缺氧诱导因子-1α与肿瘤关系的研究进展

缺氧是实体肿瘤微环境特征之一,与肿瘤发展、浸润、转移等恶性生物学行为密切相关。肿瘤细胞对缺氧的自身调节和适应是通过启动一系列缺氧适应性反应。缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）被认为是肿瘤缺氧适应性反应的中心启动分子。HIF-1由α、β亚基以异源二聚体形式组成,其中HIF-1α是唯一的氧调节亚基,决定HIF-1的活性。当氧浓度过低时,HIF-1α蛋白表达增加,并通过调控多种靶基因表达,产生一系列生理效应适应相对低氧环境,参与肿瘤生长、浸润和转移。目前已在多种恶性肿瘤中检测到HIF-1α蛋白高表达,故特异性针对HIF-1α及其靶基因表达有望为肿瘤治疗提供新思路。现将HIF-1α与肿瘤发展及肿瘤治疗的相关研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1α/Notch1通路在缺氧致病机制中的研究进展

缺氧普遍存在于多种疾病中。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是细胞适应缺氧微环境的关键转录调节因子,Notch信号是传递缺氧反应的关键中间体,缺氧状态下Notch信号的激活独立于HIF-1α,HIF-1α与Notch1信号存在串扰,共同参与疾病的发生与发展。现就HIF-1α/Notch1通路在缺氧致病机制中的作用相关研究进展进行综述,为靶向缺氧途径提供新的策略。     

癫发作后神经发生中HIF-1α的作用

为了解癫发作后神经发生中低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的作用,作者查阅了近几年国内外关于HIF-1α作用机制、神经发生机制、癫发生机制方面的文献,综述了HIF-1α在组织缺氧致神经发生中的作用、癫发作后的神经发生过程中缺氧的作用,归纳总结认为HIF-1α在癫发作致神经发生过程中扮演重要角色。     

癫痫发作后神经发生中HIF-1α的作用

为了解癫痫发作后神经发生中低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的作用,作者查阅了近几年国内外关于HIF-1α作用机制、神经发生机制、癫痫发生机制方面的文献,综述了HIF-1α在组织缺氧致神经发生中的作用、癫痫发作后的神经发生过程中缺氧的作用,归纳总结认为HIF-1α在癫痫发作致神经发生过程中扮演重要角色。     

癫(癎)发作后神经发生中HIF-1α的作用

为了解癫(癎)发作后神经发生中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的作用,作者查阅了近几年国内外关于HIF-1α作用机制、神经发生机制、癫(癎)发生机制方面的文献,综述了HIF-1α在组织缺氧致神经发生中的作用、癫(癎)发作后的神经发生过程中缺氧的作用,归纳总结认为HIF-1α在癫(癎)发作致神经发生过程中扮演重要角色.     

HIF-1α与胃肠道肿瘤的关系研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是介导细胞缺氧反应的关键性转录因子,使细胞产生一系列的反应,以适应缺氧微环境。胃肠道肿瘤的缺氧微环境及HIF-1α的表达与肿瘤的发生发展、浸润转移、治疗及预后方面关系密切,已成为胃肠道肿瘤研究的热点。     

RNA干扰HIF-1α对类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的VEGF表达及增殖的影响

目的 探讨shRNA特异性干扰沉默缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）对类风湿关节炎（RA）成纤维样滑膜细胞（FLS）的血管内皮生长因子（VEGF）表达及其增殖的影响.方法 获取9例RA患者滑膜组织进行RA-FLS的分离培养及传代.将FLS分为4组：常氧组、缺氧组、阴性质粒组（转染阴性质粒）和阳性质粒组（转染HIF-1α阳性质粒）,常氧组进行常规培养,后3组进行缺氧培养12h;采用Western blot和qRT-PCR法分别检测各组FLS中HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGFmRNA表达情况.将缺氧组、阴性质粒组和阳性质粒组的FLS分别于缺氧条件下培养6、12、24、48h,应用MTT比色法检测各组细胞增殖情况.结果 与常氧组相比,缺氧组FLS的HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGFmRNA表达明显升高,差异均有统计学意义（均P＜0.05）,而阴性质粒组和缺氧组FLS的HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGFmRNA表达水平无明显差异（P＞0.05）;阳性质粒组FLS的HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGF mRNA较缺氧组下调,差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）.4组FLS的HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGF mRNA表达呈正相关（P＜0.01）.缺氧培养12h后阳性质粒组的FLS生长较缺氧对照组及阴性质粒组减慢,差异有统计学意义（P＜0.05）,而后两组FLS生长无统计学差异（P＞0.05）.结论 RNA干扰HIF-1α表达能有效下调RA-FLS中HIF-1α和VEGF以及HIF-1α和VEGFmRNA水平,并且能抑制FLS的异常增殖.     

Rac1?HIF-1α在缺氧的人食管鳞癌Eca109细胞株中的表达及其对细胞增殖水平的影响

目的:探讨Rac1、HIF-1α mRNA和蛋白在缺氧的人食管鳞癌Eca109细胞株中的表达及其对细胞增殖水平的影响.方法:应用半定量RT-PCR、Western blot法检测缺氧条件下Eca109细胞株Rac1、HIF-1α的mRNA和蛋白表达水平;应用半定量RT-PCR和MTT法检测常氧和缺氧下Rac1特异性抑制剂NSC23766处理后人食管鳞癌Eca109细胞株HIF-1α的mRNA表达水平和细胞增殖水平.结果:缺氧条件下,人食管鳞癌Eca109细胞株中Rac1、HIF-1α的mRNA和蛋白表达水平均明显增高,约24 h到达高峰.用NSC23766处理人食管鳞癌Eca109细胞株后,HIF-1α mRNA表达水平降低,细胞增殖明显受到抑制.结论:Rac1和HIF-1α在缺氧状态下被激活,且可能均与缺氧诱导的肿瘤增殖相关.     

HIF-1α、VEGF在子宫内膜癌中的表达及临床意义的研究进展

缺氧诱导因子-1（hypoxia—inducible factor-1,HIF-1）是缺氧条件下存在于哺乳动物或人体内的一种转录因子,是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的转导调控因子。主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。HIF-1β在任何状态下都表达,HIF-1α只在氧浓度低于6％时才表达,正常氧浓度下HIF-1α的半衰期为1—2min,所以HIF-1α是HIF-1的功能亚单位。HIF-1α通过结合缺氧反应元件（hypoxia response elements,HRE）调控靶基因的合成,基因产物在肿瘤能量代谢、血管新生及转移中起重要作用。     

长链非编码RNA H19在缺氧环境中的作用机制研究进展

H19印记基因编码的长链非编码RNA H19在细胞内发挥重要的调控作用。在缺氧细胞中,H19基因表达 发生变化,其涉及的转录因子以及蛋白表达相应发生变化。在特异性蛋白1的参与下,低氧诱导因子-1α(hypoxia- inducible factor-1α,HIF-1α)直接与H19启动子结合,诱导缺氧条件下H19表达上调。在缺氧情况下,肿瘤抑制蛋白p53 也可能通过干扰HIF-1α活性来介导H19基因的表达。H19外显子1编码的miR675-5p,通过促进细胞核内HIF-1α的积累 和降低HIF-1α的生物抑制剂VHL基因表达来促进缺氧反应。另外,缺氧条件下细胞膜表面转运蛋白表达发生变化, 细胞内糖代谢途径从有氧氧化向无氧糖酵解的转变也与H19的参与有关。H19可能是维持缺氧条件下细胞内代谢平 衡,促进细胞在缺氧条件下进行适应性生存的一个关键基因。     

缺氧诱导因子1与子宫内膜肿瘤血管生成

缺氧诱导因子(HIF)是一类重要的调节缺氧反应基因的转录因子,由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,在多数肿瘤中表达增高,与肿瘤的生长及其肿瘤血管生成密切相关。在雌二醇诱导子宫内膜肿瘤血管的生成中,HIF-1α是重要的中介物,雌二醇可能通过HIF-1α诱导血管内皮生长因子表达发挥作用,进而促进子宫内膜肿瘤的发生。因此抑制HIF活性可能是治疗癌症的一种途径。     

HIF-1α对间充质干细胞SDF-1/CXCR4的调控作用研究

[目的]探讨缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）对间充质干细胞基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1,SDF-1）/CXC趋化因子受体4（chemokine receptor 4,CXCR4）的调控作用。[方法]贴壁法培养ICR小鼠骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）;采用RNA干扰技术用SuperFectinTMⅡ转染HIF-1αsiRNA于MSCs;实验分为五组：常氧组、缺氧组、转染Control siRNA组、转染HIF-1αsiRNA常氧培养组、转染HIF-1αsiRNA缺氧培养组;RT-PCR检测HIF-1α、SDF-1α、CXCR4 mRNA表达水平;Western blotting检测HIF-1α、SDF-1α、CXCR4蛋白表达水平。[结果]同常氧组比较,缺氧组HIF-1α、SDF-1α、CXCR4 mRNA及蛋白表达水平提高（P〈0.05）;同转染Control siRNA组比较,转染HIF-1αsiRNA常氧培养组HIF-1α、SDF-1α、CXCR4 mRNA及蛋白表达水平降低（P〈0.05）;同缺氧组比较,转染HIF-1αsiRNA缺氧培养组HIF-1α、SDF-1α、CXCR4 mRNA及蛋白表达水平降低（P〈0.05）。[结论]缺氧可使MSCs的HIF-1α、SDF-1α、CXCR4的表达提高,常氧与缺氧条件下抑制HIF-1α的表达可使SDF-1α、CXCR4的表达降低,HIF-1α在间充质干细胞中对SDF-1/CXCR4有调控作用。     

缺氧对Tca83细胞中HIF-1α与MMP-9表达的影响

目的探讨缺氧对体外培养的人舌癌Tca83细胞中缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α及基质金属蛋白酶(matrix metaloproteinases)-9表达的影响。方法以CoCl2浓度为150 mmol/L的DMEM培养基体外培养Tca83细胞,分别为4、8、12、24 h,以未含CoCl2的培养基作空白对照组,采用免疫荧光染色检测Tca83细胞中HIF-1α及MMP-9的表达,分析缺氧时间不同对两种蛋白表达的影响。结果常氧条件下,HIF-1α与MMP-9的表达较弱。而缺氧条件下,HIF-1α与MMP-9表达明显增强,且随缺氧时间的延长,HIF-1α与MMP-9表达逐渐增强。结论应用浓度为150 mmol/L的CoCl2可以诱导Tca83细胞发生缺氧,缺氧可诱导Tca83细胞中HIF-1α与MMP-9表达增强,且HIF-1α与MMP-9表达水平随缺氧时间的延长而增强。     

缺氧环境肝癌SMMC-7721细胞ABCG2和HIF-1α的表达及其关系

目的探讨在缺氧条件下人肝癌SMMC-7721细胞中三磷腺苷结合盒转运体G2(ABCG2)和缺氧诱导因子-1α(HIF-lα)的表达及其关系。方法将SMMC-7721细胞分为对照组、缺氧24h组、缺氧48h组及缺氧72h组,Western blot检测各组SMMC-7721细胞ABCG2和HIF-1α蛋白的表达。将缺氧72h组SMMC-7721细胞分别用终浓度为1.0、2.0、4.0μmol/L的HIF-1α抑制剂YC-1处理,Western Blot检测不同浓度YC-1处理的SMMC-7721细胞ABCG2和HIF-1α蛋白的表达。结果随缺氧时间延长,ABCG2和HIF-1α蛋白表达均逐渐增加(P<0.05),且ABCG2与HIF-1α的表达呈正相关(r=0.944,P<0.05);随YC-1浓度的增加,缺氧72h组SMMC-7721细胞ABCG2和HIF-1α蛋白表达下调(P<0.05)。结论 ABCG2和HIF-1α的表达随缺氧加重而增加,ABCG2表达上调可能是HIF-1α介导肝癌细胞缺氧环境中生存及耐药的机制之一。     

HIF-1α基因表达下调对人结肠癌SW480细胞增殖和VEGF表达的影响

目的:研究转录因子-缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在缺氧条件下对人结肠癌SW480细胞增殖的作用,以及HIF-1α对血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响,研究HIF-1α调节SW480细胞增殖的机制.方法: 构建针对HIF-1α的pSuper-EGFP siRNA表达载体,转染SW480细胞,抑制HIF-1α的表达,RT-PCR和Western Blot检测抑制结果;MTT法检测HIF-1α被抑制后,SW480在缺氧培养条件下的增殖情况;RT-PCR和Western Blot检测VEGF 的表达.结果: 缺氧培养条件下,HIF-1α和VEGF表达明显上升;转染pSuper-EGFP siRNA表达载体后,SW480细胞HIF-1α mRNA和蛋白质的表达大幅下降;SW480细胞增殖下降(P《0.05);而在缺氧培养条件下有较高表达的VEGF,其mRNA和蛋白质的表达也大幅下降.结论: HIF-1α在缺氧条件下,对SW480细胞在增殖有影响,其机制可能是通过在缺氧时上调节VEGF等细胞生长因子的表达,进而调节肿瘤细胞生长.     

牛磺酸对模拟急性高原低氧大鼠小肠组织HIF-1α及HIF-1β表达的影响

目的 探讨牛磺酸对模拟高原缺氧大鼠小肠组织HIF-1α及HIF-1β表达的影响.方法 动物经基础饲料或添加牛磺酸饲料喂养7 d后,利用低压舱分别模拟4 500 m及5 500 m海拔高度高原缺氧,分别在高原缺氧处理后第2、6、12、24、48、72 h处死动物,剪取小肠组织,RT-PCR检测 HIF-1α、HIF-1β mRNA表达,Western blot检测HIF-1α蛋白表达.结果 缺氧条件下HIF-1α、HIF-1β表达明显增强,在缺氧12 h时达到峰值,随后逐渐减弱;添加牛磺酸组在各时相点的表达相对于未加牛磺酸组显著增强.结论 牛磺酸能够显著增强高原缺氧大鼠小肠组织HIF-1α、HIF-1β的表达.     

氯化钴诱发缺氧对ECV-304细胞中HIF-1α的影响

目的探讨氯化钴（CoCl2）诱发缺氧对ECV-304内皮细胞低氧诱导因子HIF-1α表达及细胞定位的影响。方法采用western blotting方法检测CoCl2对HIF-1α表达的影响,并通过免疫荧光方法检测HIF-1α在ECV-304细胞系中的表达,并观察CoCl2对HIF-1α细胞定位的影响。结果 ECV-304内皮细胞中低氧诱导因子HIF-1α在细胞质表达,CoCl2诱发缺氧可上调细胞中HIF-1α的表达,并且促进HIF-1α入核。结论 CoCl2诱发缺氧可上调具有内皮细胞特性的ECV-304细胞中HIF-1α的表达及入核。     

HIF-1α与脑胶质瘤血管的形成

缺氧诱导因子-1α(hypoxia induced factor-1α,HIF-1α)是在缺氧的细胞核提取物中发现的一种DNA结合蛋白,是一种介导细胞对缺氧的微环境进行适应性反应的关键性转录因子。研究发现HIF-1α的表达与胶质瘤的恶性程度相关,在恶性肿瘤血管生成过程中起关键作用。本文就HIF-1α与胶质瘤血管的形成作一综述。     

缺氧诱导因子1α通过上调Snail促进HepG2肝癌细胞上皮-间充质化

目的上皮-间充质化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）是实体瘤原发灶癌细胞获得转移能力的基础。缺氧诱导前列腺癌、肾癌、卵巢癌的EMT过程已得到证实,缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1 alpha,HIF-1α）在这些过程中发挥重要作用。但是HIF-1α和肝癌细胞EMT之间的关系目前并不清楚。本文探讨HIF-1α在肝癌EMT中的作用。方法利用可调控HIF-1α表达的肝癌HepG2Tet-on-HIF-1α细胞系,在排除缺氧其他反应干扰的情况下研究HIF-1α在肝癌细胞EMT过程中的作用和机制。结果过表达HIF-1α促进HepG2肝癌细胞EMT,下调HIF-1α表达可以抑制HepG2肝癌细胞EMT。HIF-1α促进EMT相关转录因子Snail的表达。结论 HIF-1α通过上调Snail来促进HepG2肝癌细胞EMT。     

在缺氧微环境中姜黄素对PANC-1中HIF-1α基因表达的影响

目的探讨体外缺氧条件下姜黄素对人胰腺癌细胞PANC-1中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α的抑制作用和机制。方法缺氧条件下体外培养PANC-1,RT～PCR检测不同剂量的姜黄素作用24h后HIF-1αmRNA表达的变化;ELISA检测处理后PANC-1细胞中HIF-1α蛋白的表达水平。结果PANC-1细胞在O．1、1、10、100gmol／L姜黄素处理后,HIF-1α蛋白水平与对照组比较明显降低（F=138．43,P〈0．01）,且有明显的剂量依赖性,随剂量的增大而降低,但各剂量组HIF-1α的mRNA水平与对照组比较无显著性差异。结论缺氧条件下,姜黄素抑制人胰腺癌PANC-1细胞HIF-1α的转录活性,是通过抑制HIF-1α蛋白的合成来调控的。