PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗中的研究进展

近年来,肿瘤生物免疫治疗因其显著的疗效而迅速发展为肿瘤研究领域的热点。程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）与其配体（programmed death ligand-1,PD-L1）在多种肿瘤细胞中过表达,参与肿瘤的发生、发展及侵袭转移。因此,PD-1/PDL1信号通路成为了肿瘤免疫治疗的有效新靶点。目前,PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗研究中取得了较好的疗效。本文将对该类药物的相关临床研究现状进行综述,旨在加深对PD-1/PD-L1信号通路的作用机制及相关抗体应用于淋巴瘤治疗的认识。      

PD-1／PD-L1受体抑制剂与肾癌免疫治疗的研究进展

肾癌对放化疗均不敏感,现有治疗手段难以取得理想效果,亟需探究新的治疗方法。程序性死亡因子1（PD-1）和程序性死亡因子配体1（PD-L1）是一对免疫共刺激因子,PD-1、PD-L1高表达与肿瘤免疫治疗及预后密切相关。PD-1及PD-L1阻滞剂在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中已取得显著成效,在其他恶性肿瘤中的疗效亦在不断研究中。相关临床研究显示抗PD-1／PD-L1治疗在肾癌中显现一定疗效。PD-1／PD-L1阻滞剂有望成为肾癌治疗的新希望。本文旨在回顾及总结近年来PD-1及PD-L1阻滞剂在肾癌中的应用及研究进展,并探讨其可能的分子机制。     

抗 PD-1通路在肿瘤治疗中的研究进展

程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）是负性免疫调节因子,其在肿瘤细胞的表达在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥重要作用。靶向 PD-1或其配体 PD-L1的单克隆抗体类药物的研发是目前肿瘤治疗领域的研究热点。目前,已有多项早期的临床研究提示,抗 PD-1及抗 PD-L1药物治疗肿瘤的疗效显著且不良反应较小,有望改善部分晚期肿瘤患者的预后。     

PD-1/PD-L1抑制剂在外周T细胞淋巴瘤治疗中的研究进展#br#

外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是一组高度异质性和侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）。在目前化疗为主的治疗下,PTCL患者通常预后差,复发率高,因此需要积极探索新药来改善预后。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）在多种肿瘤中发挥重要作用,程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）信号通路是参与肿瘤免疫逃逸的重要途径之一,针对PD-1/PD-L1通路的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著,在PTCL的治疗上也有广阔的应用前景。研究表明在PTCL多种亚型中均有不同程度PD-1/PD-L1的表达,且PD-1单抗在部分亚型中疗效显著。现就PD-1/PD-L1在PTCL中的表达情况和其抑制剂的治疗进展作一综述。     

PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗淋巴瘤的研究进展

免疫检查点抑制剂已被批准用于多种难治性实体肿瘤的治疗,如恶性黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌等。其在复发/难治性淋巴瘤的治疗方面也展现出广阔的应用前景。程序性死亡受体-1及其配体(PD-1/PD-L1)通路是免疫检查点抑制治疗(checkpoint blockade therapy,CBT)的关键性通路之一。肿瘤细胞可通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性,阻断免疫应答,从而实现免疫逃逸,最终促进肿瘤的发生、发展。新近研究发现PD-1/PD-L1通路在复发/难治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和部分非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中也发挥着重要作用。本文将简单介绍PD-1/PD-L1通路的生物学活性,总结针对该通路的免疫疗法在恶性淋巴瘤治疗中的研究进展。     

程序性死亡受体1抑制剂在霍奇金淋巴瘤中的应用

程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂在霍奇金淋巴瘤中具有独特的作用机制和较好疗效。多个PD-1抑制剂单药已被批准用于经典型霍奇金淋巴瘤患者较晚期的挽救治疗，其与其他小分子靶向药物、免疫活性药物或细胞毒性药物等联合应用可进一步提高疗效，较传统方案的安全性更好，也被尝试用于复发难治患者及一线治疗。另外，9P24.1扩增、PD-1配体表达、循环肿瘤DNA水平等可能是预测PD-1抑制剂疗效的潜在生物标志物。     

PD-1/PD-L1在小细胞肺癌中的临床研究进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度高，具有强侵袭性、快速增长及早期转移等特点。初始治疗对化疗和放疗较敏感，但易复发且预后差。免疫检测点抑制剂程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡分子1配体（pro? grammed death-ligand 1，PD-L1）拮抗剂，通过激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答，在SCLC的临床研究中均获得了很好的疗效，有望成为治疗SCLC的主要手段。本文旨在阐述PD-1/PD-L1抑制剂在SCLC治疗中的研究进展，同时，比较肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）与PD-L1表达作为生物标记物在SCLC的作用。      

肺癌驱动基因与PD-1/PD-L1信号通路相互作用在非小细胞肺癌发生发展中的研究进展

程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)/程序性死亡分子1配体(programmed death 1 ligand,PD-L1)通路是免疫调节的重要通路,而这一通路在肿瘤组织中存在着异常激活,提示PD-1/PD-L1通路可能参与了肿瘤的免疫逃逸过程.肿瘤驱动基因在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生发展中发挥着重要的作用,而对于肿瘤免疫逃逸的建立同样具有潜在的作用,这提示肿瘤驱动基因通路与PD-1/PD-L1通路可能存在相互作用.本文将对目前关于PD-L1与主要的肺癌驱动基因表皮生长因子受体基因(epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rate sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)及棘皮微管样蛋白4-间变性淋巴瘤激酶融合基因(echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)之间的关系及调控进行综述,总结肺癌驱动基因及PD-1/PD-L1通路相互作用在非小细胞肺癌发生发展中的作用.     

可溶性程序性死亡蛋白-1抗肿瘤临床应用的研究进展

程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1,PD-1）是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制穿膜蛋白,在限制慢 性炎症、感染或肿瘤中T细胞的活性方面起重要作用。可溶性PD-1（soluble PD-1,sPD-1）是由PD-1缺失3号外显子的转录剪接体 转录翻译而来,无法形成穿膜区,但其具有胞外结构域,具有与配体PD-L1/PD-L2结合的能力,能激活T细胞并促进DC成熟,而发 挥抗肿瘤作用。随着免疫疗法及免疫检查点阻断治疗的出现并逐渐成为肿瘤治疗的新兴手段,关于PD-1及其抗体的基础及临床 转化研究也成为肿瘤研究的热点之一。不同形式的PD-1被发现,意味着PD-1可能在机体中发挥着更加复杂及多面的功能,因此对 于sPD-1的研究也逐渐展开及深入。本文就sPD-1作为肿瘤诊断、疗效预测及预后评估的潜在标志物及联合抗肿瘤免疫治疗中的 临床应用研究进展作一综述,以期了解sPD-1在抗肿瘤治疗中的重要作用,为肿瘤免疫治疗提供新思路、新方法和新策略。     

PD-1/PD-L1抑制剂在晚期非小细胞肺癌中的治疗进展

程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)抑制剂Pembrolizumab进入一线正式标志着免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗体系中占据了重要地位.临床试验结果证实PD-1/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制剂在晚期NSCLC的一线、二线和多药耐药后治疗的疗效均要优于传统的化疗.一线使用Pembrolizumab联合化疗的客观有效率(objective response rate,ORR)最高可达80%;单药Pembrolizumab的无疾病进展时间(progression-free survival,PFS)接近1年(10.3个月),死亡风险比含铂双药化疗下降40%.单药Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab用于二线的疗效同样突出,总生存时间(overall survival,OS)可至1年左右.PD-L1的表达是PD-1/PD-L1抑制剂疗效的预测因子,在晚期NSCLC中阳性(≥1%)的比例约为60%左右,组织类型间差异不大,但是目前并无检测的金标准.     

程序性死亡蛋白1及其配体在结直肠癌中的临床研究现状

程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。     

PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的应用进展

膀胱癌是一种泌尿系统常见的肿瘤,单纯根治切除手术治疗的患者面临较高复发和转移风险,5年生存率为60~80%。在减少复发、转移和延长生存期的探索中,指南推荐以顺铂为基础的化疗作为标准新辅助治疗。但部分患者无法耐受化疗或对化疗不敏感,新辅助治疗应用率较低,未广泛开展。程序性死亡因子1(PD-1)和程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的免疫检验点共抑制分子,通过抑制T细胞的激活和增殖通路参与肿瘤的免疫逃逸。近年来一批PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于局晚期膀胱癌的一线、二线治疗,疗效及安全性得到证实,因此一些最新的研究探索将PD-1/PD-L1抑制剂运用于新辅助治疗。本文主要对近年来相关研究进行了回顾与总结,探讨PD-1/PD-L1抑制剂在膀胱癌新辅助治疗应用的前景和可能发展的方向。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多形性胶质母细胞瘤中的研究进展

多形性胶质母细胞瘤(Glioblastoma multiforme, GBM)是目前最常见的原发性恶性脑肿瘤之一。GBM具有高侵袭性、高复发率和低生存率等特点,预后较差。程序性细胞死亡受体1(Programmed cell death receptor 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)作为主要的免疫检查点(Immune checkpoint, IC),形成免疫通路,可触发免疫反应的负性调控,增强脑组织中GBM细胞的侵袭性。在GBM的治疗研究中,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor, ICI)也受到了相当大的关注。ICI通过抑制负性免疫调节途径来激活抗肿瘤反应,为GBM提供了新的治疗途径。目前已有多项临床研究集中在标准治疗(替莫唑胺、放疗)、靶向治疗和其他免疫治疗的联合应用方面。本综述阐述了PD-1/PD-L1通路,概述了PD-1/PD-L1 ICI单药、新辅助治疗以及联合化疗、放疗、靶向治疗、激素等多种方式治疗GBM的研究进展。     

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1信号通路在淋巴瘤中的表达及研究进展

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(PD-1/PD-L1)信号通路在多种实体瘤组织和细胞中的表达异常,与疾病进展和预后不良相关,并直接参与肿瘤免疫逃逸,从而成为新近关注的热点.随着研究的深入,PD-1/PD-L1信号通路在血液系统疾病,如淋巴瘤的发生、发展中逐渐受到关注,该通路不仅与淋巴瘤的恶性程度、进展、复发及患者的预后显著相关,并且极有可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点.文章对PD-1和PD-L1信号通路的生物学特性、作用机制、在淋巴瘤中的表达情况及研究现状进行综述,旨在为淋巴瘤治疗开拓新的思路.     

The Significance of the PD-L1 Expression in Non–Small-Cell Lung Cancer: Trenchant Double Swords as Predictive and Prognostic Markers

Lung cancer is the leading cause of death due to cancer worldwide. Surgery, chemotherapy, and radiotherapy have been the standard treatment for lung cancer, and targeted molecular therapy has greatly improved the clinical course of patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC) harboring driver mutations, such as in epidermal growth factor receptor and anaplastic lymphoma kinase genes. Despite advances in such therapies, the prognosis of patients with NSCLC without driver oncogene mutations remains poor. Immunotherapy targeting programmed cell death-1 (PD-1) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) has recently been shown to improve the survival in advanced NSCLC. The PD-L1 expression on the surface of tumor cells has emerged as a potential biomarker for predicting responses to immunotherapy and prognosis after surgery in NSCLC. However, the utility of PD-L1 expression as a predictive and prognostic biomarker remains controversial because of the existence of various PD-L1 antibodies, scoring systems, and positivity cutoffs. In this review, we summarize the data from representative clinical trials of PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in NSCLC and previous reports on the association between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with NSCLC. Furthermore, we discuss the future perspectives of immunotherapy and immune checkpoint factors.     

Combination Strategies on the Basis of Immune Checkpoint Inhibitors in Non–Small-Cell Lung Cancer: Where Do We Stand?

The era of immune checkpoint inhibitors, especially programmed death-1 (PD-1)/programmed death ligand-1 (PD-L1) antibodies in the treatment of advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC) is coming. Because of the lack of the definite biomarkers to select the optimal responders, only approximately 20% of patients with advanced NSCLC would respond to single checkpoint inhibitors-based immunotherapy. Moreover, primary or acquired resistance to conventional therapies is inevitable in most cases. Thus, combinations are pushed to move forward to be an alternative strategy and surely, it would be a future direction. Combination approaches on the basis of PD-1/PD-L1 inhibitors are currently designed to re-energize the immune system with complementary/synergetic mechanisms and could achieve durable antineoplastic effects in NSCLC. Herein, we highlight the potential combinations on the basis of PD-1/PD-L1 inhibitors in NSCLC, with other immunotherapies, chemotherapy, radiotherapy, and targeted therapy in this current review.