鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的研究进展

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤.ENKTL目前尚无标准治疗方案,局限期患者可考虑单纯放疗或放化疗联合治疗,多药联合化疗为晚期患者主要治疗手段,以蒽环类药物为主的传统化疗方案对ENKTL的疗效欠佳.近年,一些新的治疗方案在ENKTL中显示出一定的疗效,文章就ENKTL治疗的进展进行综述.     

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗现状

大部分结外鼻型自然杀伤（NK）/ T 细胞淋巴瘤（ENKTL）处于Ⅰ、Ⅱ期。由于较高的局部和系统性失败率，单纯放疗无法使早期患者获得高治愈率。同步或序贯放化疗成为早期 ENKTL 的标准治疗方案。对于Ⅲ、Ⅳ期患者，含左旋门冬酰胺酶（L-ASP）化疗方案的治疗效果最为显著。晚期及复发难治患者常规化疗缓解后，可以接受造血干细胞移植巩固治疗。     

SIMPLE方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的效果及安全性

目的探讨SIMPLE方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)的有效性及安全性。方法回顾性分析2012年1月至2022年1月香港大学深圳医院收治的11例ENKTCL患者的临床资料, 患者接受4～6个疗程SIMPLE(顺铂、吉西他滨、异环磷酰胺、依托泊苷、地塞米松、培门冬酶)方案化疗, Ⅰ、Ⅱ期患者同时在化疗2、3个疗程后接受局部放疗。评估患者治疗中期及治疗结束后疗效, 每个治疗周期对患者不良反应进行评级。采用Kaplan-Meier法分析11例患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)情况。结果 11例患者均为鼻型, 中位年龄41岁(26～67岁);男性5例, 女性6例;复发3例, 初治8例。10例进行终期疗效评估的患者中, 完全缓解9例, 至少部分缓解1例(根据随访结果评估疗效)。11例患者中位随访50个月(15～72个月), 2例复发患者因疾病进展而死亡。11例患者预计5年PFS率和OS率均为90.0%, 初治、复发患者预计5年OS率分别为100.0%、66.6%。常见不良反应为血液学不良反应、感染、消化道症状、氨基转移酶升高、低纤维蛋白原血症, 均可治愈。无治疗相关死亡病例。结...     

CHOP或CHOP样方案一线治疗晚期血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤效果观察

目的 分析CHOP或CHOP样方案一线治疗血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤(AITL)的效果.方法 回顾性分析2006年8月至2014年2月收治的29例应用CHOP或CHOP样方案一线治疗的晚期AITL患者的临床资料,总结其临床特征,分析疗效及其预后因素.结果 患者中位发病年龄为59岁,全部为Ⅲ～Ⅳ期,17例(58.6％)伴B症状,26例(89.7％)IPI评分≥2分,20例(69.0％)起病时乳酸脱氢酶升高,9例(31.0％)出现≥2个结外器官受侵.中位随访20个月,总有效率为69.0％(20/29),其中17.2％(5/29)的患者初治达完全缓解或未确定完全缓解,51.7％(15/29)达部分缓解,20.7％(6/29)出现疾病进展,10.3％(3/29)稳定.中位无进展生存(PFS)期为6个月.1、2年PFS率分别为39.0％、20.0％.1、2、5年总生存(OS)率分别为76.8％、53.4％和17.1％.治疗有效患者PFS长于无效患者(P＜ 0.001),有效与无效患者OS差异无统计学意义(P＞0.05).结论 CHOP或CHOP样方案一线治疗AITL的总体疗效不满意,有待进一步探索新的治疗方法.     

门冬酰胺酶联合GDP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效观察

  目的   观察左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase,L-ASP）联合GDP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤[extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma,ENKL]的临床疗效及不良反应。   方法   分析2012年1月至2014年1月间郑州大学附属肿瘤医院收治的初治结外鼻腔NK/T细胞淋巴瘤39例,采用L-GDP方案治疗,具体剂量为左旋门冬酰胺酶6 000/m2,qod×8,d1开始;吉西他滨1 000 mg/m2,d1,8;顺铂90 mg/m2,d1;地塞米松10 mg,d1~4,每21 d为1个周期,完成所有疗程后评价疗效,每周期评价不良反应发生情况,化疗后根据分期选择是否联合放疗或自体移植,观察疗效及不良反应。   结果   39例患者接受中位6个周期L-GDP方案化疗,完全缓解（complete response,CR）为24例,部分缓解（partial response,PR）为7例,疾病稳定（stable disease,SD）为6例,疾病进展（progressive disease,PD）为2例,总有效率（RR=CR+PR）为79.5%（31/39）,全组患者2年无进展生存期（progression-free survival,PFS）为71.8%（28/39）,总生存期（overall survival,OS）为87.2%（34/39）。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制及轻度凝血功能异常,25例（64.1%）患者出现恶心呕吐,均能耐受。Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少和血小板减少发生率为15.4%（6/39）,82.1%（32/39）的患者出现凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial prothrombin time,APPT）轻度延长,可自行恢复。未有因严重不良反应而中断治疗者。   结论   L-GDP方案是鼻腔NK/T细胞淋巴瘤安全有效的治疗方案。      

治疗非小细胞肺癌的新药吉西他滨

吉西他滨是一种新型嘧啶类抗代谢药物，美国ＦＤＡ已批准将其用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。本文就其化学结构、药理学、药代动力学、临床研究、不良反应、剂量等方面的问题加以综合论述。     

以吉西他滨为主方案和以蒽环类药物为主方案治疗外周T细胞淋巴瘤效果比较

目的 比较以吉西他滨为主方案和以蒽环类药物为主方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-U)的疗效和安全性.方法 对37例符合入组条件的PTCL-U患者资料进行回顾性分析.采用以吉西他滨为主方案化疗(试验组)17例,采用以蒽环类药物为主方案化疗(对照组)20例.对两组的近期客观疗效、疾病进展、总生存以及不良反应情况进行分析比较.结果 试验组和对照组总有效率分别为88.2％(15/17)和55.0％(11/20),完全缓解率分别为76.5％(13/17)和40.0％(8/20),差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).按PTCL-U预后指数(PIT)进行危险因素亚组分层分析,低危组中,两组的客观疗效差异无统计学意义(P＞0.05);高危组中,试验组7例患者完全缓解5例,对照组8例患者完全缓解仅1例,前者疗效明显高于后者(P＜0.05).试验组和对照组的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.3个月,中位总生存期分别为19.3个月和12.4个月,差异均有统计学意义(均P＜ 0.05).主要不良反应均为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、心脏毒性,试验组Ⅰ～Ⅱ度血小板减少发生率高于对照组(P＜0.05),脱发和心脏毒性发生率低于对照组(P＜0.05).全组患者无化疗相关性死亡.结论 以吉西他滨为主化疗方案一线治疗PTCL-U疗效较好,优于以蒽环类药物为主方案,且不良反应可耐受,值得临床进一步研究.     

吉西他滨诱导人NK/T细胞淋巴瘤细胞株SNK-6凋亡的机制

目的探讨吉西他滨诱导人NK/T细胞淋巴瘤细胞株SNK-6产生凋亡的机制。方法应用MTT法、DNA电泳技术及流式细胞术观察吉西他滨诱导人SNK-6细胞凋亡情况,应用基因芯片技术分析加药前后凋亡相关基因的表达差异。结果吉西他滨作用后,MTT结果显示细胞生长抑制率随药物浓度的增加而逐渐增大;DNA断裂电泳可见典型的梯形DNA条带,随吉西他滨作用浓度的增加而逐渐增强;流式细胞术分析,2 μg/ml吉西他滨作用SNK-6细胞4、8、24、48 h后,凋亡细胞比例分别为2.1%、8.3%、23.9%、30.9%;吉西他滨作用48 h后,在88条有关凋亡的目的基因中共有17条基因表达发生大于3倍的显著变化,其中表达上调基因4条,下调基因13条。结论吉西他滨可以诱导人NK/T细胞淋巴瘤细胞产生凋亡,呈时间和剂量依赖性;吉西他滨可使SNK-6细胞中多个凋亡相关基因的表达发生改变,初步揭示了其诱导淋巴瘤细胞凋亡的作用机制。     

PSC方案治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的疗效观察

目的:探讨PSC方案治疗复发难治结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)的疗效。方法:回顾性分析自2019年01月01日至2021年01月01日我科收治的ENKTCL采用信迪利单抗、西达苯胺联合培门冬酶(PSC)方案的治疗效果。结果:共收集到13例具有完整临床资料的复发难治ENKTCL患者,男女比例为5.5∶1,男性多见。中位发病年龄51岁(11～74岁)。复发ENKTCL 8例(61.54%),难治ENKTCL 5例(38.46%),13例R/R NKTCL中9例(69.23%)为结外累及。13例复发难治ENKTCL患者中,2周期CR为7例(53.85%),PR 3例(23.08%),ORR 10例(76.92%),其中1例患者CR后再次治疗2周期疾病进展家属放弃治疗死亡。随访至2021年1月31日中位OS为未达到,中位无进展生存(PFS)4个月。13例复发难治ENKTCL,采用PSC方案治疗后出现的主要不良反应有肝功能损伤、低蛋白血症、低纤维蛋白原血症、甲状腺功能减低及血液学毒性等。给予对症治疗后好转。结论:PSC方案治疗复发难治ENKTCL疗效确定,不良反应可耐受。     

结外NK/T细胞淋巴瘤L-GEMOX方案治疗的临床观察

目的：观察L-GEMOX方案对结外NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效和安全性。方法：回顾性分析32例经病理形态学及免疫组化证实为结外NK/T细胞淋巴瘤患者,均接受L-GEMOX方案治疗,至少接受2个周期。32例患者接受4个周期化疗后行疗效评价,诱导化疗后行序贯累计野放疗。结果：32例结外NK/T细胞淋巴瘤患者中,诱导化疗后完全缓解（CR）率为53.1％（17/32）,部分缓解（PR）率为31.3％（10/32）,疾病稳定（SD）率为9.4％（3/32）,疾病进展（PD）率为6.3％（2/32）。完成放射治疗后,CR率为62.5％（20/32）, PR率37.5％（12/32）,有效率为100％。临床特征分析显示原发部位、临床分期与患者近期疗效相关（P＜0.05）。主要不良反应为骨髓抑制、黏膜炎、转氨酶升高及血糖波动等,多为轻中度,予对症处理或化疗停止后很快缓解。无治疗相关死亡。结论：培门冬酶及吉西他滨联合奥沙利铂（ L-GEMOX）作为一线诱导化疗方案,对结外NK/T细胞淋巴瘤的近期疗效佳,不良反应轻,安全性好,是Ⅰ期、Ⅱ期鼻NK/T细胞淋巴瘤新的治疗选择。将来需进一步开展大样本的前瞻性研究,评估L-GEMOX方案能否改善结外NK/T 细胞淋巴瘤的总生存期和无病生存期。     

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型的诊断与治疗进展

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma ,nasal type,ENKL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma,NHL ）的一种少见亚型,其侵袭性强且预后较差。ENKL 主要发生于鼻腔,其次是皮肤、胃肠道等。该病以血管的侵犯和组织破坏为主要病理学表现。ENKL 与EBV 的感染密切相关,EBV 水平对其辅助诊断有重要的意义。NK/T细胞表面的特征性标志物和特异性遗传学改变也可以帮助诊断该病。目前对于ENKL 的治疗尚在讨论中,虽然对早期患者采用放疗± 化疗联合治疗,以及对中晚期患者采用以左旋门冬酰胺酶为基础的化疗和造血干细胞移植得到了一定疗效,但仍需进一步的研究探索以形成规范的治疗原则。     

早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤GDL方案治疗的临床观察

目的:评价吉西他滨、地塞米松和左旋门冬酰胺酶组成的GDL方案对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效和毒副作用。方法:GDL方案:盐酸吉西他滨1 000mg/m2加入生理盐水100mL中,静脉滴入,d1、d8;地塞米松10mg/m2,静脉滴入,d1～d5;左旋门冬酰胺酶5 000U/m2加入5%葡萄糖250mL中,静脉滴入,d1～d7,21d为1个周期。全组48例患者接受4个周期化疗后评价疗效,3周后行累及野放射治疗后。结果:完全缓解(CR)率为54.2%(26/48),部分缓解(PR)率为35.4%(17/48),疾病稳定(SD)率为8.3%(4/48),疾病进展(PD)率为2.1%(1/48),经放射治疗后全组CR率91.7%(44/48),PR率为8.3%(4/48),有效率100%。中位随访36(10～58)个月,预期3年生存率和无进展生存期分别为79%和75%。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和血糖波动等,大多为轻中度,且化疗停止后很快缓解。无治疗相关死亡。结论:GDL方案治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效佳,毒副作用下且能耐受,联合累及野放疗治疗能够取得较为满意的疗效,值得进一步临床推广使用。     

Therapeutic outcome of extranodal NK/T-cell lymphoma initially treated with chemotherapy--result of chemotherapy in NK/T-cell lymphoma

The therapeutic outcome of chemotherapy in NK/T cell lymphoma (NTCL) has not been well documented until now. The aims of this study were to investigate the outcome of chemotherapy and to evaluate the clinical factors influencing the responsiveness to chemotherapy. Between 1995 and 2000, 59 patients received anthracycline-based chemotherapy as an initial treatment. Forty-five patients had nasal NTCL, whereas 14 had extranasal NTCL. Forty-one patients had stage I/II and 18 had stage III/IV disease. Epstein-Barr virus status was positive in 67.6% of cases. The results of initial chemotherapy were complete remission in 35.6% of the patients, 2-year disease-free survival in 22.9% and 2-year overall survival in 44.2%. Adjuvant radiotherapy after chemotherapy did not improve outcome in stage I/II nasal NTCL. The International Prognostic Index was a significant prognostic factor of complete remission rate, and stage was also significant for disease-free survival.     

结外NK/T细胞淋巴瘤的免疫靶向治疗进展

结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma,ENKTCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤,对以门冬酰胺酶为基础的化疗方案较敏感,但仍有部分患者预后不佳。近年来,随着对ENKTCL发病机制的进一步了解,认为免疫靶向治疗在初治或复发难治ENKTCL患者治疗中具有重要的临床价值。本文就单克隆抗体类药物、靶向细胞信号传导通路的小分子抑制剂、表观遗传学药物、免疫调节剂、EBV特异性细胞毒性T细胞及嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗在ENKTCL中的临床前研究及临床试验等研究进展进行综述。     

Icaritin induces lytic cytotoxicity in extranodal NK/T-cell lymphoma

Background

Extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKL) is an aggressive hematological malignancy associated with Epstein–Barr virus (EBV) infection. It is often resistant to conventional chemotherapy and has a poor prognosis. Icaritin, a compound derived from Chinese herbal medicine, Herba Epimedii, has been reported to exert antitumor effects on a variety of cancer cell lines. In the present study, we investigated the cytotoxic effects of Icaritin on the two EBV-positive ENKL cell lines SNK-10 and SNT-8, along with the underlying molecular mechanisms.

Methods

ENKL cell lines SNK-10 and SNT-8 were exposed to different concentrations of Icaritin for the indicated time. Treated cells were analyzed for cell proliferation, cell cycle, and cell apoptosis. Phosphorylation of Stat3 and Akt proteins in signaling pathways and the EBV-encoded LMP1 proteins were measured by Western blot. Expression of EBV genes was assessed by Real-Time PCR.

Results

Our results showed that Icaritin dose-dependently inhibits ENKL cell proliferation and induces apoptosis and cell cycle arrest at G₂/M phase. Additionally, Icaritin upregulates Bax, downregulates Bcl-2 and pBad, and activates caspase-3 and caspase-9. The anti-proliferative and pro-apoptotic effects of Icaritin are likely mediated by inhibition of Stat3 and Akt pathways through LMP1 downregulation. Importantly, Icaritin induces EBV lytic gene expression in ENKL cells, and the combination of Icaritin and the antiviral drug ganciclovir (GCV) is more effective in inducing ENKL cells apoptosis than Icaritin or GCV alone.

Conclusions

These findings indicate that EBV-targeted approaches may have significant therapeutic potential for ENKL treatment.     

Skp2表达在结外NK/T细胞性淋巴瘤中的意义

Background and Objective:Expression of Skp2 was related with the prognosis of several tumors.However,there was no intensive study on the relationship between Skp2 and extranodal NK/T-cell lymphoma.This study was to explore the role of Skp2 in extranodal NK/T-cell lymphoma.Methods:The clinicopathological data of 39 patients with extranodal NK/T-cell lymphoma were analyzed.The expression of Skp2 was examined by immunohistochemistry on formalin-fixed,paraffin-embedded tissue sections.Results:Among the patients...     

The landscape of new drugs in extranodal NK/T-cell lymphoma

To date, much progress has been made in early-stage extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTCL), and risk-adapted therapy with radiotherapy (RT) alone for the low-risk group and RT combined with asparaginase-based chemotherapy (CT) for the high-risk group yields favorable outcomes. However, optimal treatment strategies have not been defined yet for advanced-stage ENKTCL. Historically, ENKTCL responded poorly to conventional anthracycline-based chemotherapy probably because of inherent multidrug resistance (MDR). The fact that ENKTCL cells lack asparagine synthetase (ASNS) activity warranted the use of L-asparaginase or pegaspargase as frontline chemotherapies. Even though, due to high mortality of the disease, approximately 50% patients failing the frontline therapy arrived at dismal clinical outcomes with a median progression-free survival (PFS) less than 8 months. As distinctive molecular and biological subgroups are increasingly discovered within the disease entity of ENKTCL, novel targeted therapies and immunotherapy are of the urgent need for those heterogeneous subgroups. In this review, we sought to summarize the preclinical and clinical results of 6 categories of promising targeted therapy and immunotherapy for the treatment of ENKTCL, including monoclonal antibodies, immune checkpoint inhibitors, small-molecular inhibitors, epigenetic therapy, immunomodulatory drugs, and adoptive T-cell therapy, and these might change the landscape of treatment for ENKTCL in the near future.