生.NLRP3炎症小体是由胞内模式识别受体NOD样受体家族成员NLRP3形成的一个胞内蛋白复合物,能够诱导IL-1β和IL-18等促炎因子的成熟和分泌,从而促进炎症反应的发生.NLRP3炎症小体可以被多种病原微生物和危险信号活化,并且参与多种人类重大疾病的发生过程,因而NLRP3炎症小体近年来受到了极大的关注.本文就NLRP3炎症小体的活化和调控机制、NLRP3炎症小体在疾病中的作用及靶向NLRP3炎症小体进行相关疾病干预的研究进展进行简要综述.     

NLRP3炎症小体的负向调控机制

NLRP3炎症小体是由NOD样受体(NOD-like receptor, NLR) NLRP3、接头蛋白ASC和胱冬肽酶-1(Caspase-1)所形成的多聚蛋白复合体,能够感受来自病原微生物的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)和胞内自身危险信号-危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs),促进细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌、引起细胞焦亡,从而在多种生理、病理过程中发挥重要作用. NLRP3炎症小体是目前研究最深入的炎症小体,其表达水平和活化强度与多种疾病的发生、发展密切相关,如感染性疾病、痛风、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔兹海默症及癌症等.因此,阐明NLRP3炎症小体活化的调控机制,对于揭示这些疾病发生、发展的机理,寻找免疫调节治疗的新途径具有重要意义.本文详细介绍了NLRP3炎症小体的负向调控机制.     

NLRP3炎症小体在流感病毒感染中的作用

NLRP3(NOD-,LRR,and pyrin domain-containing 3)炎症小体能够对多种病原体保守结构和内源性危险信号应答而活化Caspase-1,介导促炎症细胞因子前体Pro-IL-1β和Pro-IL-18的成熟与分泌,启动免疫防御,在抗微生物感染中发挥着重要作用。该文总结了流感病毒的结构与变异、细胞对流感病毒的识别、流感病毒感染过程中NLRP3炎症小体的活化与功能、流感病毒对免疫识别的逃逸等内容。     

自噬与NLRP3炎症小体激活间的相互作用

自噬作为真核生物细胞遭遇各种应激压力时发生的一种基本应答方式,参与细胞的多种生命活动,使细胞在各种应激条件下维持一种动态平衡状态。NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3,NLRP3）炎症小体,是生物体内防御病原微生物的固有免疫防御系统的重要组成部分。NLRP3炎症小体通过激活胱天蛋白酶-1（caspase-1）,从而促进白细胞介素-1β（interleukin-1,IL-1β）和白细胞介素-18（interleukin-18,IL-18）等促炎细胞因子的成熟和分泌,继而介导炎症的发生。众多研究表明,自噬能够负向或正向调控NLRP3炎症小体的激活。同时,NLRP3炎症小体也会逆向影响自噬的作用。本文对自噬包括选择性自噬与NLRP3炎症小体激活的相互作用,以及通过激活自噬抑制NLRP3炎症小体,从而在炎症相关疾病治疗中的应用进行综述。     

NLRP3炎症小体与自身免疫性疾病的相关性研究进展

炎症小体是存在于细胞内由激活自身免疫应答的多种蛋白质组成的复合体,可诱导半胱天冬蛋白酶(caspase)-1自我剪切,caspase-1能够调控白细胞介素(IL)-1β、IL-18的产生,并进而刺激炎症小体的形成和分泌,调控机体的自身免疫应答反应。NLRP3炎症小体属于NOD样受体家族,是一种胞内模式识别受体,主要存在于巨噬细胞和树突状细胞,发挥激活机体免疫炎症的关键作用。病原相关分子模式及损伤相关分子模式与NLRPs结合,启动固有免疫应答,从而导致自身免疫性疾病的发生和发展。本文通过分析归纳近年来炎症小体与自身免疫性疾病的相关性的研究进展,以期为以炎症小体为作用靶点,防治自身免疫性疾病的研究提供指导。     

NLRP3炎症小体与2型糖尿病的研究进展

NLRP3炎症小体作为固有免疫系统的重要组成部分,在2型糖尿病的发病过程中起着重要作用,而白细胞介素1β(IL-1β)是介导其发挥作用的关键因子。核糖体蛋白质合成、嘌呤受体P2X7、活性氧敏感的硫氧还原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)与NLRP3炎症小体激活密切相关。肥胖时胰岛素作用的靶组织中NLRP3、IL-1β表达均增高,其介导的炎症反应在胰岛β细胞功能障碍、凋亡以及胰岛素抵抗发生过程中起关键作用。NLRP3炎症小体被多种途径激活,从而上调胰岛和脂肪组织中IL-1β的表达,促进胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗的发生发展,导致糖尿病的产生。     

TRAF6调控NLRP3炎症小体信号通路的机制研究

目的:研究肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)对NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体信号通路调控作用的机制。方法:利用免疫共沉淀和免疫印迹在HEK-293T细胞中研究TRAF6与NLRP3的相互作用;通过检测乳酸脱氢酶(LDH),在THP-1细胞中研究TRAF6对NLRP3炎症小体信号通路活性的影响。结果:TRAF6通过与NLRP3的相互作用增加NLRP3的稳定性,进而促进NLRP3炎症小体信号通路介导的LDH的释放。结论:TRAF6通过增加NLRP3的稳定性正调控NLRP3炎症小体信号通路。     

中药有效成分调控NLRP3 炎症小体活化的研究进展

炎症小体是细胞内组装形成的大分子蛋白复合体,可将白介素-1β(IL-1β) 和IL-18 加工成熟,并诱导细胞焦亡性死亡,在协调对抗病原体感染和生理紊乱的过程中发挥重要作用。Nod 样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3, NLRP3) 炎症小体是迄今为止结构和功能研究得最为明确的炎症小体,其活化后参与免疫性疾病、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病发生及发展过程。研究显示,许多中药有效成分可以调节相关疾病靶细胞中NLRP3 炎症小体的活化。从中药有效成分调节相关疾病靶细胞（如神经细胞、肝肾细胞、内皮细胞、肿瘤细胞等）中NLRP3 炎症小体活化的机制出发,综述近4 年国内外对中药有效成分调节NLRP3 炎症小体活化的研究进展,以期阐释相关中药有效成分的作用特点,并为相关疾病的防治提供一定参考。