天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及 4-取代苯并噁唑酮衍生物的合成与活性研究

目的 设计合成天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮类衍生物,并对其抗炎活性、抗乙肝病毒活性进行初步的评价。方法 以2-氨基-间苯二酚为原料,与固体三光气缩合制得4-羟基-苯并噁唑酮,再与溴代糖经过糖苷化反应制得4-取代苯并噁唑酮糖苷类化合物;4-羟基-苯并噁唑酮与酰氯及磺酰氯反应制得4-取代苯并噁唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法测定目标化合物的抗炎活性;采用MTT法测定抗乙肝病毒活性。结果与结论 共合成了10个目标化合物,其中9个化合物未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、¹H-NMR谱确证;活性测试表明,化合物2d、4a、4b具有较好的抗炎活性,化合物2c具有一定的抗乙肝病毒活性。     

二聚乳糖化合物的合成及其抗休克活性研究（英文）

目的以七乙酰-1-α-溴代乳糖为供体,以不同聚合度的缩乙二醇（n=4,5,6）为连接臂合成三个二聚乳糖化合物;以重症烧伤大鼠为模型,研究其体内抗白细胞-内皮细胞粘附活性。结果研究表明与对照组（食盐水）相比,这三个合成的二聚乳糖化合物具有良好的抗休克活性。结论以缩乙二醇为连接臂合成的二聚乳糖化合物具有良好的抗休克活性;聚合度的不同,对抗休克活性有显著影响。     

穿心莲内酯糖苷衍生物的合成

目的:合成穿心莲内酯糖苷衍生物.方法:对穿心莲内酯的羟基进行糖苷化,合成了穿心莲内酯-葡萄糖苷,穿心莲内酯-半乳糖苷,穿心莲内酯-甘露糖苷.结果与结论:目标化合物经IR、HNMR、MS得到结构确证,可能具有更强的抗艾滋病的潜力.     

氮杂胞苷类似物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的为了提高DNA甲基转移酶抑制剂氮杂胞苷的稳定性,降低其细胞毒作用,以氮杂胞苷为先导化合物,设计并合成了6-氨基-4-烷基/芳基-1-吡喃糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮和4-氨基-6-烷基-1,3,5-三嗪-2-基-1-硫代-吡喃糖苷两类化合物。方法以眯基脲(或眯基硫脲)与原酸酯(或苯甲酸甲酯)为起始原料,经5步反应合成目标化合物;以氮杂胞苷为阳性对照药,采用MTT法评价了目标化合物对人白血病细胞HL-60和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抗增殖活性及与全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)的联合用药情况。结果与讨论合成了16个未见文献报道的化合物,其结构经1H-NMR谱和MS谱确证;与氮杂胞苷相比,目标化合物细胞毒作用均显著降低,具有中等强度的细胞生长抑制作用;吡喃糖/双糖硫苷4-胺基-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基-1-硫代-6'-去氧-α-L-吡喃甘露糖苷(化合物7g)和ATRA联合用药能增强抗M CF-7增殖活性,有进一步研究的价值。     

半乳凝素-3潜在抑制剂—1-O-烯丙基-4-O-{3-脱氧-3-[4-苄胺羰基-1H-（1，2，3）三氮唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基}-2-脱氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖的合成

以乳糖为原料设计合成了半乳凝素-3的潜在抑制剂—1-O-烯丙基-4-O-{3-脱氧-3-[4-苄胺羰基-1H-（1,2,3）三氮唑-1-基]-β-D-吡喃半乳糖基}-2-脱氧-2-乙酰氨基-β-D-吡喃葡萄糖。乳糖2-位的改造采用了叠氮-碘糖基化法,在乙酰氨基引入的同时立体选择性地构建了β-氨基乳糖苷;通过两次构型翻转在3′-位引入叠氮基,然后采用Click反应构建出三氮唑羧基,再与苄胺反应便得到目标物。对乳糖的上述改造旨在提高其对半乳凝素-3的亲和活性。     

半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A的合成与抗缺氧活性研究

目的设计合成半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A并研究其抗缺氧活性。方法以半乳糖叠氮化物、炔丙基溴和鹰嘴豆芽素A为原料,利用＂Click＂化学方法将糖基化三氮唑药效基团引入鹰嘴豆芽素A分子结构中得到一种衍生物——半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A,并通过小鼠常压密闭耐缺氧实验和化学物质中毒实验对其抗缺氧活性进行评价。结果产物结构经1H-NMR、IR、EI-MS和元素分析确认,半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A能够显著延长不同缺氧状态下小鼠的存活时间,且活性优于乙酰唑胺（P〈0.05,P〈0.01）。结论本研究采取的合成半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A的方法操作简便、条件温和、产率较高,而且该化合物表现出较高的抗缺氧活性。     

3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮类衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮(2)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法通过吡咯-2-甲酸甲酯与α-溴代芳基乙酮的烃基化反应,制得1-(2-氧代-2-芳基)乙基吡咯-2-甲酸甲酯(4),4与甲胺反应经过环合直接生成目的化合物2;用小鼠测试了所合成化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论合成了15个目标化合物;小鼠试验表明,一些所合成的化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物2o的作用活性与阳性对照药布洛芬相似.     

Galectins研究进展

内源性凝集素Galectin（半乳糖凝集素）即β-半乳糖苷结合蛋白，是四类lectin（凝集素）中的一种，它广泛存在于从线虫到人类各级动物中。它具有特殊的氨基酸序列，与含8β-乳糖苷残基的糖结合物具有很高的亲和力，在细胞与细胞、细胞与基质之间起特异性粘附作用，与肿瘤的转移、浸润、生长和粘附有关，参与细胞的增殖、分化和局部免疫调节和凋亡等。     

5-甲基-7,4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性

目的5-甲基-7,4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性的比较。方法三氟化硼-乙醚催化的“一锅法”工艺制备母体化合物1,并通过甲基化和磺化反应合成衍生物2～4,常压耐缺氧试验评价其活性。结果化合物3和4水溶性强,且抗缺氧作用等价于母体化合物。结论新合成的水溶性化合物3和4具有明显的抗缺氧活性。     

配基部分含保护了氨基的半乳糖苷衍生物的合成

目的：研究配基部分含氨基的半乳糖苷衍生物的合成。方法：均以氨基乙醇为原料,经用三氟乙酰基或苄氧羰酰基保护氨基,磺酰化和碘取代后,分别和已知的2－S－（2,3,4,6）－四－O－乙酰基β-D－半乳吡喃糖基－2－异硫脲氢溴酸盐作用生成目标物。结果：化合物的结构经IR,^1HNMR和元素分析确证。结论：此两种方法都是合成配基部分含保护了氨基的半乳糖苷衍生物的较好方法。     

水杨酸甲酯糖苷对阿尔茨海默病模型鼠学习记忆的影响

目的水杨酸甲酯糖苷是来源于中药滇白珠的具有明确抗炎作用的新型非甾体天然化合物,该研究探讨其通过抗炎对APP/PS1模型鼠学习记忆改善的作用。方法建立APP/PS1老年痴呆小鼠模型,应用Morris水迷宫评价水杨酸甲酯糖苷对学习记忆的影响,并对脑组织病理组织进行尼氏染色、硫磺素T染色和电镜技术观察神经细胞的功能变化。结果水杨酸甲酯糖苷能够提高AD小鼠空间学习记忆能力,表现为缩短APP/PS1小鼠的潜伏期,增加其在目标区域的停留时间和穿越次数;其次能够部分减少APP/PS1小鼠脑内Aβ沉积、缓解神经细胞的损伤、改善神经毡超微结构病变。结论水杨酸甲酯糖苷可能通过抗炎作用,减少了Aβ沉积和保护神经细胞,从而提高了AD小鼠的学习记忆能力。     

The therapeutic potential of synthetic multivalent carbohydrates

Recent progress has been made in constructing synthetic multivalent carbohydrate ligands targeted at known or probable multivalent carbohydrate ligand receptors. Multivalency can dramatically compensate for the weak affinities of individual carbohydrate ligand moieties. Multivalent branched ligand mimetics have been described bearing multiple mannoside, galactoside, lactoside and Sialyl Lewis X (SLe(x)) moieties. New methods for polymeric backbone construction have provided glyco-polymers of defined and controllable size. Promising examples of multivalent ligands giving significant increases in binding potency are being pursued. These types of agents have extensive therapeutic potential in treating infectious diseases or host abnormalities, and also offer exciting potential as drug-conjugate cell-targeting agents.     

The therapeutic potential of synthetic multivalent carbohydrates

Recent progress has been made in constructing synthetic multivalent carbohydrate ligands targeted at known or probable multivalent carbohydrate ligand receptors. Multivalency can dramatically compensate for the weak affinities of individual carbohydrate ligand moieties. Multivalent branched ligand mimetics have been described bearing multiple mannoside, galactoside, lactoside and Sialyl Lewis X (SLe^x) moieties. New methods for polymeric backbone construction have provided glyco-polymers of defined and controllable size. Promising examples of multivalent ligands giving significant increases in binding potency are being pursued. These types of agents have extensive therapeutic potential in treating infectious diseases or host abnormalities, and also offer exciting potential as drug-conjugate cell-targeting agents.     

脑梗死FLAIR与介入治疗疗效的相关性研究

目的通过观察脑梗死患者核磁共振成像(MRI)液体衰减反转回复序列(FLAIR)的多态性,探讨其与介入治疗疗效的相关性,为临床介入治疗探索一种新的适应证。方法对应用FLAIR技术检查的100例脑梗死患者,观察介入治疗后的疗效。结果FLAIR显示高信号而常规快速自旋回波T2加权像(T2WI)未显示或部分显示病灶的病例疗效好;FLAIR与T2WI均显示高信号亦有疗效;FLAIR显示混杂信号,T2WI显示高信号疗效差;FLAIR显示低信号,而T2WI显示高信号无疗效。结论FLAIR技术可早期显示梗塞病灶,有利于早期动脉溶栓治疗。     

Metabolism of 7‐ethoxycoumarin,flavanone and steroids by cytochrome P450 2C9 variants

CYP2C9 is a human microsomal cytochrome P450c (CYP). Much of the variation in CYP2C9 levels and activity can be attributed to polymorphisms of this gene. Wild‐type CYP2C9 and mutants were coexpressed with NADPH‐cytochrome P450 reductase in Escherichia coli . The hydroxylase activities toward 7‐ethoxycoumarin, flavanone and steroids were examined. Six CYP2C9 variants showed Soret peaks (450 nm) typical of P450 in reduced CO‐difference spectra. CYP2C9.38 had the highest 7‐ethoxycoumarin de‐ethylase activity. All the CYP2C9 variants showed lower flavanone 6‐hydroxylation activities than CYP2C9.1 (the wild‐type). CYP2C9.38 showed higher activities in testosterone 6β‐hydroxylation, progesterone 6β−/16α‐hydroxylation, estrone 11α‐hydroxylation and estradiol 6α‐hydroxylation than CYP2C9.1. CYP2C9.40 showed higher testosterone 17‐oxidase activity than CYP2C9.1; CYP2C9.8 showed higher estrone 16α‐hydroxylase activity and CYP2C9.12 showed higher estrone 11α‐hydroxylase activity. CYP2C9.9 and CYP2C9.10 showed similar activities to CYP2C9.1. These results indicate that the substrate specificity of CYP2C9.9 and CYP2C9.10 was not changed, but CYP2C9.8, CYP2C9.12 and CYP2C9.40 showed different substrate specificity toward steroids compared with CYP2C9.1; and especially CYP2C9.38 displayed diverse substrate specificities towards 7‐ethoxycoumarin and steroids.     

子宫内膜腺癌中PTEN和Bcl-2的表达及其意义

目的　探讨PTEN和Bcl 2在子宫内膜腺癌发生、发展中的作用。方法　应用免疫组化S P法检测PTEN和Bcl 2在 10例正常增生期子宫内膜 ,10例子宫内膜不典型增生 ,5 8例子宫内膜腺癌中的表达 ,并分析它们与子宫内膜癌临床病理的关系。结果　 (1)PTEN和Bcl 2在正常增生期子宫内膜、子宫内膜不典型增生和子宫内膜腺癌中的阳性表达逐渐降低 ,均有显著性差异 (P <0 0 5 ,P <0 0 0 5 )。 (2 )在子宫内膜癌中PTEN的表达与临床分期、组织分化、肌层浸润、淋巴结转移无关 (P >0 0 5 ) ;而Bcl 2均有显著性差异 (P <0 0 5 ,P <0 0 5 ,P <0 0 1,P <0 0 5 )。 (3)单因素分析PTEN和Bcl 2与子宫内膜腺癌患者预后没有明显的关系 ,多因素分析筛选出患者的年龄、手术分期是独立的预后影响因素。结论　PTEN和Bcl 2的检测对子宫内膜腺癌的早期诊断、恶性程度的判定和治疗提供了依据 ,与预后的关系尚有待进一步研究。     

Synthesis and pharmacological evaluation of potent and enantioselective sigma 1, and sigma 2 ligands.

In a previous study we found that substitutions of the (+)-cis-N-normetazocine nucleus of (+)-MPCB with 1-adamantanamine provide the compound (+/-)-10 with high affinity and selectivity for sigma receptors. Starting with this result we have synthesized a new series of eight 1-phenyl-2-cyclopropylmethylamines structurally related to (+/-)-10, and binding affinities, with respect to sigma 1, sigma 2, opioid and dopaminergic D2 receptors, have been reported. All compounds showed a negligible opioid and dopaminergic affinity and high selectivity for sigma receptors. Modifications on the amino moiety and methylcarboxyester group of 10 provide compounds with different sigma 1 and sigma 2 binding affinity and selectivity. Moreover, we have also synthesized the respective enantiomers of componds (+/-)-10 and (+/-)-18 in order to evaluate the enantioselectivity for sigma 1 and sigma 2 receptors. The binding data showed that carboxymethylester on the cyclopropane ring was more critical for enantioselectivity than the hydroxymethylenic group. In fact, the (-)-10 enantiomer showed a preference for sigma 1 whereas (+)-10 showed a preference for sigma 2.     

Pyridinium- and quinolinium-2-dithioacetic acid zwitterions: antiradiation and anticancer activities

Pyridinium-, quinolinium-, and one pyrimidinium-2-dithioacetic acid zwitterions were prepared by condensation of the N-methyl heterocyclic anhydro bases with carbon disulfide. Reaction of the 2-methylpyridine methiodide anhydro base with carbon disulfide resulted in replacement of the 2-methyl group to give the 1-methylpyridinium-2-dithioacetic acid zwitterion. The 1,6-dimethylquinolinium-2-dithioacetic acid zwitterion showed appreciable anticancer activity against P-388 lymphocytic leukemia in mice, but the other zwitterions tested showed no activity. No antiradiation activity was found for 1-methyl-pyridinium-2-dithioacetic acid zwitterion.     

氯菊酯和氯氰菊酯对大鼠脑突触体Ca~(2+)-和Ca~(2+),Mg~(2+)-ATP酶活性的抑制

氯菊酯可明显抑制Ca~(2+)—ATP酶活性,其抑制作用是可逆的,底物动力学分析表明为非竞争性抑制,介质的酸度可影响其抑制效应;氯氰菊酯对该酶活性无明显影响.氯菊酯和氯氰菊酯均能可逆性地抑制Ca~(2+),Mg~(2+)—ATP酶活性,但氯菊酯为反竞争性抑制.且有一定的pH依赖性,而氯氰菊酯为非竞争性抑制,其抑制率基本不受pH的影响,表明这两种杀虫剂在Ca~(2+) ,Mg~(2+)—ATP酶上有不同的结合位点.     

红树林内生真菌来源dicerandrol A及其对肝癌HepG2细胞的增殖抑制作用和机制的初步研究

摘要：目的 研究红树林植物大红树内生真菌Phomopsis asparagi DHS-48发酵提取物中的化学成分及其对肝癌HepG2细胞 的抑制作用,并初步探讨其作用机制。方法 通过反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱等方法进行分离纯化,根据理化性 质、波谱数据并结合参考文献鉴定化合物DD-38的结构;用不同浓度DD-38处理HepG2细胞,采用MTT比色法检测其对HepG2 细胞增殖的抑制作用;平板克隆形成实验检测HepG2细胞克隆形成能力;细胞划痕实验观察HepG2细胞细胞的体外迁移能力; Annexin V/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡;Western blot检测β-catenin的表达水平。结果 通过1H NMR、13C NMR及MS等波谱 学方法,结合相关文献数据,鉴定化合物结构为：dicerandrol A(DD-38);MTT实验显示,DD-38对HepG2细胞的增殖具有明显 抑制作用,存在时间和剂量依赖性(P<0.05,P<0.01);根据细胞增殖率得出24 h时HepG2细胞的IC50为(4.8273±0.2216) μmol/L; 平板克隆形成实验显示,DD-38明显降低了HepG2细胞的克隆形成能力,具有剂量依赖性(P<0.01);细胞划痕实验表明DD-38可 以显著降低HepG2细胞的迁移能力(P<0.01),加药24 h后,细胞迁移率从77.09%±2.16%降低到12.14%±5.32%;流式细胞术检 测实验显示,DD-38可促进HepG2细胞凋亡,凋亡率存在剂量依赖性;Western blot实验显示,DD-38可抑制β-catenin蛋白在细胞 质和细胞核中的表达(P<0.05和P<0.01)。结论 DD-38可抑制HepG2细胞的增殖、迁移和克隆形成,促进细胞凋亡,其机制可能 与抑制Wnt/β-catenin信号通路活化有关。