抗肿瘤药物研究趋势与展望(下)

(接上期) 二、抗肿瘤药物研究趋势与方向 最近,有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明,在恶性肿瘤细胞中,细胞内的各种基本过程是调节失控.这些过程包括:细胞周期的调控,信号传递通路的阻断,细胞凋亡、端粒酶的稳定性,血管生成以及胞外基质的相互作用等.为了研制出具有特异性的药物,利用最新的在肿瘤细胞生物学上的新发现,研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点.如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找.     

抗HAI-178全人及人源化抗体抗肿瘤的临床前研究

单克隆抗体在疾病治疗方面的作用越来越受到人们的重视.单克隆抗体技术已成为国际生物技术领域当前开发的热点,尤其是动物类抗体进行人源化改造,是当今该领域的焦点难题之一.目前很少见到我国自行研制的抗肿瘤治疗用人源化或全人抗体上市.肿瘤血管系统是目前抗肿瘤治疗的一个重要靶点.     

基于肿瘤微环境调控的纳米药物研究

肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤是危害我国人民健康的重大疾病,发展有效的治疗手段极为迫切。肿瘤微环境是肿瘤发生、发展和转移的"土壤",调控肿瘤微环境可改善肿瘤恶性表型,抑制其发展与转移,是肿瘤治疗新策略的突破口。利用纳米技术,发展调控肿瘤微环境的纳米药物,在改善肿瘤微环境的基础上增强抗肿瘤效果,将成为抗肿瘤基础研究和新药研发领域竞争的新的制高点。本项目将根据肿瘤微环境的特点,拟通过精准自组装、微纳加工、纳米特性控制、多价态递送等多种技术手段,发展纳米药物先进制备技术和调控肿瘤微环境的纳米技术新策略;同时,在纳米药物调控肿瘤微环境的机制研究的基础上,结合纳米药物在肿瘤微环境中的转运、代谢的创新方法研究,实施纳米药物和免疫微环境干预等联合治疗策略,以实现对肿瘤细胞外基质重塑、细胞内在信号调节和细胞外在信号调控,干预肿瘤免疫微环境,实施肿瘤干细胞靶向,从而实现项目关于发展基于肿瘤微环境调控的纳米药物及临床转化的总体目标。     

螺旋藻多糖蛋白抗肿瘤新药

一、主要技术内容 海洋生物中寻找高效、低毒副作用的抗肿瘤药物是近年天然药物的新领域.近十年来,美、日德等国对螺旋藻进行了大量的医疗保健功能的研究,表明螺旋藻有很强的抗辐射和提高机体免疫力作用.其特有多糖、藻蓝蛋白和脑硫脂有明显的抑制肿瘤功能,螺旋藻及其提取物对乳腺癌、肝癌、宫颈癌等有抑制和杀伤作用,螺旋藻多糖对癌症的防治有较好的疗效.     

神经元"修复剂"或可"兼职"治疗不孕症

2月17日,《自然·通讯》发表我国学者清华大学药学院鲁白教授团队的研究,该研究发现一种神经系统的损伤治疗药物能够促进卵泡发育,恢复模型动物的生育能力. 鲁白团队一直致力于寻找潜在的治疗神经损伤的药物.他们从脑源性神经营养因子入手,希望通过一种特定靶点(TrkB)调控神经元生长、发育、分化,保护神经元,促进神经损伤修复....     

靶向肿瘤及肿瘤微环境的治疗策略

肿瘤干细胞(CSCs)是具有自我更新能力和多项分化潜能的细胞亚群,在肿瘤生长、转移和复发中起着决定性作用。目前的研究认为肿瘤可能是一种源于CSCs的干细胞疾病,然而目前关于CSCs在肿瘤发生发展中的作用、CSCs内细胞信号途径、肿瘤微环境(TME)对CSCs的维持及调控机制、CSCs放化疗抵抗中病毒致瘤蛋白的作用,以及是否可发现特异性的针对CSCs的靶向小分子化合物等问题尚有待深入探讨。通过对CSCs生物学行为、基因表达谱以及其功能特性的不断深入研究,可以阐明其遗传机制、恶性转化路径,从而发掘针对CSCs新的治疗靶点,为临床根治肿瘤带来新的希望。在国家重大科学研究计划的支持下,南开大学联合中国医学科学院、中南大学湘雅医院和四川大学开展了对上述科学问题进行了深入的研究,以期发现新型的CSCs治疗靶点,为临床提高肿瘤治疗效果提供新策略和理论探讨。     

肿瘤基质成纤维活化蛋白分子调控机制及肿瘤靶向诊断、治疗技术研究

肿瘤是多阶段形成的复杂疾病,单一靶向诊断与治疗或单一靶点的诊断与治疗效果都不理想。因此,整合的诊断与治疗已经成为极佳的肿瘤诊断与治疗的模式。从早期的靶向诊断角度来看,对肿瘤患者不可能做到使用全部的分子探针来早期诊断疾病;从经济学角度来说,寻找针对各种靶点的诊断靶标,将花费巨大。因此,研究针对肿瘤共性的靶向探针,将有可能实现肿瘤的早期检测和治疗。     

基于基因组不稳定性的新型蛋白质机器在肿瘤发生发展中的作用、机制及干预

恶性肿瘤已成为我国居民第一死因,严重威胁着人民生命健康。基因组不稳定性是恶性肿瘤的关键特征之一,包括染色体的易位、缺失和基因变异等方面,可产生激活的癌蛋白、失活的抑癌蛋白或融合蛋白。这些蛋白在肿瘤细胞中的表达具有差异性,可组成促进肿瘤发生发展的蛋白质机器,调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境,导致肿瘤治疗抵抗和复发转移,是理想的诊治靶标。然而,肿瘤特异性靶点及其药物依然非常有限。筛选和鉴定基因组不稳定性引起的参与肿瘤发生发展的新型蛋白质机器,对其功能机制进行深入研究,研发抗肿瘤的新型靶标和诊疗手段,对推进癌症的攻克具有重要意义。本项目研究目标主要包括:(1)发现和鉴定10~15种基于基因组不稳定性产生的与肿瘤发生、发展密切相关的新型蛋白质机器;(2)阐释基于基因组不稳定性的蛋白质机器的组成、功能、结构、修饰、作用网络和调控机制;(3)揭示基于基因组不稳定性的蛋白质机器对肿瘤干细胞、肿瘤微环境和治疗耐受的影响机制。     

前沿速览 一文读懂癌症疫苗研发进展

正众所周知,癌症的一大特点,便是遗传变异的大量积累。随着突变一个接一个地出现,人体内会出现癌症特异性的新抗原表位,它们也是癌症疫苗的理想靶点。随着基因组学、数据科学以及癌症免疫疗法的进步,现在我们已经能快速地在基因组里寻找到突变,并合理地选择出适用于疫苗开发的靶点,按需生产出针对特定患者的个体化疫苗。在人体中的临床试验也表明,     

多肽缀合异核苷掺入小RNA合成技术研究

RNA在生命体内执行着重要的生命功能,并具有丰富的结构多样性与复杂性,成为药物研究的新靶点。当前以RNA序列特异性为靶点进行药物研究的工作主要有：①以mRNA的序列结构为基础,设计反义寡核苷酸药物抑制基因的表达;②以mRNA序列及折叠结构为基础,寻找小RNA（sRNA）或干扰RNA（RNAi）分子,可以调节和关闭基因的表达,进而调控细胞的各种高级生命活动。     

肿瘤基因治疗的基础和关键技术研究

肿瘤严重威胁着人类健康和生命.基因治疗被公认是21世纪最有潜力的治疗技术,将成为除手术、放疗和化疗外第4种肿瘤治疗方法.然而基因治疗载体具有缺乏靶向性、免疫原性强、基因药物评价体系和标准不完善等,制约了基因治疗的进一步发展.本项目针对基因治疗发展的瓶颈进行了一系列的研究.     

以Hsp90为靶点的细胞机制抗病毒药物合成与筛选

1立项目的 目前,临床上使用的抗病毒感染的药物存在包括耐药性等诸多迄今无法解决的问题。同时,以病毒蛋白为靶点的药物抗病毒谱窄;对整合到基因组的病毒没有治疗效果;病毒编码的蛋白数量有限,能够作为药物靶点的病毒蛋白数量更为有限。因此,新型作用机制抗病毒研究越来越引起重视,代表着抗病毒药物发展的新方向。     

T细胞过继转移治疗消化道肿瘤的应用研究

恶性肿瘤是一种慢性疾病，全身性疾病。传统的手术、化疗、放疗着眼于肿瘤病灶的清除与杀灭，但无法防止肿瘤的复发与转移。这些治疗在打击肿瘤的同时不可避免地对机体抗肿瘤免疫功能造成伤害。免疫细胞过继转移治疗是继手术、化疗、放疗后发展起来的抗肿瘤第四大疗法，也是现代西医兼顾“驱邪与扶正”的抗肿瘤疗法。由于T淋巴细胞是机体抗肿瘤的主要效应细胞.     

重大疾病导向的G蛋白偶联受体研究

G蛋白偶联受体(GPCR)超家族是数目最多并具有重要生理功能的一类受体,其功能紊乱与许多重大疾病的发生、发展密切相关。据统计,世界上约45%的临床药物直接靶向GPCR及其信号转导途径。当今,全球新药研发进入低谷,针对靶点的药物研发遇到瓶颈,如何有机整合GPCR领域的最新进展,有效衔接以GPCR为药靶的基础研究、临床研究和药物研发是该领域继续引领全球生物医药发展的关键。鉴于GPCR在重大疾病研究中的作用及发展前景,重大疾病导向的G蛋白偶联受体结构、功能和配体发现研究十分迫切。     

真菌毒肽基因资源开发利用研究

本项目收集到180种毒蘑菇(大型有毒真菌),建立了其资源分布、生态信息库和真菌的孢子库;建立了20种肿瘤细胞水平(含血液病和实体瘤)的快速筛选模型;建立了3种小鼠肿瘤(腹水瘤和实体瘤)模型,即肉瘤S-180、肝癌Heps、艾氏EAC细胞瘤.形成了以细胞水平药物筛选模型为初筛,以整体动物药物筛选模型为复筛的真菌抗肿瘤药物筛选平台;建立了以立枯丝核菌Rhizoctonia solani,灰葡萄孢Botrytis cinerea,尖孢镰孢菌Fusarium oxysporium f.sp等作物病源真菌为代表引起的水稻纹枯病、果蔬灰霉病、作物萎焉、果腐、棉花枯萎病等3种病害的农药筛选模型.共筛选有毒蘑菇资源180种,提取物样品5640份,获得了抗病效果较好的提取物样品10份.系统提取并筛选分析了180种毒蘑菇提取物样品7200份的抗肿瘤效果,发现了13种真菌具有体外抗肿瘤活性,获得其中三个单体化合物,均已解析出化学结构.     

我国抗肿瘤药物产销现状及发展建议

当今全球每年有640多万恶性肿瘤(癌症)患者,死亡人数有430多万.我国癌症年发病人数120多万,占世界癌症患者的23%,死亡人数高达90万以上,约占世界的20%左右,并呈上升趋势.癌症已成了严重威胁人类健康的常见病、多发病.对此,世界上许多国家,如美国、日本以及西欧一些国家不惜投入大量人力、物力、财力研究开发抗癌药物并取得了辉煌的成就.现就国内抗肿瘤药物的产销现状和国内研究开发过程中存在的主要问题作一简要介绍,并对今后的发展提出一些粗浅的建议.     

乙醛脱氢酶2影响急性冠脉综合征的机制及应用

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是目前威胁人们生命的主要杀手。筛查ACS的易感基因并开展功能学研究,对于早期识别ACS高危人群、促进个体化防治以及寻找新的干预靶点均具有重要临床意义。本项目围绕乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2）及其功能性突变位点--rs671（东亚人群黄种人突变率30%～50%,而白种人罕见突变）,结合临床遗传流行病学、分子细胞生物学、动脉粥样硬化小鼠等研究策略,系统地揭示了ALDH2基因rs671突变与ACS的遗传相关性、在ACS发生发展中的作用及其机制,取得了一系列具有国际影响力的研究成果,促进了ACS高危人群的早期识别,推动了ACS的临床防治。     

抗体工程药物标联及增效技术

近年来，抗体类药物以其安全有效、特异性高等优点，已成为国际药品市场上一大类新型治疗和诊断剂。目前，美国食品和医药管理局（FDA）已批准了约37种治疗性抗体药物，全球有超过200家公司正在研发治疗用单抗药物。与正常组织相比，已经证实许多抗原在一些特定的肿瘤细胞过度表达，因此肿瘤治疗是抗体药物临床应用很多的领域。     

加快新冠肺炎有效药物的研发进程

当前,新一轮新冠肺炎疫情又在国内部分地区出现.10月17日以来,国内出现多点散发本土疫情,呈快速发展态势,一周之内已波及11个省份.如何更好地提高疫情防控成效,成为各界关注热点.在10月23日举办的第五届中国创新药论坛上,多位专家表示寻找新冠肺炎的有效用药,是当前医药研发领域的主要发力点之一. 新冠肺炎疫情暴发后迅速席卷全球.疫情的"全球大流行",到目前已造成2亿多人确诊感染,夺去了400余万人的生命.面对这样一场大规模传染病流行,全球医药卫生领域紧急行动起来,在疫情防控、疫苗研发、临床治疗等领域投入了巨大资源,试图在疫苗和临床治疗药物的研发上取得突破,以求尽快遏制疫情快速传播势头,从根本上战胜病毒.     

中药多糖在信号转导中的抗肿瘤作用

目的：观察中药多糖在体内、外抗肿瘤实验中对小鼠S-180肉瘤和小鼠S-180肉瘤细胞的抑制情况,以及抑瘤效果与用药剂量的相关性,探讨中药多糖在信号转导中抗肿瘤的作用及其机制。方法：通过小鼠右腋前接种S-180肉瘤细胞建立动物肿瘤模型,分别用不同剂量的三种中药多糖进行实验治疗。药物治疗结束24小时后,完整剥出瘤体,称重,计算抑瘤率,来检测三种中药多糖体内抗肿瘤实验中对小鼠S-180肉瘤的抑制作用。并进行细胞培养实验,分别用不同剂量的三种中药多糖作用于小鼠肉瘤S-180细胞,通过MTT法来检测三种中药多糖体外抑制小鼠S-180肉瘤细胞生长的效果。结果三种中药多糖对小鼠S-180肉瘤和小鼠S-180肉瘤细胞都有不同程度的抑制作用（P〈0．05）。中药多糖体内抗肿瘤实验中,黄芪多糖、猪苓多糖对小鼠S-180肉瘤有较强的抑制作用（P〈0.05）,且有很好的剂量依赖关系。体外抗肿瘤实验中,黄芪多糖的高剂量组和低剂量组与其它各组有差异性（P〈0．05）,其抑瘤效果与剂量之间有很好的依赖关系。猪苓多糖和茯苓多糖的高中低剂量组间无显著性差异（P〉0．05）。结论：中药多糖有良好的抑制肿瘤生长的作用。