黄芪有效活性成分对肝纤维化作用机制的研究

黄芪活性成分通过抗氧化应激、抑制转化生长因子-β(TGF-β)信号通路、抑制胶原合成及肝星状细胞活化的方式来改善并减缓肝纤维化进程,其对于肝纤维化的治疗呈现出多方位和多层面的特点。近年来,对黄芪活性成分抗肝纤维化的相关研究仅停留在动物实验阶段,且样本量较少,缺乏大样本对比。今后应从临床上研究黄芪活性成分抗肝纤维化的作用。     

基于PI3K/Akt信号通路探讨中药活性成分抗肝纤维化的研究现状

肝纤维化是肝脏对慢性损伤的一种病理性修复反应,是慢性肝病进展的关键环节,主要以肝星状细胞活化与细胞外基质弥漫性沉积为主要特征。目前临床上尚无理想的治疗肝纤维化的特效药物。近年来,随着中医药抗肝纤维化的发展和进步,中医药以其治疗效果明显,不良反应少等优势受到了广泛的关注。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B(Akt)信号通路是影响肝纤维化形成与发展重要的信号通路,其主要通过抑制肝星状细胞的活化与增殖、促进肝星状细胞的凋亡、减轻肝细胞氧化应激、减少细胞外基质沉积及增强肝细胞自噬等发面发挥肝纤维化效应。该文通过梳理中药单体靶向调控PI3K/Akt信号通路,总结中药单体调控PI3K/Akt发挥肝纤维化的作用机制及与其他信号通路的相互协同作用,以期为中医药治疗肝纤维化和临床新药研发给予一定的理论依据与参考。     

中药有效成分作用于肝星状细胞抗肝纤维化分子机制研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,抑制肝星状细胞(HSC)激活,促进HSC凋亡两方面成为预防和治疗肝纤维化的关键。中药能够多途径、多靶点,通过多种细胞因子及细胞通路作用于HSC,发挥抗肝纤维化作用。该文总结HSC激活及凋亡主要分子机制,及近几年有关中药有效成分作用于HSC抗肝纤维化分子机制研究,为深入开展抗肝纤维化提供参考。     

调控TGF-β1/Smads信号通路抗肝纤维化的中药有效成分研究进展

肝纤维化是多种因素影响的肝损伤愈合反应,其形成与多种细胞因子和多条信号通路有关,转化生长因子β1(trans-forming growth factor beta1,TGF-β1)是目前已知最强的促纤维化细胞因子之一,几乎参与了肝纤维化的所有关键环节。TGF-β1/Smads信号通路是TGF-β1发挥促纤维化作用最经典的途径,也是肝纤维化形成过程中最重要的信号通路之一,近年来就该信号通路的研究取得了一系列的科研成果。中药具有"多成分-多靶点-副作用小"的优势,在肝纤维化临床治疗中广泛应用。中药有效成分是从中药中提取纯化的单体化合物,其分子生物学的研究已成为当今热点,运用现代先进技术方法和手段,能直接阐明其作用的靶点和调控的信号通路,揭示了中药治病的机制,更有助于中药产业现代化和国际化发展。该文总结了TGF-β1/Smads信号通路的结构、功能及其在抗肝纤维化进展中的应用,并归纳分析了近5年来各类中药有效成分调控TGF-β1/Smads信号通路干预治疗肝纤维化的作用方式及其可能的机制,为靶向治疗肝纤维化的中药新药的创新开拓思路。     

二至丸抗肝纤维化活性成分-靶点-通路的网络预测

目的:筛选二至丸抗肝纤维化主要活性成分,预测其抗肝纤维化的作用靶点及信号通路。方法:利用ADME计算方法,并依据中药系统药理学技术平台(TCMSP)等数据库、反向分子对接服务器(DRAR-CPI)预测二至丸的活性成分及抗肝纤维化的潜在靶点,通过与人类基因组注释数据库(Gene Cards)中抗肝纤维化的作用靶点进行映射,筛选出二至丸抗肝纤维化的作用靶点。借助Cytoscape 3.5.1软件构建二至丸活性成分-作用靶点网络,通过生物学信息注释数据库(DAVID)对靶点进行基因本体(GO)生物过程及京都基因与基因组百科全书(KEGG)代谢通路富集分析。结果:从二至丸中筛选得到18个活性成分,作用于114个靶点,主要涉及8个信号通路,参与10个生物过程。结论:二至丸活性成分主要通过转化生长因子-β(TGF-β),丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)信号通路(PI3K/Akt),核转录因子-κB(NF-κB),过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等信号通路以及蛋白磷酸化、信号转导等生物过程发挥抗肝纤维化作用,体现了中药多成分、多靶点、多途径的作用特点,该研究为进一步深入开展二至丸抗肝纤维化药效基础研究和阐释其抗肝纤维化的作用机制提供理论依据。     

基于细胞信号通路探讨姜黄素抗肝纤维化的研究进展

肝纤维化是以肝星状细胞活化与增殖、细胞外基质沉积为主要特征的肝慢性疾病发展而来的一种修复反应。目前临床上尚无理想的治疗肝纤维化特效药物。近年来经研究证实，姜黄素具有良好的抗肝纤维化效应。通过检索并总结国内外近年姜黄素影响肝纤维化进程的各个通路相关文献发现，姜黄素可以通过调控TGF-β1/Smad、NF-κB、PPARγ、Wnt/β-catenin、Nrf2/HO-1、PI3K/Akt、p38MAPK、Hedgehog多条信号通路，发挥减少肝脏炎症反应，抑制肝星状细胞活化与增殖，促进肝星状细胞凋亡，降低肝组织内氧化应激水平，减少胶原蛋白合成和细胞外基质沉积等多方面作用，达到抗肝纤维化效应。本文为姜黄素介导多种信号途径治疗肝纤维化提供理论依据，显示出从多靶点、多途径、多层次相互作用的机制特点。     

正源方抗肝纤维化的网络药理学预测分析及实验验证

目的:基于网络药理学、分子对接技术预测正源方抗肝纤维化的作用机制,并进行细胞水平实验验证。方法:使用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及文献检索获得正源方活性成分,通过PubChem、SwissTargetPrediction、Similarity Ensemble Approach数据库筛选活性成分潜在靶点,通过OMIM、GeneCards疾病数据库收集肝纤维化的相关靶点,运用Venny平台获得正源方与肝纤维化交集靶点,利用String数据库建立蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络,并通过Cytoscape-CytoNCA拓扑分析筛选核心靶点,利用String数据库进行基因本体功能注释(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,利用Cytoscape软件构建药物-成分-靶点-通路网络,使用AutoDock Vina软件模拟关键候选活性成分与核心基因的结合活性。建立人转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的人肝星状细胞LX2活化模型,噻唑蓝(MTT)比色法检测细胞活性,蛋白免疫印迹法(WB)检测磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路相关蛋白表达。结果:网络药理学筛选得到正源方活性成分145个及相关靶点1109个,肝纤维化靶点1573个,正源方抗肝纤维化潜在作用靶点415个,拓扑分析得关键靶点61个;PPI网络分析核心靶点为Akt1、血管内皮生长因子A(VEGFA)、白细胞介素-1β(IL-1β)等,GO富集分析得到1753个条目,其功能主要与细胞凋亡、细胞增殖、酶结合等有关;KEGG富集分析得到174个条目,主要涉及癌症通路、PI3K-Akt通路、细胞凋亡通路等;分子对接显示,槲皮素、木犀草素、熊果酸等与Akt1、VEGFA、Jun原癌基因(JUN)等靶点结合活性较强;细胞实验结果表明,不同剂量的正源方给药后,可以显著抑制TGF-β1诱导的LX2细胞的活化,降低磷酸化PI3K(p-PI3K)/PI3K、磷酸化Akt(p-Akt)/Akt蛋白表达,且具有质量浓度依赖性。结论:正源方可能通过多靶点、多通路发挥抗肝纤维化作用,其机制可能与抑制肝星状细胞活化、调控PI3K-Akt信号通路有关。     

中药及其复方抗肝纤维化作用机制的研究进展

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生,导致肝脏中细胞外基质(ECM)的过度积累,纤维性瘢痕形成的病理过程。其持续恶化会逐步发展成肝硬化、肝衰竭、肝癌等严重肝脏疾病。由于肝纤维化及肝硬化早期可以逆转,因此控制肝纤维化这一可逆过程,对于肝硬化和肝癌的预防及治疗至关重要。近年来研究发现,中药治疗肝纤维化具有多靶点、毒副作用小、效果好等特点。该文对中药及其复方抗肝纤维化作用机制进行了归纳总结,包括中药可通过调节转化生长因子-β(TGF-β),血小板衍生生长因子(PDGF),血管内皮生长因子(VEGF),结缔组织生长因子(CTGF)等生长因子来抑制肝星状细胞(HSCs)活化和诱导活化的HSCs凋亡,促进脂联素的表达和抑制瘦素的分泌,抑制肝脏炎症反应,抗氧化应激,抑制肝窦内皮细胞毛细血管化等多个层面有效阻止肝纤维化的进展。因此中药能通过多机制和多层面抑制肝纤维化的发展,是治疗肝纤维化疾病的重要手段之一。     

非编码RNA介导TGF-β1/Smads信号通路与肝纤维化及中药活性成分干预研究进展

肝纤维化是对致使肝脏慢性损伤的一种伤口愈合反应，其病理特征是细胞外基质(ECM)合成和降解失衡，导致ECM在肝内过度沉积。如果不加以干预，可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。肝星状细胞(HSC)的激活是导致肝纤维化的中心事件，活化的HSC会转分化为产生ECM蛋白的肌成纤维细胞。促纤维化因子转化生长因子-β₁(TGF-β₁)对HSC的活化起到诱导作用，TGF-β₁/Smads信号通路是重要的促肝纤维化途径之一。非编码RNA(ncRNA)是指基因在转录过程中不编码蛋白质的RNA，在基因转录后环节起着重要调控作用。大量研究表明，肝纤维化发生与ncRNA的异常表达有紧密联系，ncRNA能通过调控TGF-β₁信号转导参与HSC活化，进而影响肝纤维化进程。微小RNA(miRNA)介导TGF-β₁/Smads信号通路既可以促进肝纤维化，也可发挥抗肝纤维化作用；长链非编码RNA(lncRNA)不仅结合靶基因促进肝纤维化的发展，还通过充当竞争性内源性RNA结合miRNA促进TGF-β₁     

抗肝纤维化药物作用机制及疗效评价

目前认为肝纤维化的形成机制是由于各种致病因子的持续作用,造成肝细胞的慢性损伤及枯否细胞激活,细胞因子网络失调,某些致肝纤维化因子如转化生长因子β1(TGF β1)、血小板源生长因子-BB(PDGF-BB)等基因过度表达,而抑制因子干扰素-γ(IFN-γ)等表达低下,并与某些因子共同作用于肝星状细胞(HSC),     

中药对肝动脉栓塞化疗所致肝损害的疗效观察

目的：探讨中药对肝动脉栓塞化疗所致肝损害的治疗效果。方法：总结采用Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ‘ｓ技术行肝支脉栓塞化疗１１０例，随机分为Ａ、Ｂ两组。Ａ组６０例为中药治疗组，以中药清肝解毒散结汤随症加减治疗；Ｂ组５０例为西药常规治疗组。观察两组肝功能变化 ，肝硬变发生率及加重率。结果：按Ｃｈｉｌｄ’ｓ肝功能分级标准，结果肝功能下降的总体发生率Ａ组为４６．６７％、Ｂ组为６８．００％，Ａ组低于Ｂ组。肝硬变发生率及     

急性肝损伤小鼠一氧化氮变化及愈肝胶囊对其影响

目的观察急性肝损伤小鼠血清一氧化氮(NO)的变化及愈肝胶囊对NO的影响。方法用四氯化碳按不同时间建立小鼠急性肝损伤模型,用愈肝胶囊治疗,观察小鼠血清NO、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)的变化、肝组织病理组织学改变。结果模型各组血清NO、ALT、AST随造模时间延长逐步升高。愈肝胶囊能显著降低NO、ALT、AST及改善肝脏病理。结论(1)在急性肝损伤小鼠模型中,随造模时间延长NO、ALT、AST逐步升高,肝组织病理损伤逐步加重。(2)愈肝胶囊在降低ALT和AST同时能降低NO水平。     

原发性肝癌和肝硬化患者触珠蛋白测定的临床意义

目的　探讨原发性肝癌和肝硬化患者血清触珠蛋白水平测定的临床意义及其机制。方法　血清触珠蛋白测定采用速率散射比浊法 (RatenNephemometry)。结果　各肝病组血清触珠蛋白水平都明显低于正常对照组 (P <0 .0 1 ) ,其中肝癌和肝硬化组下降最为明显 ,但肝硬化腹水合并感染患者触珠蛋白水平却明显升高 (P <0 .0 1 )。结论　肝病患者触珠蛋白下降的原因可能和肝实质的广泛受损、肝脏合成触珠蛋白功能低下以及溶血有关 ,血清触珠蛋白水平的升高对诊断肝硬化腹水继发感染有一定价值     

灯盏花素对抗结核药致小鼠肝损伤的保护作用及机制研究

 目的 探讨灯盏花素对抗结核药致小鼠肝损伤的保护作用及其机制。方法 40只小鼠随机分为对照组、模型组、护肝片组、灯盏花素高和低剂量共5组。除对照组外,其余各组每天采用异烟肼和利福平灌胃造成肝损伤模型,2 h后,对照组和模型组分别予以等体积生理盐水灌胃,其余各组分别予以护肝片、灯盏花素灌胃,连续2周。分别检测各组小鼠肝指数和血清谷丙转氨酶（ALT）的活性;肝组织匀浆丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性及肝组织病理学变化。结果 灯盏花素和护肝片组均可明显降低肝损伤小鼠肝指数、血清ALT活性、肝匀浆MDA的含量,并能显著提高肝匀浆SOD的活性。肝组织病理学检查,灯盏花素组明显减轻肝细胞变性和坏死。结论 灯盏花素对抗结核药致小鼠肝损伤具有明显的保护作用,其机制可能与其抗氧化作用有关。     

论肝脾的病理影响

文章对肝脾间的病理影响提出当分为肝实传脾、肝虚累脾、脾病及肝的观点来认识。肝实传脾，强调了实则传，虚则不传的观点。对肝之实证肝郁、肝气、肝火、肝阳、肝风、肝寒、肝经湿热、气滞挟饮挟痰挟瘀，认为当分为本气自郁、演变化邪、直中内生挟邪三类，皆可病实传脾。肝虚累脾，当分肝之体用。肝用不足为肝气虚、肝阳虚，肝体不足为肝血虚、肝阴虚。肝气虚则不能疏泄脾土，肝阳虚多累及脾阳，肝血虚不能母气多并有肝郁脾虚，肝阴虚累及脾胃之阴，且多肝阴虚火气有余并有胃火之象。脾病及肝，主要为“土壅木郁”及脾病生邪犯肝。     

季德胜蛇药抗四氯化碳致小鼠肝纤维化的作用及机制研究

目的: 观察季德胜蛇药对四氯化碳(CCl₄)致小鼠肝纤维化的拮抗作用,探讨其抗纤维化的作用机制。方法: ICR小鼠48只随机分为正常对照组、模型组、季德胜蛇药(0.25,0.37 汪g·kg^-1)2组。除正常组外各组小鼠均以40%CCl₄ sc共5周。自造模日起,各治疗组小鼠每日分别给予季德胜蛇药ig,正常对照组及模型组小鼠每天灌胃等量容积蒸馏水。5周后,放射免疫法检测小鼠血清透明质酸(HA)和层黏蛋白(LN)水平;Masson三色染色法观察肝组织病变。制备季德胜含药兔血清,不同体积分数的含药血清培养肝星状细胞(HSC),CCK-8法检测HSC的增殖,流式细胞仪检测HSC凋亡。结果: 季德胜蛇药0.25,0.37 g·kg^-1组小鼠肝组织纤维化程度及计分均较模型组明显减轻(P<0.05);季德胜蛇药0.25 g·kg^-1组血清HA,LN水平均明显低于模型组(P<0.05,P<0.01),且0.37 g·kg^-1组均低于0.25 g·kg^-1组(P<0.01);与对照组比较,以10%和12.5%季德胜蛇药含药血清培养的HSC细胞的增殖率明显降低(P<0.05,P<0.01),而细胞凋亡率显著增加(P<0.01)。结论: 季德胜蛇药能抑制HSC的增殖和促进HSC凋亡,具有一定的抗肝纤维化作用。     

奥沙利铂介入方案在早中期原发性肝癌患者中的应用价值

〔摘 要〕 目的：探讨奥沙利铂介入方案在早中期原发性肝癌患者治疗中的应用价值。 方法：选取福建医科大学附属福 州市第一医院 2019 年 1 月至 2020 年 12 月期间收治的 60 例早中期原发性肝癌患者,所有患者均接受经导管肝动脉化疗栓 塞术（TACE）治疗,随机分为对照组与观察组,各 30 例。对照组在 TACE 的基础上行吡柔比星治疗,观察组则在对照组 的基础上联合应用奥沙利铂治疗,比较两组患者的治疗效果。 结果：观察组患者治疗总有效率为 88.33 %,高于对照组的 66.67 %,差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）;两组患者的不良反应发生率比较,差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论：对于早中期原发性肝癌患者在行 TACE 治疗的同时配合使用吡柔比星与奥沙利铂介入治疗效果更为理想,且不会增加不良 反应情况。     

内毒素对大鼠肝星状细胞活化和瘦素表达的影响

目的观察内毒素对肝星状细胞(HSC)增殖、Ⅰ型胶原及瘦素表达的影响。方法取传代培养的大鼠肝星状细胞系rHSC-99,以1×108L-1浓度接种于96孔培养板,每孔100μL,加入内毒素使内毒素浓度分别为0.1,1.0,10.0 EIU/mL,同时设对照组,以MTT比色法检测培养24 h和48 h时HSC吸光度。采用ELISA法检测其培养48 h时瘦素和I型胶原水平。结果内毒素组浓度为0.1,1.0 EIU/mL时HSC的平均每孔吸光度和瘦素浓度均显著高于对照组(P<0.05)。内毒素组浓度为1.0 EIU/mL时HSC的平均I型胶原水平显著高于对照组。而内毒素浓度为10.0 EIU/mL时HSC的胶原和瘦素表达水平无明显增高。结论一定浓度的内毒素可以促进大鼠HSC活化,使细胞增殖和I型胶原的表达增加,并促进HSC瘦素的表达,这可能是引起肝纤维化的重要因素。     

慢性肝炎患者血浆内毒素水平与肝纤维化指标及肝脏病理的关系

目的　探讨慢性肝炎患者血浆内毒素水平与肝纤维化指标及肝脏病理的关系。方法　选择慢性肝炎患者 75例和体检正常健康者 15例 ,均采用基质显色法检测血浆内毒素 (ET)水平 ,放射免疫法测定血清肝纤维化指标(HA、LN、PC -Ⅲ和Ⅳ -C) ,并对其中 2 0例患者行肝组织活检。结果　慢性肝炎患者血浆内毒素水平与肝纤维化指标呈正相关 ;活检病例病理分级分期与血清肝纤维化指标及内毒素水平存在相关性。结论　血清肝纤维化指标与内毒素水平可作为肝脏病理损害的判断指标之一 ,内毒素血症在肝纤维化发生发展中起重要作用。     

青蒿琥酯对肝纤维化小鼠肝脏星状细胞凋亡和增生的影响

目的：探讨青蒿琥酯抗肝纤维化的可能机制。方法：采用四氯化碳致小鼠肝纤维化模型,利用免疫组化和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法对肝星状细胞的增生和凋亡基因进行检测。结果：青蒿琥酯高剂量组能明显降低PCNA的表达（P〈0.01）,确能促进凋亡基因的表达（P〈0.01）。结论：青蒿琥酯对实验性肝纤维化具有明显的抑制作用,其机制可能是一方面通过抑制活化的肝星状细胞的增殖,另一方面通过调节凋亡基因的表达,进而减轻活化的肝星状细胞的增殖,恢复了凋亡和增殖的平衡态,从而起到抗肝纤维化的作用。