阿托伐他汀联合阿昔莫司在健康人体应用中的药代动力学研究

目的 研究阿托伐他汀联合阿昔莫司在健康受试者体内的药代动力学特征.方法 健康男性受试者22例单次同时口服阿托伐他汀（10 mg）和阿昔莫司（250 mg）各1片;用高效液相色谱法分别测定药物血浆浓度,3P97程序计算药代动力学参数.结果 阿托伐他汀和阿昔莫司达峰时间（tmax）分别为（1.37±0.24）h和（1.62±0.57）h,峰浓度（Cmax）分别为（8.13 ±2.52） μg/L和（4.57±1.38）μg/ml,AUC0～t分别为（52.39±37.81）μg/（h·ml）和（15.72±2.66）μg/（h·ml）,半衰期（t1/2）分别为（12.12±6.21）h和（2.36±0.82）h.国内文献报道健康志愿者口服阿托伐他汀10 mg后的药代动力学参数：tmax为（1.4±0.7）h,Cmax为（5.8±3.4）μg/ml,t1/2为（14.8 ±6.5）h,AUC0～48为（49.6±40.6）μg/（ml·h）.国外文献报道健康志愿者口服阿昔莫司250 mg后的药代动力学参数：tmax为（1.33±0.21）h,Cmax为（4.04±0.34） μg/ml,t1/2为（1.95±0.10）h,AUC0-12为（16.80±0.75）μg/（ml·h）.结论阿托伐他汀和阿昔莫司联用后主要药代动力学参数与国内外文献报道的两药单药药代动力学参数相比较均无明显改变.     

INNOWAX毛细管柱法测定空气中1,3-丁二烯

建立测定工作场所空气中1,3-丁二烯的气相色谱方法。用活性炭管采集空气中的1,3-丁二烯,经INNOWAX毛细管柱分离后,用FID检测器测定。结果表明,1,3-丁二烯溶液质量浓度在5.0～250.0μg/ml范围内成线性,线性方程为y=6.48x-2.57,相关系数r为0.999,检出限为0.14μg/ml,最低检测质量浓度为0.04 mg/m~3(采样体积为3.0 L);方法的批内精密度为1.53%～3.12%,批间精密度为1.54%～4.67%,方法回收率为91.0%～98.0%。提示,使用INNOWAX柱气相色谱法测定工作场所空气中1,3-丁二烯,效果满意。     

化妆品中二苯酮-2和二苯酮-3的高效液相色谱测定法

目的建立化妆品中二苯酮-2和二苯酮-3的高效液相色谱测定方法。方法样品经乙腈-水超声处理,采用高效液相色谱法进行检测。利用Phenomenex GEMINI C18110A(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以乙腈-水作为流动相,流量:1.0 ml/min,检测波长:335 nm,柱温:30℃。结果二苯酮-2和二苯酮-3的线性范围均为1～150μg/ml,相关系数均大于0.999,检出限均为0.15μg/ml,定量限均为1μg/ml,回收率均在90%～100%之间,相对标准偏差均不超过2.0%。结论本法操作简便,准确,可同时测定不含蜡质的化妆品中二苯酮-2和二苯酮-3的含量。     

小鼠血清中2,5-己二酮含量的气相色谱测定

目的 建立小鼠血清中2,5-己二酮(2,5-HD)的气相色谱测定方法.方法 取小鼠血清0.3 ml加0.03 g无水K2CO3,加入乙酸乙酯1.2 ml萃取30 min后,进行气相色谱测定.结果 血清中没有杂质干扰2,5-HD的测定,方法最低检出浓度为0.03 μg/ml,线性范围0.03～80.00μg/ml;回收率83.8%～99.9%;日内相对标准偏差(RSD)3.3%～5.2%,日间(RSD)3.3%～8.0%.结论 本方法准确可靠,具有良好的重现性,可用于小鼠血清中2,5-HD含量的测定.     

三黄片及大黄中大黄素大鼠体内药动学研究

目的利用反相高效液相色谱法,探讨中药制剂三黄片与生药大黄提取物中大黄素在大鼠体内的药代动力学差别,探讨中药制剂工艺和配伍对药效成分代谢的影响。方法 SD大鼠随机分为三黄片组和大黄组,每组5只,分别灌胃三黄片、大黄提取物后,于不同时间点尾静脉采血,通过建立的反相高效液相色谱及样品处理法,检测大鼠血浆中大黄素的浓度,采用药动学程序3P87对其进行统计处理,确定大黄素药动学模型及相关药代动力学参数。结果三黄片及大黄中大黄素在大鼠体内呈二室开放模型,主要药代动力学参数为,三黄片组：Cmax/μg.ml^-1=3.528±0.72,t1/2（a）/h=1.429±0.201,t1/2（β）/h=4.620±0.536,t1/2（Ka）/h-1=0.405±0.097,Tmax/h=1.520±0.210,AUC0-∞/μg.h.ml-1=31.297±2.001,CL（s）/L.h^-1.kg-1=0.018±0.002,Lagtime/h=0.041±0.006。大黄组：Cmax/μg.ml^-1=2.547±0.214,t1/2（a）/h=1.501±0.929,t1/2（β）/h=4.598±0.541,t1/2（Ka）/h-1=0.389±0.101,Tmax/h=1.478±0.243,AUC0-∞/μg.h.ml^-1=26.729±3.010,CL（s）/L.h-1.kg^-1=0.024±0.002。结论与大黄组比较,三黄片中大黄素在大鼠体内的吸收增加,分布及达峰时间延长,血浆清除减少,生物利用度较大黄药材高,其原因可能与大黄素和复方其他成分的相互作用,或复方的制剂工艺有关。     

工作场所空气中1,3-二氯丙醇的气相色谱测定

目的 建立工作场所空气中1,3-二氯丙醇的气相色谱测定方法.方法 硅胶管采集工作场所空气中的1,3-二氯丙醇,以丙酮解吸后气相色谱(FID)测定.结果 方法的测定范围为0.9～540.2μg/ml;回归方程Y=291.5X-711.4,相关系数r=0.9999;最低检出浓度为0.3 mg/m3(以采集3 L空气样品计);不同浓度测定的相对标准偏差(RSD/,伪1.8%～2.6%;解吸效率为95.0%～96.7%;穿透容量大于0.5mg;采样效率100%;样品在室温下至少可保存7 d.结论 该方法的各项指标均符合<工作场所空气中毒物检测方法的研制规范>的要求,可用于工作场所空气中1,3-二氯丙醇的测定.     

大鼠急性经口1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯的毒代动力学研究

建立大鼠血液中1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)的检测方法,将30只健康SPF级SD大鼠随机分为空白对照组、200和500 mg/kg FOX-7染毒组,每组10只。采用一次性经口灌胃方式染毒,染毒容量为1 ml/100 g。于染毒后第0.5、1、2、4、8、12、24 h对大鼠进行眼眶后静脉丛采血,使用紫外可见分光光度计检测血中FOX-7浓度。使用Phoenix WinNonlin 6.1软件进行血药浓度-时间数据分析与毒代参数计算。大鼠单次灌胃FOX-7 200和500 mg/kg后,药-时曲线下面积AUC_((0-24))分别为(27.01±1.94)μg/(h·L)和(29.26±3.31)μg/(h·L),AUC_((0-∞))分别为(42.01±2.18)μg/(h·L)和(41.51±3.66)μg/(h·L);达峰浓度C_(max)分别为(1.82±0.12)μg/ml和(2.33±0.20)μg/ml,达峰时间t_(max)为2 h;半衰期t_(1/2)分别为(10.83±2.77)h和(8.66±3.01)h。本研究为FOX-7毒代动力学模型的完善提供了科学依据。     

毛细管色谱法测定车间空气中1,3-二氯丙烯

[目的]建立作业场所空气中1,3-二氯丙烯的溶剂解吸气相色谱分析方法.[方法]空气中的1,3-二氯丙烯用活性碳管采集,用二硫化碳解吸液解吸后进样,经WAX毛细管色谱柱分离,氢火焰离子化检测器检测,以保留时间定性,峰面积定量.按照<工作场所空气中毒物检验方法的研究规范>的要求进行试验及现场模拟试验.[结果]1,3-二氯丙烯在0～1500μg/ml浓度范围内具有线性相关性;回归方程y=-228.8 106.4x,相关系数为0.9999,方法的检出限1μg/ml(进样1μl),相对标准偏差在1.8%～3.5%之间,总平均解吸效率为96.7%,样品在活性碳管中可稳定5d,生产作业场所空气中可能共存的氯乙烯、二氯乙烯在本方法条件下不干扰1,3-二氯丙烯的分析测定.[结论]此方法各项指标均达到<工作场所空气中毒物检验方法的研究规范>的要求,适用于作业场所空气中1,3-二氰丙烯的检测.     

氯氰菊酯的检测方法及其在大鼠体内毒代动力学研究

目的建立大鼠血浆和组织中氯氰菊酯的检测方法,并研究其在大鼠体内的毒代动力学规律及组织分布。方法大鼠静脉注射给药(氯氰菊酯2 mg/kg)后,采集血液及组织样品,气相色谱-电子捕获(GC-ECD)法测定血浆和组织中氯氰菊酯的浓度,计算毒代动力学参数并比较各组织中药物浓度。结果氯氰菊酯静脉注射后,在大鼠体内符合二室模型过程,主要的毒代动力学参数:Cmax为(1.984±0.219)μg/ml,t1/2α为(4.174±0.912)min,t1/2β为(46.481±12.033)min,AUC为(59.201±15.249)mg.min/L,CL为(0.034±0.009)L/min。大鼠静脉注射氯氰菊酯120 min后,在肾和心脏中的浓度高于血浆,各组织中的浓度顺序依次为:肾心肺肝脑。结论建立灵敏可靠的血和组织中氯氰菊酯定量的检测方法,可明确其在大鼠的毒代动力学过程。     

血浆醋氯芬酸测定方法的改进

目的为提高血浆醋氯芬酸的分离效果,对高效液相色谱(HPLC)测定方法进行改进.方法血浆中醋氯芬酸经盐酸酸化后用乙醚萃取浓缩,以Hypersil-C18(4.6mm× 250mm,10μm)为色谱柱;以甲醇:水:冰醋酸(70:30:0.5,V/V为流动相,流速为1.5ml/min;检测波长为276 nm.结果醋氯芬酸浓度在0.1～100μg/ml范围内线性关系良好(r=0.996 1);最低检出限为0.1 μg/ml;平均回收率为(101.17±1.17)%,日内、日间精密度分别为(6.04±2.45)%和(5.01±1.39)%.结论改进后的方法简便、准确可靠、灵敏,适用于人血浆醋氯芬酸浓度的测定和药代动力学研究.     

半抗原3-苯氧基苄基-2,2-二甲基环丙烷-1,3-二羧酸单酯的合成

为了建立拟除虫菊酯类杀虫剂的免疫分析方法 ,由菊酸经过氯化、酯化和氧化作用合成了半抗原(3-苯氧基苄基 - 2 ,2 -二甲基环丙烷 - 1,3 -二羧酸单酯 ) ,产物的结构经IR ,1 HNMR及MS分析确定     

1,3-甘油二酯减肥降血脂功能的研究

目的:研究1,3-甘油二酯对大鼠的减肥和降血脂作用。方法:将动物分成五组:甘油三酯 (TAG)低脂组,TAG高脂对照组,1,3-甘油二酯(DAG)高剂量,DAG中剂量,DAG低剂量组。大鼠喂养6 w,每周称体重,实验结束大鼠腔静脉取血,检测血清中血脂水平;将大鼠内脏脂肪全部取出,计算Lee’s指数和脂体比。结果:TAG高脂组大鼠体重从第2 w开始与TAG低脂组有明显差异;从第3 w开始,DAG高剂量,中剂量组的大鼠体重明显低于TAG高脂组。TAG低脂组以及DAG三剂量组的Lee’s指数和脂体比均显著低于TAG高脂组。与TAG高脂组比较,DAG高剂量,中剂量组可显著降低血清中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B的水平,明显提高血清中高密度脂蛋白胆固醇的水平,而DAG低剂量组的各指标和对照组比均无显著差异。五组大鼠的血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平无显著差异。结论:1,3-甘油二酯具有减肥和降血脂的功能并且不损伤肝功能。     

X线修复交叉互补基因1多态性与1,3-丁二烯致接触工人染色体损伤易感性关系的研究

目的探讨DNA损伤修复基因X线修复交叉互补基因1(XRCC1)多态性在1,3-丁二烯致外周血淋巴细胞染色体损伤易感性中的作用。方法采用胞质分裂阻滞微核试验方法(CB-MN)评价166名1,3-丁二烯接触工人和41名正常人染色体损伤水平,应用聚合酶链反应-限制性片段多态性技术(PCR-RFLP)对接触工人第19染色体上的XRCC1第6外显子194密码子,第9外显子280密码子和第10外显子399密码子进行多态性检测。结果接触组和对照组的微核发生率分别为(3.39±2.42)‰和(1.48±1.26)‰,差异有显著性(P0.01)。高剂量接触组工人比低剂量接触组工人更容易发生染色体损伤(FR=1.30,95%CI1.14～1.53,P0.05)。XRCC1194突变基因携带个体的微核发生率比野生纯合型个体显著增高(FR=1.13,95%CI1.07～1.27,P0.05);XRCC1280突变纯合型个体的微核率较野生纯合型显著增加(FR=1.67,95%CI1.10～2.42,P0.05);XRCC1399杂合型个体以及杂合型和突变纯合型个体的微核率均显著增加(FR=1.26,95%CI1.03～1.53;FR=1.24,95%CI1.03～1.49,P0.05)。CAG/TGG双体型个体微核率显著降低,结论 XRCC1194、280、399突变位点携带工人染色体损伤风险增高。     

1,3-丁二烯作业工人XRCC4基因多态性与染色体损伤的关系

目的探讨DNA双链断裂修复酶XRCC4基因多态性与1,3-丁二烯(BD)作业工人染色体损伤易感性的关系。方法选取189名BD作业工人和83名行政人员作为研究对象,采用(CBMN)评价个体外周血淋巴细胞染色体损伤水平,用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法分析XRCC4基因3个单体型标签单核苷酸多态性位点(A245G、T1394G和C1475T),Clark运算法确定个体XRCC4基因的单体型等位基因和单体型对,协方差分析校正相关影响因素,比较具有不同XRCC4基因型或单体型对的个体外周血淋巴细胞CBMN率的差异。结果在校正年龄、性别、吸烟、饮酒影响因素后,BD作业工人CBMN率为(7.17±5.41)‰、核质桥(NPB)率为(1.20±1.43)‰、核芽(NBUD)率为(2.87±2.44)‰,对照组的CBMN率为(3.10±2.56)‰、NPB率为(0.24±0.66)‰、NBUD率为(1.68±1.92)‰,差异有显著性(P0.01);暴露组中XRCC4A245G位点AA基因型个体NPB率显著高于AG基因型或GG基因型个体(P0.05);按年龄分层39岁组中XRCC4T1394G位点TT基因型个体CBMN率高于GG基因型个体(P0.01)。结论 XRCC4A245G和T1394G位点的多态性能影响职业性BD暴露导致的外周血淋巴细胞染色体损伤的易感性。     

氯丁二烯所致接触工人不良健康效应的生物标记研究

本研究对６８例氯丁二烯（ＣＢＤ）接触工人和４９例健康人进行了调查。结果显示，ＣＢＤ接触组血清中甘胆酸（ＣＧ）含量明显升高，而血清中丙氨酸转氨酶、硫酸锌浊度试验和麝香草酚浊度试验无明显改变；全血谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ—Ｐｘ）活性和血清铜蓝蛋白（ＣＰ）含量明显降低，这与动物实验结果基本一致，即ＣＢＤ在体内生成的活性中间物可导致氧化性损害。血清ＣＧ含量、全血ＧＳＨ—ｐｘ活性及血清ＣＰ可能是接触ＣＢＤ所致不良健康效应的生物标记。     

沙眼衣原体感染U937细胞诱导SOCS-1、3mRNA表达的研究

目的 研究沙眼衣原体感染U937细胞后能否诱导SOCS-1、3mRNA的表达及其表达特点，为探讨SOCS的表达与IFN-γ的拮抗及沙眼衣原体的持续性感染之间的关系提供理论和实验依据。方法 应用RT—PCR检测无沙眼衣原体感染的U937细胞SOCS—1、3mRNA的表达及沙眼衣原体感染U937细胞后不同时间SOCS—1、3mRNA的表达。结果U937细胞本身并不表达SOCS-1、3mRNA，但在感染沙眼衣原体后4h后出现SOCS-3mRNA的表达，并持续至感染后24h；而在沙眼衣原体感染后的72h内却始终未观察到SOCS-1 mRNA的表达。结论 沙眼衣原体感染U937细胞后可诱导SOCS-3mRNA的表达。     

2-(2-喹啉偶氮)-1,3-二羟基苯固相萃取分光光度法测定环境样品中钒的研究

根据新试剂 2 (2 喹啉偶氮 ) 1,3 二羟基苯 (QADHB)与钒的显色反应及C1 8固相萃取小柱对显色络合物的固相萃取 ,建立了一种测定环境样品中痕量钒的新方法 ,在pH 3 5的柠檬酸 -氢氧化钠缓冲介质中 ,溴化十六烷基三甲基铵 (CTMAB)存在下 ,QADHB与钒反应生成 2∶1稳定络合物 ,该络合物可用C1 8固相萃取小柱富集 ,小柱上富集的络合物用乙醇 (内含 2 %乙酸 )洗脱后用分光光度法测定 ,在富集后的测定液中 ,络合物最大吸收波长为 5 5 2nm ,摩尔吸光系数ε=8 2 9ⅹ 10 4 L·moL- 1 ·cm- 1 ,钒含量在 0～ 1 0 μg ml内符合比尔定律。方法用于几种环境样品中钒的分析 ,结果令人满意     

Pyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones as potent caspase-3 inhibitors. Synthesis and SAR of 2-substituted 4-methyl-8-(morpholine-4-sulfonyl)-pyrrolo[3,4-c]quinoline-1,3-diones

Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships for a series of 2-substituted 4-methyl-8-(morpholine-4-sulfonyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolines are described. These compounds represent a new chemotype of nonpeptide small molecule inhibitors of caspase-3. Among the studied compounds, several potent inhibitors with IC50 in the range of 3-10 nM have been identified. The most active compound within this series, 7{49} and 7{58}, inhibited caspase-3 with IC50=3 nM.     

甲状腺激素干扰物二巯基敌枯双生物作用的实验研究I观察指标的探讨

目的 :研究二巯基敌枯双所致甲状腺的形态改变 ,探讨二巯基敌枯双是否属甲状腺激素干扰物。方法 :Wistar大鼠 60只 ,随机分为正常对照组和实验组。正常对照组给予溶剂二甲基亚砜 ,实验组给予二巯基敌枯双二甲基亚砜溶液 ,剂量为 5 0 mg/kg体重。于实验组的给药第 5 d、第 10 d和第 2 0 d,分别放血处死两组动物。测定血清中 T4,TSH的浓度 ;取动物甲状腺称重 ,常规 HE染色 ,光镜下观察。结果 :各时间点实验组血清 T4,TSH的浓度和对照组相比无显著变化 (P>0 .0 5 ) ;实验组动物的甲状腺脏器系数显著高于对照组 ,(P<0 .0 5 ) ;组织学观察到实验组在第 5 d甲状腺滤泡上皮增生 ,有的滤泡出现局灶性增生斑块 ,第 10 d复层化的甲状腺滤泡上皮细胞继续增生 ,并向间质突出 ,形成实心芽 ,第 2 0 d实心芽向继发滤泡分化 ,出现了滤泡腔。结论 :二巯基敌枯双引起甲状腺增生 ,提示具有甲状腺激素干扰物的可能性     

1，3-丁二烯致染色体损伤的遗传易感性与CYP2E1和GSTs基因多态性关系

[目的]探讨代谢酶基因CYP2E1和GSTs的基因多态性与1,3-丁二烯致外周血淋巴细胞染色体损伤易感性的关系。[方法]采用胞质分裂阻滞微核试验方法（CBMN）评价166名丁二烯接触工人和41名对照组染色体损伤水平,应用PCR-RFLP测CYP2E1 clc2基因多态,PCR法测GSTT1和GSTM1缺失情况。[结果]接触组和对照组的微核发生率分别为（3．23±2．49）％。和（1．22±1．19）％。,差别有统计学意义（P〈0．01）。多因素Poisson回归分析发现CYP2E1 c1c2／c2c2基因型和GSTMl非缺失型与染色体损伤相关（分别为矿=14．39,P〈0．01和χ^2=4．23,P〈0．05）。没有发现年龄、工龄、性别、吸烟和饮酒等与微核率之间的关系。[结论]双核淋巴细胞微核数可以作为1,3．丁二烯接触早期健康损害的指标。CYP2E1 c1c2／c2c2基因型、GSTM1非缺失型与1,3-丁二烯诱导的染色体损伤有关。