抗糖尿病药物GLP-1在阿尔茨海默病中的神经保护作用及其分子机制研究进展

随着世界人口老龄化的加剧,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)已成为日益严重的公众健康问题。大量证据表明,AD和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)在发病机制、病理生理过程及治疗等方面关系密切。近年来,已有不少有关T2DM最新药物胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)用于AD治疗的基础与临床研究报道,GLP-1及其类似物极有可能成为防治AD的一个新策略。本文将就AD和T2DM的相关性、GLP-1及其类似物、GLP-1受体分布及生理作用、GLP-1神经保护作用分子机制的研究进展作一综述。     

用抗糖尿病药物GLP-1及其类似物治疗阿尔茨海默病

流行病学和基础研究表明阿尔茨海默病（Alzheimert＇s disease,AD）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）存在密切关联：T2DM是AD的危险因素之一;而AD脑内也出现胰岛素信号异常、胰岛素抵抗状态,因而被称为“第3类型的糖尿病”。近年来治疗T2DM的新药——胰高血糖素样肽-1（glucagon-1ike peptide-1,GLP-1）及其类似物,已被证实具有神经保护作用,且能改善AD模型的记忆和认知功能,为AD治疗药物的研究提供了新的策略。     

GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂改善阿尔茨海默病三转基因小鼠的认知行为

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种严重威胁人类健康的进行性神经退行性疾病,目前为止仍然缺乏有效的治疗方法。最新研究表明,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是AD发生的一个重要危险因素,T2DM的治疗药物对AD也显示出一定的神经保护效应。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)/胰高血糖素(glucagon,Gcg)三受体激动剂(Triagonist)是在GLP-1/Gcg双受体激动剂关键序列基础上,融入GIP部分氨基酸序列后,改造而成的一种新的、同等程度激活GLP-1/GIP/Gcg受体的单分子多肽。最近Triagonist已在啮齿类动物肥胖模型上被证实具有良好的控制血糖效应。本研究利用多种行为学手段首次观察了慢性腹腔注射Triagonist对三转AD(3xTg-AD)小鼠学习记忆认知行为的改善作用,并利用ELISA和Western blot技术探讨了可能的分子机制。结果显示,Triagonist慢性处理明显逆转了3xTg-AD小鼠的工作记忆损伤,Y迷宫自发交替实验正确率明显上升;Triagonist还改善了3xTg-AD小鼠的长时程空间学习记忆能力,使经典Morris水迷宫测试中的逃避潜伏期明显缩短、目标象限游泳时间延长、对位水迷宫再学习的可塑性增强。ELISA和Western blot实验结果显示,Triagonist上调了3xTg-AD小鼠海马内的cAMP、PKA和p-CREB水平。这些结果表明,GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂可以改善3xTg-AD小鼠的认知行为,c AMP/PKA/CREB信号通路的上调可能介导了其神经保护作用,提示GLP-1/GIP/Gcg三受体激动剂有望成为预防或治疗AD的一种新策略。     

长效GLP-1受体激动剂的研发进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like Peptide-1,GLP-1)是机体在葡萄糖等刺激下释放的一类肠促胰岛素。GLP-1具有促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌,促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡、抑制摄食、减慢胃排空和减轻体重等作用。GLP-1在体内极不稳定,易被二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)降解,半衰期短。从墨西哥巨蜥蜴唾液中分离得到GLP-1的天然类似物Exendin-4与其有着相似的作用,且不易被DPP-IV降解。以GLP-1及Exendin-4为基础,研发长效GLP-1受体激动剂,已成为研发新型糖尿病治疗药物的热点之一。本文就长效GLP-1受体激动剂的研发现状予以综述。     

GLP-1与2型糖尿病的研究进展

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)具有促进胰岛素分泌、保护胰岛β细胞、降低食欲等多种重要功能,在控制体内血糖平衡的过程中发挥重要作用。2型糖尿病的发生伴随着胰高血糖素样肽-1生物应答功能受损。胰高血糖素样肽-1类似物、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和胰高血糖素样肽-1降解酶抑制剂等糖尿病治疗药物已在临床上表现出很好的应用前景。     

胰高血糖素样肽1:阿尔茨海默病治疗新策略

2型糖尿病(type2diabetes mellitus,T2DM)与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的病理生理过程具有密切的相关性。人们正在逐步深入研究治疗T2DM的最新药物——胰高血糖素样肽1(glucagon-likepe ptide1,GLP-1)的神经保护作用,并大胆地提出了利用GLP-1治疗AD的设想。本文对T2DM与AD的发病相关性、GLP-1的合成与分泌、GLP-1受体的中枢分布及其生理效应,特别是GLP-1与AD治疗策略相关的研究进展作一综述。     

2型糖尿病患者早期使用胰高血糖素样受体激动剂

糖尿病目前已成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三位主要非传染性疾病,其中90%为2型糖尿病患者。胰高血糖素样肽-1类似物(GLP-I类似物)作为一种新型的降糖药物,具有降低体重、降低收缩压、改善胰岛细胞功能,已成为2型糖尿病治疗的新热点。艾塞那肽和利拉鲁肽作为肠促胰素激素,与人体内天然GLP-1保持了高度同源性(97%)。近几年来受到人们广泛关注。本综述针对2型糖尿病患者早期使用胰岛素样受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽的安全性和有效性进行评估。     

胰岛素抵抗与帕金森病

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病,而糖尿病是帕金森病的一个高危因素。胰岛素不仅是一种作用于外周的激素,负责葡萄糖平衡和能量代谢,它也可以通过血脑屏障,影响大脑的许多生命过程,包括调节神经元存活和生长、维持突触稳定性等。越来越多的研究显示,在帕金森病患者和动物模型的脑中出现胰岛素抵抗。胰岛素信号通路的异常引起α-突触核蛋白的聚集、线粒体功能障碍、神经炎症,以及认知功能减退等。这些都是与PD的发病机制紧密相关的。使用胰岛素增敏药物将是一种潜在的,缓解PD神经退行性病变的新策略。     

GLP-1合成与分泌的分子机制及其影响因素北大核心CSCD

肠促胰素之一的胰高血糖素样肽(GLP-1)是胰高血糖素原基因在肠道L细胞中编码的产物。研究发现GLP-1具有抑制摄食、刺激胰岛素分泌从而降低餐后血糖等重要生物学功能,而GLP-1类似物和受体激动剂等已作为糖尿病治疗主要药物用于临床。本文总结近年关于GLP-1合成与分泌的研究进展,简要介绍胰高血糖素原基因转录、翻译后修饰及其相关调控机制,并从营养物质、激素、自主神经系统、机体生理状态和病理状态等方面,介绍影响GLP-1水平的一些主要因素。     

阿必鲁肽：一种超长效Ⅱ型糖尿病治疗新药

阿必鲁肽(Albiglutide)为新型GLP-1受体激动剂,可通过与胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合,激活由细胞膜偶联G蛋白调控的胞内信号传导系统,修复及促进胰岛β细胞功能,增加胰岛素的分泌,从而降低血糖浓度及糖化血红蛋白(Hb A1c)水平,是治疗Ⅱ型糖尿病的理想药物。目前开发的各种长效GLP-1受体激动剂成为近二十年糖尿病药物的研究热点。本文对一种极具市场潜力的新型GLP-1受体激动剂阿必鲁肽(Albiglutide)的分子结构、作用机制、剂量研究、药代动力学、药效学以及副作用等临床试验研究进展进行综述。     

胰高血糖素样肽1或其类似物体外生物活性检测方法的建立

目的:通过对不同活性检测方法的综合比较,筛选最适的胰高血糖素样肽1(GLP-1)或其类似物的体外活性检测方法,为GLP-1类似物的体外生物活性检测奠定基础。方法:以GLP-1作为阳性药物,用MTT方法检测其对RIN-m-5F、MIN6细胞增殖的影响;用ELISA方法检测其对INS-1、MIN6细胞胰岛素分泌量的影响;用ELISA方法检测其对BHK-GLP-1R细胞cAMP分泌水平的影响。通过对上述方法的综合比较,筛选出最适的活性检测方法。结果:GLP-1对细胞增殖的影响实验结果并不显著,对胰岛素分泌量影响的实验效果明显,对cAMP分泌水平的实验无明显效果。结论:ELISA检测GLP-1或其类似物对MIN6细胞胰岛素分泌量实验可用于GLP-1或其类似物的体外活性检测。     

胰高血糖素样多肽-1拮抗2型糖尿病胰岛细胞凋亡损伤（英文）

胰高血糖素样多肽-1(glucogen-like peptide-1,GLP-1)在胰岛素分泌过程中扮演重要角色,并在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效应,但有关其作用机制尚需更深入研究。本研究探讨GLP-1对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠模型胰岛细胞损伤的影响,观察GLP-1在T2DM大鼠胰岛细胞凋亡损伤机制中所发挥的作用。HE染色结果发现,糖尿病大鼠胰岛损伤。ELISA结果表明,糖尿病患者和糖尿病大鼠血清中GLP-1表达水平上调。放射免疫结果表明,GLP-1和谷氧还蛋白1(Grx1)促进HIT-T 15细胞分泌胰岛素,Cd抑制胰岛素的分泌。免疫组化结果表明,糖尿病大鼠GLP-1加药处理后,各组与糖尿病组相比,药物提高了Grx1和胰岛素表达水平,降低了胰高血糖素表达水平,同时降低了活性胱天蛋白酶3(caspase-3)的表达。本研究结果提示,GLP-1在肥胖T2DM大鼠胰岛细胞凋亡中起保护作用,同时可调节胰岛素和胰高血糖素水平,其机制可能与Grx1相关。     

GFP荧光标记GLP-1受体细胞系的建立

为建立胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide 1 receptor,GLP-1R)药物筛选模型,真核表达载体pCMV6/GFP/GLP-1R构建好后,转染至U2OS细胞,转染后的细胞经G418筛选获得单克隆细胞株。该细胞株经Western-blot和GLP-1类似物检测,结果表明GLP-1R在该细胞株高表达并对GLP-1类似物有着高灵敏度与特异性的反应,可以用于GLP-1受体激动剂的筛选。     

烟碱型乙酰胆碱受体及其神经保护作用

新近研究证实,神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)激动后可起到一定的神经保护作用.目前,一些作用于烟碱受体的激动剂已被作为治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的候选药物,但是关于烟碱受体激动后如何发挥神经保护作用及其潜在的分子机制还不清楚,其中有与Ca2+相关的信号转导假说以及神经营养因子等假说.本文就烟碱型乙酰胆碱受体及其神经保护作用的研究进展予以综述.     

我国GLP-1受体激动剂治疗糖尿病的临床与基础研究

胰高糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂是治疗糖尿病的一类新型药物,不仅具有降低血糖、减轻体重、降低血压、改善血脂谱等有益代谢效应,而且对心血管、肾脏、大脑等器官或组织也具有保护作用.近年来,我国学者在GLP-1受体激动剂治疗糖尿病的临床与基础研究成果颇丰,本文将对我国在该领域中的相关研究进展进行介绍.     

一种GLP-1过表达肠类器官构建的方法

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)作为一种肠促胰岛素,主要由肠道L细胞分泌,由于其能够有效促进胰岛素的释放从而降低血糖,因此GLP-1及其类似物在2型糖尿病的治疗上具有良好的应用前景.本研究优化了慢病毒感染类器官的方法,利用该方法成功构建了GLP-1过表达的小鼠小肠类器官(o...     

GLP-1受体激动剂肾功能调节作用的研究进展

GLP-1受体是广泛分布于人体多个组织和器官中的一种G蛋白偶联受体,它参与体内糖代谢的调控,是糖尿病领域的研究热点。GLP-1受体激动剂能够作用于胰岛,调节胰岛素和胰高血糖素的分泌,促进胰岛B细胞增殖并抑制其凋亡;作用于胃肠道,延缓胃排空和抑制糖脂吸收;作用于中枢神经细胞发挥神经保护作用。越来越多的研究发现,GLP-1受体激动剂对肾脏功能具有调节作用。在动物实验中,大鼠给予GLP-1受体激动剂后尿排出量显著增加,尿液中钠离子浓度大幅度升高,此外,钾、碳酸氢等离子的排泄量均有不同程度地增加;同时,肾小球滤过率和肾血流量均明显升高。其作用机制可能涉及两个方面:GLP-1受体激动剂直接作用于肾脏GLP-1受体调节电解质的转运以及作用于肾脏脉管系统影响肾脏血流动力学。本文将对此作用的研究现状做简要综述。     

降血糖药物治疗对糖尿病动物模型及患者肠道菌群的影响

随着人们生活方式和饮食结构的改变,我国糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。如何预防并有效治疗糖尿病成为医疗工作者们重要的研究课题。目前,药物治疗是糖尿病最常用、安全以及经济的治疗手段。近年来,肠道菌群成为人们研究的焦点,越来越多证据表明它与糖尿病的发生发展存在密切的联系。本文总结了双胍类、噻唑烷二酮胰岛素增敏剂类、α糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、促胰岛素分泌剂和中药及其制剂等降血糖药物对糖尿病动物模型及患者肠道菌群的影响,以期为糖尿病的预测、预防及治疗提供参考。     

利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展

利拉鲁肽是一种新型胰高糖素样肽-1 GLP-1类似物,能迅速、高效、持久地降低血糖及糖化血红蛋白,具有改善胰岛β细胞功能、调节收缩压、保护心血管、降低血脂、减轻体重、延迟胃排空、增加饱腹感等作用。此外,利拉鲁肽具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用,仅在机体血糖水平高时刺激胰岛素的释放,但当患者体内血糖浓度恢复至正常时,GLP-1分泌促胰岛素的作用便消退,因而发生低血糖事件的几率较低,能有效地改善糖尿病患者的病情,已成为目前2型糖尿病治疗领域的研究热点。本文主要就利拉鲁肽治疗2型糖尿病的临床研究进展进行综述。     

胰高血糖素样肽1受体--治疗糖尿病新药的研究热点

胰高血糖素样肽l(glucagon—like peptide—l,GLP-1)与胰岛素分泌和糖代谢调节密切相关。GLP-1与其受体(GLP-1receptor,GLP-1R)结合后,主要通过cAMP和P13K两条信号途径,促进胰岛素的分泌,刺激胰岛β细胞的增殖和分化。对GLP-1R结构和信号传导机制的研究,有助于了解其在糖尿病病理进程中的作用,为开发新型糖尿病治疗药物指明方向。