MTHFR、ABCB1基因多态性与甲氨蝶呤化疗毒副作用的关系

目的 本研究通过提取ALL患儿基因组DNA,检测68MTHFR、93MTHFR、62ABCB1等相关基因的基因型,观察ALL患儿行HD-MTX化疗后不良反应的发生,并监测MTX血药浓度,分析基因多态性与MTX药物浓度及化疗后不良反应的相关性,以指导MTX该类化疗药物的个体化治疗.方法 100例ALL患儿外周血,提取DNA,分析MTHFR、ABCB1基因的基因型、检测MTX给药后48h的血药浓度,统计不良反应相关信息.分析各基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系.结果 ALL患儿给予HD-MTX化疗治疗后出现的不良反应主要为骨髓抑制(100％),其次为胃肠道反应(44％)、肝脏毒性(40％)、皮肤粘膜损害(28％),未出现肾脏毒性;MTHFR C677T各基因型肝脏毒性、胃肠道反应存在差异(P<0.05);ABCB1 C3435T各基因型之间皮肤粘膜损害存在差异(P<0.05);MTHFR A1298C各基因型与肝脏毒性、骨髓抑制、胃肠道反应及皮肤粘膜损害之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 基因位点MTHFR C677T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在肝脏毒性、胃肠道反应方面存在差异;基因位点ABCB1 C3435T多态性与MTX毒副反应之间存在相关性,在粘膜损害方面存在差异,提示MTHFR C677T多态性及ABCB1 C3435T多态性可成为临床MTX剂量及治疗后不良反应的预判指标.     

MTRR和SLCO1B1基因多态性与ALL患儿MTX血药浓度及HD-MTX致不良反应的相关性研究

目的:研究MTRR基因rs1801394位点、SLCO1B1基因rs11045879位点多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿甲氨蝶呤(MTX)血药浓度及大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)致不良反应的相关性。方法:回顾性收集2015年10月-2018年9月四川省人民医院收治的接受HD-MTX治疗且处于巩固化疗期的四川地区汉族ALL住院患儿70例,采用均相酶扩大免疫法检测患儿给药后48、72 h时的血药浓度,采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测其基因分型;分析MTRR、SLCO1B1基因多态性与MTX血药浓度[剂量校正浓度(c48 h/D,48 h)、不同血药浓度范围(≤0.1、>0.1μmol/L)患儿比例(72 h)]及不良反应(骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、黏膜损伤、皮疹等)的相关性;采用Wald渐进法对不同影响因素(基因多态性、MTX血药浓度、免疫分型、体质量指数等)与不良反应的相关性进行二元Logistic回归分析。结果:共检出MTRR基因AA、AG、GG型患儿31、32、7例,SLCO1B1基因TT、TC、CC型患儿23、37、10例,各基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。MTRR和SLCO1B1各基因型患儿c48 h/D(48 h)以及不同血药浓度范围患儿比例(72 h)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。MTRR各基因型患儿肝功能损害发生率差异显著(P<0.05),且AA型显著高于AG+GG型(P<0.05);而MTRR基因多态性与其他不良反应发生率,SLCO1B1基因多态性与各不良反应发生率均不相关(P>0.05)。二元Logistic回归分析结果显示,ALL患儿肝功能损害与MTRR基因多态性相关,胃肠道反应与72 h血药浓度>0.1μmol/L与否相关,黏膜损伤与患儿免疫分型和体质量指数相关,皮疹与患儿体质量相关(P<0.05)。结论:MTRR基因rs1801394位点多态性可能与ALL患儿HD-MTX致肝功能损害的发生相关,但该多态性和SLCO1B1基因rs11045879位点多态性均与患儿体内MTX的血药浓度无关。     

儿童急性淋巴细胞白血病中ABCB1C3435T位点基因多态性对大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

目的研究急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童的ABCB1 C3435T位点(rs1045642)基因多态性与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后血浆中甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性。方法选取2015年8月至2019年6月于我院小儿血液内科住院治疗的132例ALL患儿,在接受HD-MTX治疗前应用聚合酶链反应(PCR)-芯片杂交技术测定ABCB1基因3435位点的基因型。在HD-MTX开始后48 h采集患儿外周血,应用荧光偏振免疫法测定血浆甲氨蝶呤浓度,同时观察化疗后的不良反应,分析ABCB1基因多态性与HD-MTX治疗后MTX血药浓度和不良反应之间的关系。结果ABCB1 C3435T位点基因多态性与HD-MTX化疗开始后48 h的MTX血药浓度之间有相关性(P<0.05),突变型TT型48 h的MTX血药浓度更高。而在ABCB1 C3435T位点基因多态性与HD-MTX化疗所产生的各种不良反应方面,未发现相关性(P>0.05)。结论ABCB1 C3435T位点基因多态性与ALL患儿大剂量甲氨蝶呤化疗后MTX的血药浓度有关,而与不良反应(骨髓抑制、肾功能损害)无关。     

GSTP1和SLCO1B1基因多态性对大剂量甲氨蝶呤化疗排泄延迟及不良反应的影响

目的 研究GSTP1和SLCO1B1基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）化疗后出现排泄延迟及不良反应的相关性及预测价值。方法 选择2021年1月至2022年12月南京医科大学附属儿童医院80例ALL患儿为研究对象,采用聚合酶链式反应（PCR）法测定所有患儿GSTP1(rs1695、rs537387344)和SLCO1B1(rs2306283、rs4149056)等位点的基因多态性,采用均相酶扩大免疫分析（EMIT）法测定MTX血药浓度,记录在接受HD-MTX治疗过程中发生的不良反应。用单因素分析GSTP1和SLCO1B1基因多态性、HD-MTX排泄延迟及不良反应的相关性,并得出显著性因素;用多因素Logistic回归筛选出预测因子,绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价预测价值。结果 SLCO1B1 rs4149056 TC与排泄延迟具有相关性;72 h血药浓度、GSTP1 rs1695 AA、SLCO1B1 rs4149056 TC基因型与MTX化疗后不良反应的发生具有相关性,差异有统计学意义（P <0.05）。ROC曲线分析结果表明...     

多学科参与的1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟骨肉瘤患者的药学监护

目的 通过大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗骨肉瘤时出现排泄延迟的个体化治疗实践,探讨HD-MTX治疗骨肉瘤排泄延迟解救的个体化治疗.方法 临床药师通过基因检测预测MTX给药方案、排泄延迟及不良反应风险,多学科联合协同进行HD-MTX化疗的骨肉瘤患者进行药学监护.通过监测MTX血药浓度指导亚叶酸钙解救,针对导致MTX排...     

MTHFR基因多态性与急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度和不良反应的相关性研究

目的:探讨亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的血药浓度和不良反应的相关性.方法:采用聚合酶链反应-基因芯片杂交技术检测MTHFR的基因多态性,采用酶放大免疫分析法测定MTX血药浓度,回顾性分析基因多态性与血药浓度和不良反应间的相关性...     

MTHFR与ABCB1基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤排泄延迟和肝肾毒性的影响

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和三磷酸腺苷(ATP)结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ABCB1)基因多态性对血液系统恶性肿瘤患者大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化学治疗后排泄延迟和肝肾毒性的影响。方法选取徐州医科大学附属医院2019年4月至2020年5月收治行HD-MTX治疗的血液系统恶性肿瘤成年患者131例,监测甲氨蝶呤(MTX)血药浓度,并检测MTHFR与ABCB1基因分型,统计并分析患者用药前后肝肾功能。结果 131例患者中,MTHFR 677位点和ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者MTX排泄延迟发生率与CC型携带者相当(P> 0.05);ABCB1 3435位点(CT+TT)型携带者肝功能损伤的发生率明显高于CC型携带者(P <0.05)。结论 ABCB1 3435位点(CT+TT)型基因多态性与血液系统恶性肿瘤成年患者使用HD-MTX后肝功能损伤相关。     

大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤患者时甲氨蝶呤及其代谢产物血药浓度与不良反应相关性研究

目的分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗后肝损伤、骨髓抑制与甲氨蝶呤(MTX)及7-羟基甲氨蝶呤(7-OHMTX)血药浓度之间的相关性,探讨同时监测MTX和7-OHMTX血药浓度对MTX毒副作用预判的临床意义。方法回顾分析28例接受HD-MTX治疗的骨肉瘤患者,HD-MTX滴注完成后24 h和48 h,分别采用高效液相色谱质谱联用法(HPLC-MS/MS)同时测定MTX和7-OHMTX血药浓度,并收集HD-MTX化疗后1周内肝功能和骨髓抑制指标,分析MTX和7-OHMTX血药浓度、7-OHMTX/MTX之比、MTX与7-OHMTX血药浓度之和与患者肝损伤、骨髓抑制的相关性。结果肝损伤严重程度(丙氨酸氨基转移酶,ALT)、血红蛋白(HGB)下降程度与48 h7-OHMTX/MTX比值有显著相关性(P <0.05);白细胞(WBC)下降程度与24 h 7-OHMTX/MTX比值有相关性,但差异无统计学意义(P=0.059),中性粒细胞(NE)下降程度与7-OHMTX/MTX比值无相关性。结论 48 h 7-OHMTX/MTX比值对于预测MTX所致急性药物性肝损伤的发生更具临床意义。     

34例骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗后血药浓度与不良反应分析

目的 分析骨肉瘤患者使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗后肝功能损伤和骨髓抑制的发生情况,探讨肝损伤和骨髓抑制的发生与MTX血药浓度的相关性.方法 选取我院2019年1月-12月使用HD-MTX治疗的34例骨肉瘤患者,采用HPLC法测定MTX静脉滴注开始后24 h、48 h、72 h的血药浓度(C24h、C48h、C...     

1例大剂量甲氨蝶呤化疗致急性肾损伤及甲氨蝶呤延迟排泄的病例分析

摘要：1例中枢弥漫大B细胞淋巴瘤患者入院后给予大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗。尽管给予了充分水化、碱化及亚叶酸钙(CF)解救,患者仍出现急性肾损伤(AKI)及甲氨蝶呤(MTX)延迟排泄。临床药师参与对患者的救治过程及药学监护,提醒临床监测MTX血药浓度并根据MTX血药浓度调整CF剂量,并对患者4个MTX药物代谢基因进行检测。患者之后经大剂量CF解救、肾脏替代治疗及其他积极救治,虽然肾功能明显改善,但MTX延迟排泄改善困难,最终患者发生Ⅳ度骨髓抑制并死亡。药物代谢基因基因多态性检测结果显示患者MTHFR 1298、ABCB1 3435为杂合突变。此病例分析提示,HD-MTX易导致危及生命的AKI及MTX延迟排泄。充分的水化、碱化、及时进行MTX药代动力学指导的CF解救、以及对患者相关化疗风险的评估是保障HD-MTX化疗安全的重要因素。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤血药浓度、不良反应的相关性研究

甲氨蝶呤(MTX)剂量一血药浓度关系的个体差异大,临床用药过程中发现相同剂量的MTX用在不同的患者身上时其不良反应不一。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与MTX不良反应的相关性目前尚未有统一的研究结论。这可能与不同研究纳入的患者病种、用药剂量和合并用药有关。     

超大剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤患者化疗中的血药浓度监测

目的对大剂量甲氨蝶呤（High dose methotrexate,HD-MTX）治疗骨肉瘤患者的血药浓度进行动态监测,并探讨其临床意义。方法采用均相酶免疫分析法对接受HD-MTX化疗的10例骨肉瘤患者按照需要定时测定甲氨蝶呤的浓度,分析各时间点MTX血药浓度特点及其与不良反应之间的关系。结果测得MTX0h平均峰浓度为（9.4737±3.9473）×10-4moL·L-1,72h平均峰浓度为（9.2743±5.0516）×10-8moL·L-1,其中2例的24hMTX血药浓度和1例48hMTX血药浓度大于中毒浓度,有两例出现毒副反应,对四氢叶酸钙（CF）加大剂量、延长用药时间后,症状消失,所有患者均未发生严重不良发应。结论不同患者MTX各时间点的浓度存在个体差异,应进行血药浓度监测。在血药浓度监测下,及时根据病人实际情况调整CF的解救时间与剂量,使HD-MTX治疗安全可行。     

MTHFR突变患者使用大剂量甲氨蝶呤后出现急性肾损伤1例

大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)是急性淋巴细胞白血病(ALL)患者化疗方案中的重要组成部分,可显著提高成年ALL患者的长期无病生存率[1,2]。然而HD-MTX使用后出现MTX消除延迟甚至急性肾损伤仍然困扰着临床医生。国内对成年血液病患者使用HD-MTX后出现急性肾损伤相关报道较少,现报道1例成年ALL患者使用HD-MTX化疗后出现MTX消除延迟以及急性肾损伤的病例,并讨论亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与HD-MTX毒性的相关性,以期为临床合理使用提供参考。     

大剂量MTX不同给药方式治疗淋巴瘤的血药浓度与毒副反应研究

目的 比较大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)不同给药方式(6h和24 h持续静脉滴注)MTX血药浓度和毒副反应的区别,并探讨MTX滴注结束后24 h、48 h发生延迟排泄与临床毒副反应的相关性.方法 筛选得到该院HD-MTX单药化疗NHL患者44例,共124例次.分别记录6h给药组和24h给药组MTX滴注结束后0、12、18、24、48 h的血药浓度和毒副反应,用SPSS进行数据统计分析.结果 6h给药组0、12 h平均血药浓度分别为(304.88±137.67)、(4.93±4.39) μmol·L-1,明显高于24h给药组(80.14±51.93)、(3.88±2.27).μmol·L-1(P均＜0.05).6h给药组发生白细胞、中性粒细胞下降,谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高例次数均少于24 h组(P＜0.05).滴注结束后48h延迟排泄与非延迟排泄比较,6h给药组发生血红蛋白下降例次数增加(P ＜0.05);24 h给药组发生白细胞、中性粒细胞下降,谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高例次数增加(P＜0.05).结论 6h给药方式预防和治疗淋巴瘤中枢转移更有优势;延迟排泄会加重毒副反应,可从相关代谢酶单核苷酸基因多态性方面进一步探讨.     

胃癌细胞DPYD、MTHFR基因单核苷酸多态性的检测

目的 检测胃癌细胞株中二氢嘧啶脱氢酶(DPYD)、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的单核苷酸多态性(SNPs).方法 采用QIAamp DNA Blood Mini kit提取BGC-823、SGC-7901、MKN-28、AGS及MCG五种胃癌细胞株基因组DNA,设计引物,PCR扩增相应目的片段,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术进行DPYD基因rs1801159、rs1801160、rs17376848及MTHFR基因rs1801131、rs1801133、rs2274976的SNPs位点检测.结果 AGS细胞株DPYD基因rs1801159位点基因型为G/A,其余细胞株该位点均为A/A纯合子;五种细胞株DPYD基因rs1801160及rs17376848位点基因型分别为G/G及A/A.AGS细胞株MTHFR基因rs1801131位点为A/C杂合子,其余细胞株该位点均为A/A纯合子;AGS细胞株MTHFR基因rs1801133位点基因型为C/C,其余细胞株该位点均为C/T杂合子;五种细胞株MTHFR基因rs2274976位点均为G/G纯合子.结论 AGS细胞株DPYD基因rs1801159位点及MTHFR基因rs1801131、rs1801133位点与其余四种细胞株不同,五种胃癌细胞株其它所测位点基因型相同.     

ABCB1 3435C>T基因多态性对急性淋巴细胞白血病患儿大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的影响

摘 要 目的：研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿多药耐药基因1（ABCB1）基因多态性与使用大剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗期间的血药浓度及不良反应的关系。方法: 70例ALL患儿外周血,提取DNA,采用PCR技术和直接测序的方法分析ABCB1基因的基因型;采用酶放大免疫法（EMIT）测定MTX给药后48h的血药浓度;2.华中科技大学同济医学院同济医院药学部,统计不良反应相关信息。分析ABCB1基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系。结果: ABCB1 C3435T位点存在多态性,ABCB1 C3435T位点患儿CC、CT和TT基因型的分布频率分别为31.43%,47.14%,21.43%。ABCB1 C3435T位点各基因型MTX 48h C/D值由低到高依次为CC型患儿、CT型患儿、TT型患儿,其中TT型与CC型之间差异具有统计学意义(P＜0.05)。ABCB1 C3435T位点不同基因型患者中,口腔黏膜损害、肝脏损害发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。结论:ABCB1 C3435T位点基因多态性与ALL患儿大剂量MTX化疗后的血药浓度及不良反应（口腔黏膜炎、肝脏损害）有关。     

ALL患儿MTHFD1基因多态性与大剂量甲氨蝶呤血药浓度及不良反应的关系

目的:探讨亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)G1958A基因多态性与急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿使用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗期间的MTX血药浓度及不良反应的关系。方法:收集70例急性淋巴细胞白血病患儿外周血,提取DNA,采用PCR技术和直接测序的方法分析MTHFD1基因的基因型;采用酶放大免疫法(EMIT)测定MTX给药后48 h的血药浓度;收集患者HD-MTX化疗期间的临床资料,统计不良反应相关信息,对化疗不良反应进行分级。分析MTHFD1基因多态性与MTX血药浓度及不良反应的关系。结果:MTHFD1 G1958A基因位点存在多态性,70例ALL患儿中GG、AG和AA基因型的分布频率分别为41.43%,52.86%,5.71%; G和A等位基因的分布频率分别为67.86%和32.14%。携带野生基因型(GG)ALL患儿的48hC/D值高于突变型基因型(GA+AA)携带者;携带野生基因型(GG)ALL患儿的骨髓抑制和肝脏损害不良反应发生率高于携带突变基因型(GA+AA)ALL患儿。由于个体间差异大,上述差异均无统计学意义( P>0.05)。结论:影响MTX的体内代谢和不良反应的因素复杂,MTHFD1 G1958A多态性尚不能作为ALL患儿HDMTX化疗所致骨髓移植和肝脏损害不良反应和预测MTX体内排泄的有效预测指标。     

血栓前状态基因多态性与复发性流产的相关性

目的 复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)被认为与血栓形成有关,血栓形成相关的基因主要包括F2、F5、F13A1、MTHFR等。探讨RSA妇女F2、F5、F13A1、MTHFR、CENPH和CCDC68基因多态性与RSA的关系。方法 通过数据库查阅文献筛选出和RSA可能相关的F2、F5、F13A1、MTHFR、CENPH和CCDC68总计6个基因位点,采用SNP飞行质谱仪(MassARRAY检测系统)方法,检测60例RSA患者(研究组)和60例健康对照者(对照组)6个位点的多态性及其频率。结果 在F2、F5、F13A1、MTHFR、CENPH和CCDC68共6个基因位点中,1个基因位点：MTHFR基因C677T(rs1801133)位点被发现在研究组和对照组之间有明显差异,其余5个基因位点无统计学意义。结论 MTHFR基因C677T(rs1801133)位点多态性在研究组和对照组之间有明显差异,其基因位点多态性可能与RSA有关联。其余5个基因位点在研究组和对照组之间无显著性差异,其基因多态性可能与RSA无相关性。     

大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的血药浓度监测及不良反应分析

目的 分析大剂量甲氨蝶吟(HD-MTX)(抗代谢性抗肿瘤药)治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的血药浓度特点,并对其血药浓度进行监测.方法 对本院收治的19例PCNSL患者,进行50例次HD - MTX化疗,并监测化疗后不同时间点MTX血药浓度,综合分析血药浓度特点及其与患者性别、年龄及MTX剂量的相关性,并分析不良反应的发生和处理.结果 MTX化疗后,利用亚叶酸钙(CF)解毒后,大部分患者MTX血药浓度能在66 h降至安全浓度(0.05 μml·L-1以下).MTX消除与患者年龄及其剂量有相关性,与性别无关.在使用CF解救及血药浓度监侧和充分水化、碱化的情况下,HD-MTX方案未发生严重不良反应.结论 化疗后,监测MTX血药浓度并适时、适量给予CF解救,是保证HD-MTX临床用药安全的关键因素.     

66例小儿急淋白血病大剂量甲氨蝶呤化疗血药浓度监测及个体化给药

目的考察小儿急性淋巴细胞白血病大剂量甲氨蝶呤(MTX)化疗时MTX血药浓度的变化规律,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法以接受66例次2.0~4.0g.m-1的大剂量MTX化疗的小儿急性淋巴细胞白血病患者为研究对象,给药后定时采血测定血药浓度,根据消除末端血药浓度结果决定甲酰四氢叶酸钙(CF)救援方案,观察不良反应进行安全性评价。结果MTX化疗后同一时间不同个体间血药浓度水平差异较大,尤以消除末端血药浓度差异显著。12例患儿MTX剂量从3.0g.m-1增至4.0g.m-1时,初始血药浓度(0~24h)随给药剂量增加而升高,而消除末端的血药浓度(44h以后)与MTX给药剂量无显著相关性,所有病例无不可逆的严重不良反应发生。结论大剂量MTX化疗时,有必要进行血药浓度监测,以制定个体化给药方案,从而将MTX剂量增至患儿可耐受剂量。消除末端(44h以后)是血药浓度监测的主要取血点。