~(68)Ga标记放射性药物的制备及应用研究进展

<正>电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)为核医学领域的显像方法之一,广泛应用于肿瘤研究,灵敏度高,分辨率佳。近年来,~(68)Ge/~(68)Ga发生器的开发促进了~(68)Ga标记的PET显像药物的研究和应用。~(68)Ga放射性药物主要应用于肿瘤显像,如生长抑素受体、人表皮生长因子受体、叶酸等受体分子的靶向显像;也可用于心肌灌注、肺灌注和通气、炎症和感染显像等。本文主要介绍~(68)Ga标记放射性药物相关的生产,标记涉及的受体及衍生物,以及显像研究等应用进展。     

基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展北大核心CSCD

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可以发生在身体的任何部位,最常见于消化道、胰腺和肺。近年来NET的发病率和流行率均在逐年上升。NET的早期诊断一直很困难。生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)作为NET中最常见的肽激素受体,已成为NET药物研发中的重要靶点。放射性核素标记的生长抑素类似物可与NET细胞表面过表达的SSTR特异性结合,因此,此类放射性药物可用于NET的早期诊断和靶向治疗。到目前为止,已有多个SSTR靶向放射性药物被美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药监局(EMA)等机构批准上市,但在中国还没有此类上市的放射性药物。本文介绍了神经内分泌肿瘤与SSTR的关系以及生长抑素类放射性金属药物的研发历史,总结了已被FDA等各国药品监管部门批准的放射性诊断和治疗药物,然后介绍了生长抑素受体激动剂和拮抗剂药物的不同特点,评述了SSTR拮抗剂在放射性诊断和治疗领域的相关研究进展,基于SSTR拮抗剂的放射性金属药物已初步显示了比激动剂更好的诊断和治疗效果,可能具有良好的应用前景。     

孕激素受体靶向的放射性药物研究进展

分子显像技术主要有核医学显像技术、磁共振技术、光学显像技术、超声技术等。相比其他的显像技术,核医学显像技术能够显示代谢、功能和形态学信息,具有灵敏度高和可定量等优点,可在分子水平更早的发现病变。本文从单光子和正电子类显像剂的角度综述了近年来孕激素受体靶向的放射性药物研究进展及其用于诊断孕激素受体阳性乳腺癌的研究。     

放射性治疗药物的发展现状与展望

放射性治疗药物是将放射性核素与载体结合，利用放射性核素适宜的射线能量和在组织中的射程，选择性集中照射病变组织，同时避免正常组织受损并获得预期治疗效果，现主要用于肿瘤治疗或缓解肿瘤相关症状等。放射性药物广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。近年来，随着靶向性配体的快速发展，以及新型医用核素广泛应用，放射性治疗药物受到了越来越多的关注，目前¹⁵³Sm、⁸⁹Sr、²²³Ra、⁹⁰Y、¹³¹I和¹⁷⁷Lu等核素常用于治疗癌症骨转移、肝癌、甲状腺癌等，且治疗上显示出较大潜力，相关放射性治疗药物的研究也迅速增加。本文就已上市和研究阶段放射性治疗药物的临床应用和发展现状进行介绍，以期为我国放射性治疗药物的研发提供参考。     

体内放射性药物的发展

目前,由于无毒低放射性药物的应用,核医学已为内科各个专业提供了诊断和治疗技术。由于核医学专家、化学家、物理学家、核物理学家、放射化学家及放射性药物学家们的交叉协作,已使核医学特有的显像(包括受体及抗原定位)功能成为现实。新的放射性药物及附有计算机的先进显像设备的发展,使临床上某些重要领域取得显著进展。这些成就归功于放射性药物     

体内放射性药物的发展

目前,由于无毒低放射性药物的应用,核医学已为内科各个专业提供了诊断和治疗技术。由于核医学专家、化学家、物理学家、核物理学家、放射化学家及放射性药物学家们的交叉协作,已使核医学特有的显像(包括受体及抗原定位)功能成为现实。新的放射性药物及附有计算机的先进显像设备的发展,使临床上某些重要领域取得显著进展。这些成就归功于放射性药物     

α放射性金属药物的研究现状与展望

靶向α治疗(TAT)是一种很有前景的肿瘤治疗方法。在TAT中，把含有α发射体核素的放射性药物的辐射选择性地传送到癌症细胞，而尽可能将全身的毒副作用最小化。与β粒子相比，α粒子具有更高的能量、更高的线性能量传递(LET)和更短的组织穿透距离。因此，TAT在靶向治疗中具有明显的优势。本文概述了用于TAT的一些锕系元素和它们的放射性金属衰变子体。这些放射性金属核素包括²²⁵Ac、^212/213Bi、²¹²Pb、²²⁷Th以及²²³Ra。首先比较了α粒子和β粒子的物理和辐射生物学性质。然后，描述了这些放射性金属核素的化学性质和来源。接着，展示了TAT中常用的一些双功能螯合剂。其后，介绍了TAT放射性药物的研究现状。最后，给出了TAT放射性药物研发中的挑战性问题和前景展望。     

肿瘤核素诊治现状与进展

对近年来肿瘤核素诊治现状及进展进行了论述，着重介绍了放射性核素非特异性亲肿瘤显像，肿瘤代谢显像、乏氧显像、多耐药显像，肿瘤前哨淋巴结显像和肿瘤放射免疫显像与放射免疫治疗、肿瘤受体显像与受体介导靶向治疗、基因表达显像与基因治疗及肿瘤分子显像探针等应用研究的进展。     

177Lu-EDTMP的标记研究及初步评价

用于肿瘤治疗的177Lu标记的放射性药物是当今研究的热点，177Lu—EDTMP可应用于骨转移癌疼痛的治疗。本工作优化了177Lu标记EDTMP的优化条件，并对标记物的靶向性进行了初步研究，同时还就正常动物体内生物分布和显像进行了研究。     

ASGP-R介导放射性标记肿瘤坏死因子防治肝癌的可行性

利用肝细胞膜表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGP－R）所能识别的配基作为载体，与放射性标记的肿瘤坏死因子（TNF）相结合，获得肝靶向放射性标记肿瘤坏死因子，使得肿瘤坏死因子选择性地导向肝脏，局部作用于肿瘤细胞，降低肿瘤坏死因子的毒副作用，从而提高靶与非靶比，促进肝癌细胞凋亡；防止肝癌术后复发，提高缓解率。因此，ASGP－R可能成为较理想的肝癌靶向放射性和生物治疗双效药物。     

两种~(18)F标记多肽方法的对比研究

具有生物活性的多肽类药物是目前医用放射性诊疗药物研发的一个热点,开辟了核医学分子影像剂的一个新领域。受体特异性的活性肽具有较好的药代动力学特性,且容易进行结构修饰和放射性标记,受到受体显像和肿瘤靶向性定位领域研究人员的广泛关注。一些多肽类放射性药物已经用于临床及临床前试验,且大量的多肽正有待开发。多肽的放射性标记技术经过多年的发展,已经建立起了系统的方法。通过这些方法获得的放射性药物不会影响多肽的生理活性。本文选用了两种18F标记多肽的方法,通过标记条件、放化产率、标记物的比活度、放化纯度、稳定性及荷瘤鼠体内分布等方面对两种标记方法进行比较研究,为18F标多肽类放射性药物的研究提供借鉴。     

手性在放射性药物中的作用

本文简要介绍了手性、靶向性的基本概念以及手性与靶向性的关系.在放射性药物研发中如果放射性核素标记的药物分子中含有不对称因素,必须将两个对映异构体分开,否则它的靶向性不会好.手性是研究受体放射性药物构效关系时必须考虑的因素之一.     

叶酸修饰PAMAM树状大分子的合成及188Re标记

叶酸受体在多种肿瘤细胞中过表达是癌症治疗中一种可能的靶向药物结合位点.我们将五代PAMAM 树状大分子用叶酸和 1B4M-DTPA修饰,然后用188Re进行放射性标记.化合物的标记产率为67.5%,分离后的放射化学纯度大于95%,并表现出良好的体外稳定性,为该化合物在叶酸受体靶向肿瘤治疗应用中奠定了基础.     

177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP的标记研究及骨靶向评价对比

用于肿瘤治疗的177Lu标记的放射性药物是当今核医学研究中的一个热点，多齿氨甲基膦酸与多种发射 -粒子的核素都能形成良好的配合物，而且已被证明可以有效的治疗骨转移癌疼痛。177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP有可能应用于骨转移癌疼痛的治疗。本文研究了177Lu对 EDTMP和DOTMP的标记，并对标记物的靶向性进行了初步的研究，进行了正常动物体内生物分布和显像的研究。     

放射性标记生长抑素类似物在甲状腺癌诊治中的应用

在绝大多数分化型甲状腺癌不摄取放射性碘或对连续性放射性碘治疗不敏感的患者中,放射性标记生长抑素类似物的摄取明显,因而可以进行生长抑素受体显像和大剂量肽受体核素治疗.本文主要讨论90Y和177Lu标记的生长抑素类似物在甲状腺癌诊治中的应用,并讨论了前景较好的新型放射性标记生长抑素类似物.     

叶酸-青霉素G酰化酶对SKOV3实体肿瘤靶向性的实验研究

采用Iodogen法对叶酸-青霉素G酰化酶(Folate-conjugated Penicillin G Amidase,F-PGA)和PGA进行125I标记。将纯化后的标记物由尾静脉注入荷SKOV3实体瘤裸鼠体内,观察F-PGA对叶酸受体阳性的SKOV3的靶向性。结果显示:标记产品纯化后放化纯度>95%,且体内外稳定性较好;荷SKOV3肿瘤的裸鼠注射125I-F-PGA后4~24 h肿瘤显像较清晰,而注射125I-PGA组所有时相均未见明显的肿瘤部位放射性浓聚影;125I-F-PGA组的肿瘤与健侧肌肉的摄取比值(T/M)明显高于对照组(F=13.38,P=0.014 6),且在非靶组织中清除较快。表明F-PGA在荷瘤鼠体内能特异性地与叶酸受体阳性的SKOV3实体肿瘤进行靶向结合,其T/NT>1,有望用于靶向治疗。     

99mTc-放射性药物的现状和展望

分子影像技术和靶向人类疾病不同靶点以及反映特定生物过程的放射性核素标记的分子探针是实现精准医疗的最佳途径。^99mTc-放射性药物与其他SPECT药物以及PET药物在疾病的临床诊断与预后、治疗疗效评估中优势互补，发挥着重要作用。本文概述了临床上正在使用、处于临床试验阶段或临床研究阶段的^99mTc-放射性药物，分析了^99mTc-放射性药物的发展前景和发展趋势，提出继续探索新的靶点，加强基础锝配位化学研究等建议。只有不断研制出反映活体生物化学过程或特异靶向体内生物分子的新型^99mTc-放射性药物，同时发展适于临床使用的^99mTc-标记技术，才能加速新型^99mTc-放射性药物的临床转化，更好地为人类健康服务。     

受体显像的定量分析

阐述了以模型为基础的受体显像定量分析方法，包括动力学法、绘图法和平衡法，并对受体显像定量分析中的几个技术问题，如示踪剂体内代谢的校正、血池放射性的校正以及组织内不可置换配体浓度的估测等进行了简述。     

放射性核素诊断和治疗肿瘤的新型载体：Endostatin

Endostatin（内皮抑制素）具有优良的抗肿瘤特性,能有效地抑制肿瘤的生长、扩散和转移,将肿瘤限制于休眠期,且不引发肿瘤的耐药性。通过放射性核素标记Endostatin后,利用放射性核素优良的显像和治疗肿瘤的特性,实现肿瘤的显像和生物治疗与放射性靶向治疗组相结合的双效治疗。因此,研究Endostatin的放射性核素标记具有重要的临床意义。     

金属核素在放射免疫治疗药物中的应用

恶性肿瘤及其转移瘤的放射免疫靶向治疗越来越受到重视,已经成为治疗核医学的重要发展方向之一。放射免疫治疗药物对肿瘤细胞具有靶向选择性杀伤作用,可减少对正常非靶组织的损伤。鉴于¹³¹I标记单抗易在体内脱碘,近年来,金属核素在单抗药物方面的应用已成为放射免疫治疗药物的研究重点。本文分别从金属核素、双功能螯合剂和放射免疫靶向治疗药物三个方面对金属核素标记放射免疫治疗药物的发展现状进行了综述。