Theoretical mechanism for the gastrointestinal safety of etodolac: Selective sparing of cytoprotective prostaglandins

The high concentrations of pro-inflammatory prostaglandins (PGs) produced in the joint during the initial stage of inflammation can be decreased by inhibiting their biosynthesis with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The commonly encountered gastrointestinal intolerance in human subjects treated with NSAIDs is generally attributed to inhibition of PG synthesis in gastric mucosa, where the natural role of locally biosynthesized PGs is to protect the mucosa from necrosis upon exposure to noxious agents. The action of an ideal NSAID should therefore be tissue specific, i.e., it should inhibit PG formation at the sites of inflammation but not in gastric mucosa, where PGs are needed for cytoprotection. We believe that etodolac, a new, structurally distinct NSAID, meets this criterion, inhibiting PG synthesis in a tissue-specific fashion. Experimental data supporting this interpretation were obtained in rats by demonstrating that daily administration of orally effective anti-inflammatory doses of etodolac had no significant effect on gastric mucosal PGE₂ or prostacyclin levels (measured as the stable metabolite, 6-keto-PGF₁. In contrast, naproxen, piroxicam, and aspirin caused a statistically significant PG depletion. The results obtained in rats thus support the view that the favorable gastrointestinal safety profile of etodolac in human patients may be attributable to selective sparing of the cytoprotective PGs in gastric mucosa.Hohe Konzentrationen prÄendzündlicher Prostaglandine (PG), die im Gelenk im anfÄnglichen Entzündungsstadium produziert werden, können durch Hemmung ihrer Biosynthese mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Therapeutika (NSAR) reduziert werden. Die hÄufig beobachtete gastrointestinale UnvertrÄglichkeit in mit NSAR behandelten Personen wird allgemein auf eine Hemmung der PG-Synthese in der Magenschleimhaut zurückgeführt, wo es die Aufgabe der lokal synthetisierten Prostaglandine ist, die Schleimhaut bei Kontakt mit einer Noxe vor Nekrose zu schützen. Demzufolge sollte die AktivitÄt eines idealen NSAR gewebespezifisch sein, die d.h. PG-Synthese sollte am Enzündungsherd aber nicht in der Magenschleimhaut gehemmt werden, wo Prostaglandine zum Schutz der Zellen benötigt wird. Unserer Meinung nach erfüllt Etodolac, ein neues NSAR mit einer charakteristischen Struktur, die Bedingung einer zellspezifischen Hemmung der PG-Synthese. Diese Vermutung bestÄtigenden Versuchsergebnisse wurden an der Ratte erhalten, wo tÄgliche orale Gaben von entzündungshemmenden Etodolac weder den Magenschleimhaut PGE₂-noch den Prostacyclin-Spiegel (gemessen als unverÄnderter Metabolit 6-Keto-PGF₁ beeinfluten. Dagegen wurde der PG-Spiegel unter Naproxen, Piroxicam bzw. Aspirin statistisch signifikant reduziert. Die an der Ratte erhaltenen Versuchsergebnisse bestÄtigen damit die Annahme, da das günstige gastrointestinale Sicherheitsprofil des Etodolacs im Menschen auf eine selektive Schonung des zellschützende PGs der Magenschleimhaut zurückzuführen sein könnte.Se pueden disminuir las altas concentraciones de prostaglandinas pro-inflamatorias (PG) producidas en la articulación durante la etapa inicial de la inflamación mediante la inhibición de su biosíntesis usando fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINE). La intolerancia gastrointestinal comÚnmente encontrada en los sujetos tratados con FAINE se atribuye, generalmente, a la inhibición de la síntesis de las PG en la mucosa gástrica, donde la función natural de las PG biosintetizadas localmente es proteger la mucosa de la necrosis causada por la presencia de agentes nocivos. Por lo tanto, la acción de un FAINE ideal debe ser específica para un tejido, es decir, debe inhibir la formación de PG en los sitios de inflamación pero no en la mucosa gástrica, donde se necesita la citoprotección brindada por las PG. Creemos que etodolac, un FAINE nuevo y estructuralmente diferente, cumple con este criterio, inhibiendo la síntesis de PG en tejidos específicos. Se obtuvieron datos que confirman esta interpretación mediante experimentos en ratas. Se demostró que la administración diaria de dosis antiinflamatorias efectivas por vía oral de etodolac no tuvieron efecto significativo sobre las concentraciones de PGE₂ y de prostaciclinas en la mucosa gástrica (medido como el metabolito estable, 6-ceto-PGF₁. Por el contrario, naproxén, piroxicam y aspirina causaron una depleción estadísticamente significativa de PG. Por lo tanto, los resultados obtenidos en ratas confirman la noción de que el perfil de inocuidad gastrointestinal favorable de etodolac en pacientes humanos puede atribuirse a la conservación selectiva de las PG citoprotectoras de la mucosa gástrica.Les concentrations élevées de prostaglandines (PG) pro-inflammatoires produites au niveau de l'articulation pendant le stade initial de l'inflammation peuvent Être réduites en inhibant leur biosynthèse au moyen d'anti-inflammatoires non stéroÏdiens (AINS). L'intolérance digestive couramment observée chez les sujets humains traités par les AINS est attribuée en général à l'inhibition de la synthèse des PG dans la muqueuse gastrique où le rÔle naturel des PG synthétisées localement est de protéger la muqueuse contre la nécrose suivant l'exposition à des agents agressifs. Par conséquent, l'action d'un AINS idéal devrait Être spécifique de tissus, c'est-à-dire qu'elle devrait inhiber la formation de PG au niveau des sites d'inflammation, mais pas dans la muqueuse gastrique où la présence des PG est nécessaire pour la protection des cellules. Nous pensons que l'étodolac, un AINS nouveau et différent au point de vue de la structure chimique, répond à ce critère en permettant d'obtenir une inhibition spécifique de tissus de la synthèse des PG. Des données expérimentales corroborant cette interprétation ont été obtenues chez le rat en démontrant que l'administration quotidienne de doses anti-inflammatoires efficaces par voie orale d'étodolac n'avait aucun effet significatif sur les PGE₂ de la muqueuse gastrique ou sur les taux de prostacycline (mesurés sous la forme du métabolite stable6-céto-PGF₁). Au contraire, le naproxène, le piroxicam et l'aspirine ont provoqué une dépletion de PG statistiquement significative. Ainsi, les résultats obtenus chez le rat viennent renforcer le point de vue que le profil favorable d'innocuité digestive de l'étodolac chez les sujets humains serait attribuable à l'épargne sélective des PG cytoprotectrices dans la muqueuse gastrique.Le alte concentrazioni di prostaglandine pro-infiammatorie prodotte nell'articolazione durante la fase iniziale dell'infiammazione possono essere diminuite inibendo la loro biosintesi mediante farmaci anti-infiammatori non steroidali. L'intolleranza gastrointestinale normalmente incontrata nei soggetti umani curati con farmaci anti-infiammatori non steroidali, viene generalmente attribuita all'inibizione della sintesi della prostaglandina nella mucosa gastrica, nella quale il ruolo naturale delle prostaglandine biosintetizzate localmente è quello di proteggere dalla necrosi la mucosa esposta ad agenti nocivi. L'azione di un farmaco anti-infiammatorio non steroidale ideale dovrebbe pertanto essere un'azione selezionatrice dei tessuti, vale a dire inibire la formazione di prostaglandina nelle aree dell'infiammazione, ma non nella mucosa gastrica, nella quale le prostaglandine sono necessarie alla citoprotezione. Noi riteniamo che l'etodolac, un nuovo farmaco anti-infiammatorio non steroidale strutturalmente diverso, soddisfi questo criterio, inibendo la sintesi della prostaglandina in maniera selettiva sui tessuti. I dati sperimentali a sostegno di questa interpretazione sono stati ottenuti nei ratti, a dimostrazione che la somministrazione giornaliera di dosi anti-infiammatorie oralmente efficaci di etodolac non ha avuto effetto significativo sulle prostaglandine-2 della mucosa gastrica, o livelli di prostaciclina (misurata come il metabolita stabile 6-cheto-PGF₁. In contrasto, il naprossene, il pirossicam e l'aspirina hanno causato una deplezione della prostaglandina statisticamente significativa. Nei ratti si sono ottenuti dei risultati che sostengono l'ipotesi che l'innocuità gastrointestinale dell'etodolac in pazienti umani puÒ essere attribuita al risparmio selettivo delle prostaglandine citoprotettive nella mucosa gastrica.     

Recent clinical experience with etodolac in the treatment of osteoarthritis of the knee

Interim results are reported for three double-blind clinical trials comparing etodolac, a new nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), with piroxicam, diclofenac, or naproxen in patients with osteoarthritis (OA) of the knee. Patients assigned to receive etodolac were given 200 mg three times a day in the diclofenac comparison and 300 mg twice a day in the other two studies. The comparator groups in the three studies received piroxicam 20 mg once a day, diclofenac 50 mg three times a day, or naproxen 500 mg twice a day. The length of the studies ranged from 6 to 12 weeks, and patients were seen at baseline and every 2 weeks thereafter. Etodolac, piroxicam, and diclofenac treatment consistently resulted in similar and statistically significant changes from baseline, indicative of improvement, in all primary efficacy variables (physicians' and patients' global assessments of improvement, pain intensity, and night pain) at every evaluation. In the comparison with naproxen, patients who received etodolac showed statistically significant improvement at most evaluations, whereas significant changes were less frequent in the naproxen group. Response rates in the three studies (response was defined as a decrease of 1 or more units in the patient's overall global evaluation, which is based on a 5-point scale ranging from 1 = very good to 5 = very poor) were as follows: etodolac 72%, piroxicam 75%; etodolac 66%, diclofenac 56%; and etodolac 40%, naproxen 16%. These interim results suggest that the efficacy of etodolac compares favorably with that of other NSAIDs in the treatment of OA of the knee.Berichtet werden die Zwischenergebnisse von 3 klinischen Doppelblindstudien, in denen die Wirkung von Etodolac, einem neuen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Therapeutikum (NSAR), mit der von Piroxicam, Diclofenac bzw. Naproxen in Patienten mit Osteoarthritis (OA) im Kniegelenk verglichen wurden. In der vergleichenden Studie gegenüber Diclofenac erhielten die Patienten Etodolac 3×200 mg tÄglich, in den beiden anderen Studien 2×300 mg tÄglich. Die Vergleichsgruppen in den 3 Studien erhielten jeweils tÄglich 1×20 mg Piroxicam, 3×50 mg Diclofenac oder 2×500 mg Naproxen. In der sich über 6 bis 12 Wochen erstreckende Studie wurden die Patienten vor Behandlung zur Bestimmung des Leerwerts und drauffolgend alle 2 Wochen untersucht. Behandlung mit Etodolac, Piroxicam und Diclofenac erreichte regelmÄig Ähnliche und statistisch signifikante Abweichungen vom Leerwert, die an allen Beobachtungstagen auf eine Verbesserung aller primÄren Wirksamkeitsvariablen (globale Beurteilung der Besserung gemÄ des Arztes und des Patienten, Schmerzhaftigkeit und Nachtschmerz) hinwiesen. Verglichen mit Naproxen war an den meisten Beobachtungstagen in den mit Etodolac behandelten Patienten eine statistisch signifikante Besserung zu verzeichnen, wÄhrend in der Naproxen-Gruppe statistisch signifikante VerÄnderungen weniger hÄufig auftraten. Die Erfolgsraten waren in den 3 Studien wie folgt: Etodolac 72%, Piroxicam 75%; Etodolac 66%, Diclofenac 56% bzw. Etodolac 40%, Naproxen 16%, wobei Erfolg definiert wurde als Verminderung um eine oder mehrere Einheiten in einer 5-Punkt Skala (1 = sehr gut bis 5 = sehr schlecht). Diesen Zwischenergebnisse ist zu entnehmen, da die Wirksamkeit von Etodolac für die Behandlung von OA im Kniegelenk gegenüber anderen NSAR günstig ist.Se informan los resultados provisorios de tres pruebas clínicas doblemente a degas, en las cuales se compara etodolac, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (FAINE) nuevo, con piroxicam, diclofenac o naproxén en pacientes con osteoartritis (OA) de la rodilla. Los pacientes asignados al estudio comparativo con diclofenac recibieron 200 mg de etodolac très veces por día y los asignados a los otros dos estudios recibieron 300 mg de etodolac dos veces por día. En los tres estudios, los grupos de comparación recibieron 20 mg de piroxicam una vez por día, 50 mg de diclofenac tres veces por día ó 500 mg de naproxén dos veces por día. La duración de los estudios varió entre 6–12 semanas, y los pacientes fueron entrevistados al comienzo del estudio y luego a intervalos de 2 semanas. El tratamiento con etodolac, piroxicam y diclofenac produjo en forma consistente modificaciones similares y estadísticamente significativas con respecto a los valores de control, indicativas de una mejoría, en todas las principales variables de eficacia (evaluaciones de la mejoría por parte del médico y del paciente, intensidad del dolor y dolor nocturno) en todas las evaluaciones. En la comparación con naproxén, los pacientes que recibieron etodolac mostraron una mejoría estadisticamente significativa en la mayoría de las evaluaciones, mientras que en el grupo que recibió naproxén las modificaciones significativas fueron menos frecuentes. En los tres estudios, los índices de respuesta (respuesta se definió como una disminución de 1 ó más unidades en la evaluación global del paciente, la cual se basa en una escala de 5 puntos que van desde 1 = muy bueno a 5 = muy pobre) fueron los siguientes: etodolac 72%, piroxicam 75%; etodolac 66%, diclofenac 56%; y etodolac 40%, naproxén 16%. Estos resultados provisorios sugieren que la eficacia de etodolac se compara en forma favorable con la de otros FAINE en el tratamiento de OA de la rodilla.On rapporte les résultats provisoires de trois essais cliniques en double insu comparant l'étodolac, un nouvel anti-inflammatoire non stéroÏdien (AINS), avec le piroxicam, le diclofénac ou le naproxène chez des patients atteints de gonarthrose. Les patients répartis dans le groupe étodolac ont reÇu 200 mg du produit trois fois par jour pour la comparaison avec le diclofénac, et 300 mg deux fois par jour pour les deux autres études. Les groupes de comparaison dans les trois études ont reÇu les traitements suivants: piroxicam, 20 mg une fois par jour; diclofénac, 50 mg trois fois par jour; ou naproxène, 500 mg deux fois par jour. La durée des études était de 6 à 12 semaines et les patients ont été contrÔlés en conditions basales et tous les 15 jours par la suite. Les traitements par étodolac, piroxicam et diclofénac ont permis constamment d'observer des modifications semblables et statistiquement significatives dans le sens d'une amélioration de tous les critères primaires d'efficacité (appréciations globales des médecins et des patients sur l'amélioration, l'intensité des douleurs, et les douleurs nocturnes) à chaque évaluation. Dans la comparaison avec le naproxène, les patients qui ont reÇu l'étodolac ont présenté une amélioration statistiquement significative lors de la plupart des évaluations, tandis que les changements significatifs étaient moins fréquents dans le groupe naproxène. Les taux de réponses dans les trois études (une réponse étant définie comme une diminution de 1 unité ou plus dans l'appréciation globale du patient, basée sur une échelle en 7 points allant de 1 = très bonne, à 5 = très mauvaise) étaient les suivants: étodolac 72%, piroxicam 75%; étodolac 66%, diclofénac 56%; et étodolac 40%, naproxène 16%. Ces résultats provisoires permettent de penser que l'efficacité de l'étodolac supporte la comparaison avec celle des autres AINS dans le traitement de la gonarthrose.Riportiamo i risultati provvisori di tre sperimentazioni cliniche a doppio cieco che mettono a confronto l'etodolac, un nuovo farmaco anti-infiammatorio non steroidale, con il pirossicam, diclofenac, o naprossene in pazienti con osteoartrite del ginocchio. Ai pazienti a cui era stato assegnato di ricevere l'etodolac sono stati somministrati 200 mg tre volte al giorno nel confronto con il diclofenac e 300 mg due volte al giorno negli altri due studi. I gruppi di paragone in questi tre studi hanno ricevuto 20 grammi di pirossicam una volta al giorno, 50 mg di diclofenac tre volte al giorno, oppure 500 mg di naprossene due volte al giorno. La durata di questi studi variava da 6 a 12 settimane, ed i pazienti venivano visitati all'inizio e dopo ogni due settimane. I trattamenti a base di etodolac, di pirossicam e diclofenac hanno fornito variazioni dalla linea base simili e statisticamente significativi, indicativi di miglioramento in tutte le variabili primarie di efficacia (valutazione globale di miglioramento del medico e del paziente, intensità del dolore, e dolore notturno) ad ogni valutazione. Nel confronto con il naprossene, i pazienti che avevano ricevuto l'etodolac hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella maggior parte delle valutazioni, laddove variazioni significative erano meno frequenti nel gruppo del naprossene. I tassi di risposta nei tre studi (la risposta era definita come una diminuzione di 1 o più unità nella valutazione globale generale del paziente, che si basa su una scala di 5 punti che va da 1 molto buono a 5-molto basso) sono stati i seguenti: etodolac 72%, pirossicam 75%; etodolac 66%, diclofenac 56%; e etodolac 40%, naprossene 16%. Questi risultati provvisori suggeriscono che l'efficacia dell'etodolac regge favorevolmente il confronto con quella di altri farmaci anti-infiammatori non steroidali nel trattamento dell'osteoartrite del ginocchio.     

International experience with etodolac therapy for rheumatoid arthritis: An interim report of comparative efficacy

Etodolac, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) of the pyranocarboxylic acid family, has been tested in international clinical trials as a therapy for rheumatoid arthritis (RA). Preliminary results of 8- to 12-week double-blind trials indicate that etodolac therapy (200 mg twice a day) compared favorably with piroxicam therapy (20 mg once a day) and diclofenac therapy (50 mg three times a day) as measured by improvement in scores of five efficacy assessments: number of painful joints, number of swollen joints, physician's global assessment, patient's global assessment, and pain intensity. Etodolac also was as effective as naproxen (500 mg twice a day) as measured by improvement in scores in the five efficacy assessments. The observation that etodolac is as efficacious as three commonly used NSAIDs should interest clinicians who attempt to tailor NSAID therapy to the needs of individual RA patients, since etodolac has previously demonstrated an excellent safety profile. However, these trials must be completed to verify these preliminary results in a greater number of patients.Etodolac, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Therapeutikum der PyrancarbonsÄure-Serie, ist in internationalen klinischen Studien für die Therapie rheumatoider Arthritis (RA) untersucht worden. VorlÄufige Ergebnisse von 8 bis 12 wöchigen Doppelblindstudien zeigen, da der Erfolg unter Etodolac-Therapie (2×200 mg tÄglisch) vergleichbar ist mit Therapie unter Piroxicam (1×20 mg tÄglich) bzw. Diclofenac (3×50 mg tÄglich) gemessen an den verbesserten Scores in den 5 Wirksamkeitsparameter: Anzahl schmerzhafter Gelenke, Anzahl geschwollener Gelenke, globale Beurteilung des Arztes, globale Beurteilung des Patienten und Schmerzhaftigkeit. Bei Anwendung der gleichen 5 Wirksamkeitsparameter erwies sich Etodolac als gleichwirkend mit Naproxen (2×500 mg tÄglich). Die Beobachtung, da Etodolac die gleiche Wirksamheit besitzt wie drei der hÄufig verabreichten NSAR, sollte Kliniker interessieren, die versuchen, eine NSAR-Therapie dem individuellen RA-Patienten anzupassen, da Etodolac nachweislich ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil hat. Allerdings müssen diese Studien weitergeführt werden, um die hier berichteten Zwischenergebnisse an einem gröeren Patientenkollektiv zu bestÄtigen.Etodolac, un fármaco antiinflamatorio no esteroide (FAINE) de la familia del ácido piranocarboxílico, ha sido estudiado en pruebas clínicas internacionales para el tratamiento de la artritis reumatoidea (AR). Los resultados preliminares de las pruebas doblemente a ciegas durante 8–12 semanas, indicaron que el tratamiento con etodolac (200 mg dos veces por día) se comparó en forma favorable con el tratamiento con piroxicam (20 mg una vez por día) y con el tratamiento con diclofenac (50 mg tres veces por día), determinado por el aumento de los valores obtenidos en los cinco parámetros de evaluación de la eficacia: nÚmero de articulaciones dolorosas, nÚmero de articulaciones hinchadas, evaluación global del médico, evaluación global del paciente e intensidad del dolor. Etodolac resultó también tan efectivo como naproxén (500 mg dos veces por día) determinado por una mejoría de los valores obtenidos en los cinco parámetros de evaluación de la eficacia. La observación de que etodolac es tan eficaz como tres de los FAINE más comÚnmente utilizados debe interesarles a los clínicos que tratan de adaptor el tratamiento con FAINE a las necesidades individuales de los pacientes con AR, ya que se ha demostrado previamente el excelente perfil de inocuidad de etodolac. Sin embargo, estas pruebas deben completarse para poder verificar estos resultados preliminares en un mayor nÚmero de pacientes.L'étodolac, anti-inflammatoire non stéroÏdien (AINS) de la famille de l'acide pyranocarboxylique, a été essayé dans le cadre d'études cliniques internationales comme traitement de la polyarthrite rhumatoÏde (PR). Les résultats préliminaires d'études à double insu d'une durée de 8 à 12 semaines indique que le traitement par étodolac (200 mg deux fois par jour) soutient la comparaison avec le traitement par piroxacam (20 mg une fois par jour) et le traitement par diclofénac (50 mg trois fois par jour) selon l'amélioration des cotations de 5 critères d'efficacité: nombre d'articulations douloureuses, nombre d'articulations tuméfiées, appréciation globale du médecin, appréciation globale du malade, et intensité des douleurs. L'étodolac était également aussi efficace que le naproxène (500 mg deux fois par jour) d'après l'amélioration des cotations des 5 critères d'efficacité. L'observation que l'étodolac est aussi efficace que trois AINS utilisés couramment devrait intéresser les cliniciens cherchent à adapter le traitement par AINS aux besoins individuels des malades atteints de PR, étant donné que l'étodolac avait déjà fait preuve d'un excellent profil d'innocuité. Toutefois, ces études devront Être menées à terme pour vérifier ces résultats préliminaires sur un plus grand nombre de malades.L'etodolac, un farmaco anti-infiammatorio non steroidale della famiglia dell'acido piranocarbossilico, è stato sperimentato in prove cliniche internazionali come terapia per l'arttrite reumatoide (RA). I risultati preliminari di 8–12 settimane, di prove a doppio cieco indicano che la terapia di etodolac (200 mg due volte al giorno) ha retto favorevolmente il confronto con la terapia di pirossicam (20 mg una volta al giorno) e con la terapia di diclofenac (50 mg tre volte al giorno), mediante misurazione in punteggi di cinque parametri di efficacia: numero di articolazioni doloranti, numero di articolazioni gonfie, valutazione globale del medico, valutazione globale del paziente, e intensità del dolore. L'etodolac é stato inoltre altrettanto efficace del naprossene (500 mg due volte al giorno) misurato mediante punteggi nei cinque parametri di efficacia. L 'osservazione che l'etodolac sia altrettanto efficace dei tre farmaci antiinfiammatori non steroidali maggiormente usati, dovrebbe essere molto interessante per quei clinici che cercano di adattare la terapia di anti-infiammatori non steroidali ai fabbisogni dei singoli pazienti affetti da artrite reumatoide, poichè l'etodolac ha precedentemente dimostrato un eccellente profilo di innocuità. Comunque tali sperimentazioni devono essere completate per verificare questi risultati preliminari in un maggiore numero di pazienti.     

A global safety evaluation of etodolac

Etodolac has previously been reported to have an excellent safety profile. Results of recent clinical trials and of a clinical practice study were compared with the previously reported safety data for etodolac. The total incidence of patient complaints and of laboratory abnormalities continues to be low, with no apparent increase in side effects with increasing patient age. In the clinical practice study, 60% of study events occurred early in therapy (before 10 weeks). These data support an excellent safety profile for etodolac.In der Literatur wird das Sicherheitsprofil von Etodolac als hervorragend beschrieben. Die Ergebnisse kürzlich durchgeführter klinischer und in Arztpraxis unternommenen Studien mit Etodolac wurden mit Unbedenklichkeitsdaten früherer Veröffentlichungen verglichen. Die Totalanzahl an Patientenbeschwerden und von der Norm abweichender Labordaten war auch in diesen Untersuchungen weiterhin gering ohne offensichtlicher Zunahme der Nebenwirkungen mit zunehmenden Alter. In der klinischen Arztpraxisstudie traten 60% der beobachteten Beschwerden am Anfang der Therapie auf (innerhalb der ersten 10 Wochen). Diese Daten bestÄtigen das auerordentlich günstige Sicherheitsprofil von Etodolac.Se ha informado previamente que etodolac tiene un excelente perfil de inocuidad. Se compararon los resultados obtenidos en pruebas clínicas recientes y en un estudio clínico con las datos previamente informados sobre la inocuidad de etodolac. La incidencia total de molestias de los pacientes y de anormalidades en las pruebas de laboratorio se mantiene baja, no registrándose un incremento de los efectos colaterales al aumentar la edad del paciente. En el estudio clinico, 60% de los hallazgos se produjeron al comienzo del tratamiento (antes de las 10 semanas). Esta información confirma la excelente inocuidad de etodolac.L'excellent profil d'innocuité de l'etodolac avait déjà été signalé. Les résultats d'essais cliniques récents ainsi que d'une étude en pratique de clientèle clinique ont été comparés avec les données rapportées précédemment sur la sécurité d'emploi de l'étodolac. L'incidence totale de plaintes formulées par les malades et celle d'anomalies biologiques continuent d'Être faibles, sans que l'on ait pu observer une augmentation évidente des effets secondaires selon que l'âge des sujets était plus avancé. Au cours de l'étude en pratique clinique, 60% des incidents au anomalies se sont produits en début de traitement (soit avant la 10^e semaine). Ces données confirment l'excellent profil d'innocuité de l'étodolac.E'stato precedentemente rilevato che l'etodolac ha un'eccellente profilo di innocuitá. I risultati di recenti prove cliniche e di uno studio di pratica clinica sono stati messi a confronto con i dati precedentemente rilevati per l'etodolac. L'incidenza totale di lamentele dei pazienti e di anormalità di laboratorio continua ad essere bassa, con nessun evidente aumento degli effetti collaterali in rapporto all'aumento dell'età dei pazienti. Nello studio di pratica clinica il 60% degli eventi sono avvenuti agli inizi della terapia (prima di 10 settimane). Questi dati sostengono l'eccellente profilo di innocuitá dell'etodolac.     

I fattori intestinali della secrezione insulinica con particolare riguardo al ruolo del glucagone

Riassunto Vengono passate in rassegna le prove sperimentali addotte a sostegno di un controllo della secrezione insulinica da parte degli ormoni intestinali, secretina, gastrina, pancreozimina e del glucagone. Una risposta insulino-secretrice viene evocata con la somministrazione di gastrina, secretina e pancreozimina esogene. Non ancora sufficientemente dimostrato è invece il ruolo della secrezione endogena dei tre fattori intestinali, durante l'ingestione dei cibi, nella regolazione della secrezione insulinica. Più ampia è la documentazione raccolta intorno alle proprietà insulino-stimolanti del glucagone. L'intervento di questo ormone nel controllo della liberazione insulinica dalle cellule sembra accertato con sufficiente fondatezza. E' invece ancora oggetto di indagine la possibile esistenza di forme diverse del glucagone, e, in particolare, di un glucagone enterico.

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Summary The experimental evidence suggesting the existence of a control of insulin secretion by gut hormones, gastrin, secretin, pancreozymin and by glucagon, is reviewed. An insulin-secretory response is evoked by the administration of exogenous gastrin, secretin and pancreozymin. On the contrary, the role of endogenous secretion of the three intestinal factors, during food ingestion, in the regulation of insulin secretion, is not yet sufficiently demonstrated. Evidence obtained on insulin-stimulating properties of glucagon is based on wider grounds. The intervention of this hormone in the control of insulin release from -cells seems to be demonstrated with sufficient certainty. The possible existence of different forms of glucagon, and particularly of enteric glucagon is still under study.

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Zusammenfassung Es werden die experimentellen Untersuchungen zu Gunsten einer Kontrolle der Insulinsekretion durch die Darmhormone Sekretin, Gastrin, Pankreozymin und Glukagon in Betracht gezogen. Eine insulinsezernierende Antwort wird durch die Verabreichung von exogenem Gastrin, Sekretin und Pankreozymin ausgelöst. Noch nicht genuegend bewiesen hingegen ist die Rolle der endogenen Sekretion der drei Darmfaktoren, während der Nahrungsmittelaufnahme, bei der Regulierung der Insulinsekretion. Zahlreicher ist die Dokumentation über die insulinstimulierenden Eigenschaften des Glukagons. Der Eingriff dieses Hormons in die Kontrolle der Insulinfreisetzung der -Zellen scheint genügendermassen festgelegt. Das mögliche Bestehen von vom Glukagon abweichenden Formen und insbesondere das Dasein eines enterischen Glukagons werden hingegen noch untersucht.

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Resumen Se reseñan las pruebas experimentales practicadas para comprobar el control de la secreción de insulina ejercido por las hormonas intestinales, secretina, gastrina, pancreozimina y glucagón. Se obtiene una respuesta insulino-secretora luego de administración de gastrina, secretina y pancreozimina exógenas. En cambio, todavia non ha sido demostrado suficientemente el papel de la secreción endógena de los tres factores intestinales, durante la ingestión de alimentos, en la regulación de la secreción insulínica. Más amplia es la documentación recogida sobre las propiedades insulino-estimulantes de glucagón. La participación de esta hormona en el control de la liberación de insulina de las células parece cierto con suficiente fundamento. En cambio, todavía está sujeta a investigaciones la existencia probable de formas distintas del glucagón, y, de manera particular, de un glucagón entérico.

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Resume Les épreuves expérimentales portées à soutien d'un contrôle de la sécrétion de l'insuline par les hormones intestinales, sécrétine, gastrine, pancréozymine et du glucagon sont passées ici en revue. L'administration de gastrine, sécrétine et pancréozymine exogènes déclenche une réaction déterminant une sécrétion d'insuline. Par contre le rôle de la sécrétion endogène des trois facteurs intestinaux dans la régulation de la sécrétion d'insuline au cours de l'ingestion des aliments n'est pas encore sufisamment démontré. La documentation réunie sur les propriétés du glucagon à stimuler l'insuline est plus étendue. L'intervention de cette hormone dans le contrôle de la libération de l'insuline à partir des cellules sembre prouvée avec un assez bon fondement. L'existence possible de formes différentes de glucagon, et en particulier d'un glucagon entérique, est au contraire encore objet de recherche.

     

Azione in vitro della tolbutamide sulla utilizzazione del glucosio da parte del tessuto adiposo di ratto

Riassunto Gli Autori riferiscono su un gruppo di esperienzein vitro relative all'azione diretta della tolbutamide sull'utilizzazione del glucosio da parte del tessuto adiposo di ratto e su quella in presenza di insulina e di siero prelevati da soggetti metabolicamente sani.I risultati ottenuti dimostrano che la tolbutamide non esplica un'azione diretta sull'utilizzazione periferica del glucosio e non potenzia l'azione dell'insulina esogena, mentre ne determina un aumento in presenza di siero non diluito di soggetti normali a digiuno.Gli Autori dopo una breve discussione concludono che i loro risultati costituiscono un valido appoggio alle tesi che le sulfaniluree agirebbero prevalentemente mediante un meccanismo di migliore utilizzazione dell'insulina endogena.

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Summary The Authors report a group ofin vitro experiments relative to the direct action of tolbutamide on the utilization of glucose on the part of rat adipose tissue and on that in the presence of insulin and serum taken from metabolically healthy rats.The results obtained demonstrate that tolbutamide does not exert any direct action on the peripheral utilization of glucose nor does it potentiate the action of hexogenous insulin, while it cause an increase in the presence of undiluted serum from normal fasting subjects.After a brief discussion, the Authors conclude that their results are a weighty confirmation of the hypotheses that sulphanylureas act predominantly by a mechanism of better utilization of the endogenous insulin.

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Zusammenfassung Die Autoren berichten ueber eine Serie vonin vitro-Untersuchungen betr. die direkte Wirkung des Tolbutamids auf die Glukoseverwertung seitens des Rattenfettgewebes und auf die in Anwesenheit von Insulin und Serum, welche von Stoffwechselgesunden entnommen wurden.Die erzielten Resultate beweisen, dass das Tolbutamid keine direkte Wirkung auf die periphere Verwertung der Glukose ausuebt und die Wirkung des exogenen Insulins nicht steigert; hingegen bewirkt es eine Zunahme in Anwesenheit von unverduenntem Serum normaler nuechterner Personen.Nach einer kurzen Diskussion ziehen die Autoren die Schlussfolgerung, dass ihre Resultate die These bekraeftigen, laut welcher die Sulfonylharnstoffe hauptsaechlich mit einem Mechanismus besserer Verwertung des endogenen Insulins wirken sollen.

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Resumen Los autores presentan un grupo de experimentos bajo vidrio relativos a la acción directa del tolbutámida sobre la utilización de la glucosa por parte del tejido adiposo de rata y sobre ésta en presencia de insulina y de suero prelevados de sujetos metabolicamente sanos.Los resultados obtenidos demuestran que el tolbutámida no desarrolla una acción directa sobre la utilización directa sobre la utilización periférica de la glucosa y no favorece la acció de la insulina esógena, mientras que determina su aumento en presencia de suero no diluido de sujetos normales y en ayunas.Los Autores luego de una breve discusión terminan con que sus resultados constituyen un valedero apoyo de la tesis que las sulfanilureas reaccionarían en prevalencia mediante un mecanismo de mejor utilización de la insulina endógena.

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Resume Les Auteurs rapporten un groupe d'expériencesin vitro relatives à l'action directe de la tolbutamide sur l'utilisation du glucose par le tissu adipeux du rat et cette même utilisation en présence d'insuline et de sérum prélevés sur des sujets métaboliquement sains.Les résultats obtenus prouvent que la tolbutamide n'exerce aucune utilisation directe sur l'utilisation périphérique du glucose et l'intensifie pas davantage l'action de l'insulina exogène, tandis qu'elle en détermine l'augmentation en présence de sérum élendu de sujets normaux à jeun.Après une rapide discussion, les Auteurs concluent que leurs résultats étayent efficacement la thèse selon laquelle les sulfanilurées agiraient principalement par l'intermédiaire d'un mécanisme de meilleur utilisation de l'insuline endogène.

     

The behaviour of the serum insulin level in non obese adult diabetics after intravenous glucose,tolbutamide and glucagon

Summary The serum insulin and blood glucose levels after the i.v. administration of three secretion stimuli, namely glucose, tolbutamide and glucagon, were investigated in 10 normal weight patients with maturity-onset diabetes and compared with the levels in a control group. The insulin values were lower in the diabetics than in the normals after each of the three stimuli. Glucose was the most potent in normals and the least potent in diabetics. The behaviour of the serum insulin level after glucose was not uniform in the diabetics; in some patients the rise was either delayed or diphasic. It may be assumed that in maturity-onset diabetes of normal body weight the biosynthesis and release of insulin are impaired by some influence exerted by the main factor, i.e. the glucose metabolism within the -cells of the Langerhans islets.

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Zusammenfassung Bei 10 normal-gewichtigen Patienten mit Alters-Diabetes wurde das Verhalten der Insulinaemie und des Blutzuckers nach i.v. Verabreichung von 3 die Insulinsekretion anregenden Substanzen untersucht: Glukose, Tolbutamid, Glukagon. Die Resultate wurden mit denjenigen der Kontroll-gruppe verglichen. Die Insulinwerte nach der Verabreichung der 3 die Sekretion stimulierenden Substanzen waren bei den Diabetikern niedriger als bei den Normalpersonen. Die Glukose erwies sich als der kraeftigste Reiz bei Nicht-Diabetikern und der schwächste bei den Diabetikern. Das Verhalten der Insulinaemie nach Verabreichung von Glukose war bei den Diabetikern nicht gleichmaessig: bei einer Anzahl von Faellen war das Ansteigen der Insulinaemie verspaetet oder zeitigte ein biphasisches Verhalten. Man darf annehmen, dass die Patienten mit Diabetes des Erwachsenenalters und Normalgewicht eine Veraenderung der Biosynthese und der Insulinfreisetzung unter dem Einfluss des Hauptfaktors, d.h. des Glukosestoffwechsels innerhalb der -Zellen der Langerhans'schen Inseln aufweisen.

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Resumen En 10 enfermos de diabetes madura, de peso normal, se ha estudiado el comportamiento de la insulinemia y de la glicemia después de haberles suministrado i.v. tres substancias estimulantes de la secreción insulínica: glucosa, tolbutamida y glicogón. Los resultados han sido comparados con los que se han obtenido en el grupo de control. Los valores insulínicos observados tras el suministro de las tres substancias estimulantes de la secreción han resultado más bajos en los individuos diabéticos que en los sanos. La glucosa ha resultado el estimulante más poderoso en la secreción de individuos normales y el más débil en los diabéticos. El comportamiento de la insulinemia tras suministro de glucosa no ha sido uniforme en los enfermos de diabetes: en una parte de ellos el aumento de la insulinemia se presentaba retrasado o con una marcha difásica. Se puede suponer que los enfermos con diabetes de la madurez y de peso normal presenten una alteración de la biosíntesis y de la liberación de insulina bajo la influencia del factor principal, es decir, del metabolismo de la glucosa dentro de las células de las islas de Langerhans.

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Resume Les AA. ont étudié 10 sujets avec diabète de la maturité, de poids normal, de point de vue de l'insulinemie et de la glycémie après administration i.v. de trois substances stimulantes la sécretion insulinique: glucose, tolbutamide et glucagone. Les résultats étaient comparés avec ceux obténus dans le groupe de contrôle. Les valeurs insulinémiques observés après l'administration des trois substances stimulates la sécretion étaient inferieurs chez les diabétiques vis à vis aux valeurs observés chez les sujets normaux. Le glucose est resulté le stimulus le plus éfficace sur la sécretion chez les sujets normaux et le moins éfficace chez les diabétiques. Le comportément de l'insulinemie après administration de glucose n'était pas uniforme chez les sujets diabétiques: dans une partie de ceux-ci l'augmentation de l'insulinemie était retardée ou démontrait une allure diphasique. On peut envisager que le sujets avec diabète de la maturité et de poids normal présentent une altération de la biosynthèse et de la libération de insuline sous l'influence du facteur principal c'est à dire du métabolisme du glucose dans les cellules beta des îles de Langerhans.

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Riassunto In 10 pazienti affetti da diabete maturo, di peso normale, è stato studiato il comportamento dell'insulinemia e della glicemia in seguito alla somministrazione i.v. di tre sostanze stimolanti la secrezione insulinica: glucosio, tolbutamide e glucagone. I risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti nel gruppo di controllo. I valori insulinici osservati dopo la somministrazione delle tre sostanze stimolanti la secrezione sono risultati inferiori nei diabetici che nei soggetti sani. Il glucosio è risultato il più potente stimolo sulla secrezione nei soggetti normali ed il meno potente nei diabetici. Il comportamento dell'insulinemia dopo somministrazione di glucosio non è stato uniforme nei pazienti diabetici: in una parte dei casi l'aumento dell'insulinemia era ritardato od aveva andamento difasico. Si può supporre che i pazienti con diabete della maturità e di peso normale presentino un'alterazione della biosintesi e della liberazione di insulina sotto l'influenza del fattore principale, cioè del metabolismo del glucosio entro le cellule delle isole di Langerhans.

     

The influence of diuretic agents on the insulin stimulated glucose metabolism of rat adipose tissue in vitro and in vivo

Summary Comparative experiments were carried outin vitro on cell suspensions and cell-free enzyme extracts of epididymal fat tissue andin vivo to find out whether furosemide, acetazolamide and ethacrynic acid have an effect on the insulin-stimulated metabolism of glucose in rat adipose tissue. Typical inhibition curves were used to demonstrate the influence of the concentration of the diuretic agents in a protein-free medium on the oxidation of glucose-1-¹⁴C and¹⁴CO₂-fixation in cell suspensions. Irrespective of the addition of insulin, the inhibition constants for glucose oxidation and CO₂-fixation were found to be 2 10^–4M for acetazolamide and 5 10^–5M for ethacrynic acid. Using furosemide, the maximal inhibition obtained was 30 % at a concentration of 6 10^–4M. In each case the addition of albumin to the medium prevented the inhibition completely, presumably due to protein-binding. During incubation with cell-free enzyme extracts none of the diuretic agents affected glucose oxidation or CO₂-fixation. In the intact animal the three diuretic agents, administered in doses of 1 100 mg/kg and 8 100 mg/kg, had no effect on the incorporation of¹⁴C-glucose into the lipids of fat tissue. After intraperitoneal injection of insulin the incorporation of¹⁴C into lipids was increased. The simultaneous administration of 1 100 mg/kg of acetazolamide or ethacrynic acid caused a slight reduction in the incorporation to 80 and 70 % respectively. No such effect was observed with furosemide. The results show that the reduced glucose utilization determined in isolated fat cells is probably of no importancein vivo.

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Zusammenfassung Es wurden vergleichendein vitro Untersuchungen angestellt mit Zellsuspensionen und zellfreien Enzymextrakten aus Nebenhodenfettgewebe und auchin vivo, um die eventuellen Wirkungen von Furosemid, Acetazolamid und Ethakrynsäure auf den Insulin-stimulierten Glukosestoffwechsel im Fettgewebe der Ratte zu beobachten. Um den Einfluss der Diuretikakonzentration im proteinfreien Medium auf die Oxydation der Glukose-1-¹⁴C und auf die Fixierung von¹⁴CO₂ in Zellsuspensionen zu zeigen, wurden typische Hemmkurven verwendet. Unabhängig vom Insulinzusatz wurden folgende Hemmungskonstanten für die Glukoseoxydation und CO₂-Fixation gefunden: 2 10^–4M für Acetazolamid und 5 10^–5 M für Ethakrynsäure. Bei Verwendung von Furosemid war die höchste erzielte Hemmung 30 % bei einer Konzentration von 6 10^–4M. In jedem Fall verhinderte der Zusatz von Eiweiss zum Medium die Hemmung vollständig, wahrscheinlich infolge der Proteinbindung. Bei Inkubation mit zellfreien Enzymextrakten hatte keines der Diuretika Einfluss auf die Glukoseoxydation oder die CO₂-Fixation. Bei nicht vorbehandelten Tieren hatten einmalige oder acht Mal wiederholte Dosen von 100 mg/kg der drei Diuretika keinerlei Wirkung auf die Aufnahme von¹⁴C-Glukose in die Lipide des Fettgewebes. Nach i.p. Injektion von Insulin nahm die Aufnahme von¹⁴C in die Lipide zu. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg/kg Acetazolamid oder Ethakrynsäure führte zu einer bescheidenen Verminderung der Aufnahme, nämlich auf 80 bezw. 70 %. Für Furosemid wurde ein derartiger Einfluss nicht beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die in isolierten Fettzellen festgestellte Verminderung in der Glukoseverwertungin vivo wahrscheinlich keinerlei Bedeutung hat.

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Resumen Se han llevado a cabo experimentosin vitro de comparación con suspensiones celulares y con extractos enzimáticos acelulares de tejido adiposo epididimario, y tambiénin vivo, para estudiar los posibles efectos de la furosemida, de la acetazolamida y del ácido etacrinico en el metabolismo de la glucosa, estimulado por la insulina, en el tejido adiposo de ratón. Para demostrar la influencia de la concentración de los diuréticos, en un medio proteico, en la oxidación de la glucosa-1-¹⁴C y en la fijación del¹⁴CO₂ en suspensiones celulares, se han utilizado curvas tipicas de inhibición. Independientemente de que se aumente la insulina, las constantes de inhibición para la oxidación de la glucosa y la fijación del CO₂, han resultado ser de 2 10^–4 M para la acetazolamida y de 5 10^–5 M para el ácido etacrínico. Empleando la furosemida, la máxima inhibición alcanzada ha sido del 30 %, con concentración de 6 10^–4 M. En todo caso, la introducción de albúmina en el medio impedía totalmente la inhibición, verosímilmente a causa del vínculo con las proteinas. Durante la incubación con extractos enzimáticos acelulares, ninguno de los diuréticos influía en la oxidación de glucosa y en la fijación del CO₂. En los animales no pretratados, el suministro de los tres diureticos en dósis de 100 mg/kg una sola vez u ocho, no producía efecto alguno en la incorporación de lo¹⁴C-glucosa en los lípidos del tejido adiposo. Tras inyección i.p. de insulina la incorporación de los¹⁴C en los lípidos aumentaba. El suministro simultáneo de una dósis única de 100 mg/kg de acetazolamida y de ácido etacrínico provocaba una leve reducción de la incorporación: respectivamente al 80 % y al 70 %. Con la furosemida no se apreció ningún efecto semejante. Los resultados demuestran que el reducido empleo de glucosa observado en las células adiposas aisladas, probablemente carece de importanciain vivo.

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Résumé Les Auteurs ont effectué des recherches expérimentalesin vitro avec des suspensions cellulaires et des extraits enzymatiques acellulaires de tissu adipeux épididymal, aussi bien quein vivo. dans le but d'étudier les possibles effets du furosémide, de l'acétazolamide et de l'acide éthacrynique sur le métabolisme du glucose stimulé par l'insuline dans le tissu adipeux de rat. Pour démontrer l'influence de la concentration des diurétiques, dans un milieu aprotéique, sur l'oxydation du glucose-1-¹⁴C et sur la fixation du¹⁴CO₂ dans des suspensions acellulaires, on a utilisé des courbes typiques d'inhibition. Indépendemment de l'addition d'insuline, les constantes d'inhibition obtenues pour l'oxydation du glucose et pour la fixation du CO₂ correspondaient à 2 10^–4 M pour l'acétazolamide et à 5 10^–5 M pour l'acide éthacrynique. En ce qui concerne le furosémide, l'inhibition maxima obtenue était égale à 30 %, à la concentration 6 10^–4 M. Dans tous les cas, l'addition d'albumine au milieu empêchait complètement l'inhibition, vraisemblablement à cause du lien avec les protéines. Dans les expériences avec les extraits enzymatiques acellulaires, aucun des diurétiques employés influençait l'oxydation du glucose et la fixation du CO₂. Chez les animaux qui n'avaient pas été pré-traités, les trois diurétiques, administrés à la dose d'une fois ou de trois fois 100 mg/kg n'exerçaient aucun effet sur l'incorporation du¹⁴C-glucose dans les lipides du tissu adipeux. Après injection i.p. d'insuline, l'incorporation du¹⁴C dans les lipides augmentait. L'administration simultanée d'une dose unique de 100 mg/kg d'acétazolamide et d'acide éthacrynique donnait lieu à une légère diminution de l'incorporation, à 80 % et 70 % respectivement. Aucun effet semblable a été observé avec le furosémide. Les résultats démontrent que la réduction de l'utilisation du glucose observée dans les adipocytes isolés n'a probablement aucune importantein vivo.

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Riassunto Esperimenti comparativi sono stati condottiin vitro con sospensioni cellulari e con estratti enzimatici acellulari di tessuto adiposo epididimale, nonchéin vivo, per studiare gli eventuali effetti del furosemide, dell'acetazolamide e dell'acido etacrinico sul metabolismo del glucosio, stimolato dall'insulina, nel tessuto adiposo di ratto. Per dimostrare l'influenza della concentrazione dei diuretici, in un mezzo aproteico, sull'ossidazione del glucosio-1-¹⁴C e sulla fissazione del¹⁴CO₂ in sospensioni cellulari, sono state utilizzate tipiche curve di inibizione. Indipendentemente dall'aggiunta di insulina, le costanti di inibizione per l'ossidazione del glucosio e la fissazione del CO₂ sono risultate essere di 2 10^–4 M per l'acetazolamide e di 5 10^–5 M per l'acido etacrinico. Impiegando il furosemide, la massima inibizione ottenuta è stata del 30 %, alla concentrazione di 6 10^–4 M. In ogni caso, l'aggiunta di albumina al mezzo impediva completamente l'inibizione, verosimilmente a causa del legame con le proteine. Durante l'incubazione con estratti enzimatici acellulari, nessuno dei diuretici influenzava l'ossidazione del glucosio e la fissazione del CO₂. Negli animali non pretrattati, i tre diuretici, somministrati alle dosi di 100 mg/kg per una sola volta o per otto volte, non avevano alcun effetto sull'incorporazione del¹⁴C-glucosio nei lipidi del tessuto adiposo. Dopo iniezione i.p. di insulina, l'incorporazione di¹⁴C nei lipidi aumentava. La contemporanea somministrazione di un'unica dose di 100 mg/kg di acetazolamide e di acido etacrinico provocava una lieve riduzione dell'incorporazione, rispettivamente all'80 e al 70 %. Nessun effetto del genere è stato osservato con il furosemide. I risultati dimostrano che la riduzione dell'utilizzazione del glucosio osservata nelle cellule adipose isolate non ha probabilmente alcuna importanzain vivo.

     

Aminoacidi liberi plasmatici nel diabetico non trattato

Riassunto In 30 soggetti diabetici in fase di non trattamento terapeutico, è stata eseguita, per mezzo della cromatografia a scambio ionico, la determinazione degli aminoacidi liberi plasmatici. Il confronto con 30 soggetti normali e l'analisi statistica dei dati hanno evidenziato, nel maschio diabetico: aumenti di serina, prolina, acido -aminobutirrico, valina, metionina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina, lisina, istidina e diminuzione di taurina; nella femmina diabetica: aumenti di acido aspartico, acido -aminobutirrico, ornitina, lisina, istidina e diminuzione di glutammina e asparagina, globalmente determinate. Sono stati effettuati, inoltre, varî confronti tra i singoli valori aminoacidici riscontrati ed alcuni parametri clinici ed ematochimici dei medesimi soggetti, risultandone alcune interessanti correlazioni significative, che vengono brevemente discusse.

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Summary In 30 diabetic patients not receiving treatment, the authors studied free plasma aminoacids by ion-exchange chromatography. Comparison of the finding with those obtained in 30 healthy controls, and statistical analysis of the data, revealed in male diabetics an increase of serine, proline, -aminobutyric acid, valine, methionine, isoleucine, leucine, tyrosine, phenylalanine, lysine and histidine, and a decrease of taurine; and in female diabetics an increase of aspartic acid, -aminobutyric acid, ornithine, lysine, and histidine, and a decrease of glutamine and asparagine (assayed together). The authors made a number of comparisons between the behavior of individual aminoacids and some clinical and hematochemical parameters in the same subjects; they detected a number of significant correlations, the possible meaning of which is discussed.

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Zusammenfassung Bei 30 Diabetikern wurden zu einer Zeit, in der sie keinerlei Behandlung unterzogen wurden, die freien Aminosäuren des Plasma mittels Ionenaustauschchromatographie bestimmt. Der Vergleich mit 30 Normalpersonen und die statistische Analyse der Daten zeigten für männliche Diabetiker eine Zunahme der folgenden Aminosäuren: Serin, Prolin, -Aminobuttersäure, Valin, Methionin, Isoleucin, Leucin, Thyroxin, Phenylalanin, Lysin, Histidin, und eine Verminderung von Taurin. Bei weiblichen Diabetikern waren Asparaginsäure, -Aminobuttersäure, Ornithin, Lysin, Histidin vermehrt und Glutamin und Asparagin zusammen vermindert. Weiterhin wurden die für die einzelnen Aminosäuren erhaltenen Werte mit einigen klinischen und blutchemischen Parametern der gleichen Patienten verglichen, woraus einige interessante und signifikante Beziehungen hervorgehen, die kurz besprochen werden.

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Resumen En 30 individuos diabéticos en fase de tratamiento terapéutico, se ha llevado a cabo la determinación de los aminoácidos libres plasmáticos por medio de la cromatografía intercambio y yónico. La comparación con 30 individuos normales y el análisis estadístico de los datos han puesto en evidencia, en el varón diabético: aumentos de serina, prolina, ácido -aminobutírrico, valina, metionina, isoleucina, leucina, tirosina, fenilalanina, lisina, histidina y disminución de taurina; en la hembra diabética: aumentos de ácido aspártico, ácido -aminobutírrico, ornitina, lisina, histidina y disminución de glutamina y asparagina globalmente determinadas. Además, se han efectuado varias comparaciones entre cada uno de los valores de los aminoacidos observados y algunos parámetros clínicos y hematoquímicos de los mismos individuos, deduciendo importantes y significativas correlaciones, que se tratan brevemente.

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Résumé Chez 30 sujets diabétiques en phase de non-traitement thérapeutique, les acides aminés libres du plasma ont été déterminés par chromatographie à échange ionique. La comparaison avec 30 sujets normaux, aussi bien que l'étude statistique des résultats obtenus ont mis en évidencechez l'homme diabétique une augmentation de la sérine, de la proline, de l'acide -aminobutyrique, de la valine, de la méthionine, de l'isoléucine, de la léucine, de la thyroxine, de la phénylalanine, de la lysine, de l'histidine et une diminution de la taurine;chez la femme diabétique, une augmentation des acides aspartique et -aminobutyrique, de l'ornitine, de la lysine et de l'histidine et une diminution de la glutamine et de l'asparagine, déterminées globalement. Les comparaisons effectuées entre les valeurs individuelles des acides aminés et quelques paramètres cliniques et hématochimiques des mêmes sujets ont mis en évidence certaines corrélations significatives et intéressantes, qui sont brièvement discutées.

     

Comportamento dell'ormone somatotropo e dei NEFA plasmatici in corso di prove dinamiche nell'obesità essenziale

Riassunto In 14 soggetti affetti da obesità essenziale ed in 5 soggetti normali sono stati studiati il comportamento della curva da carico orale di glucosio, della curva da carico i.v. di insulina e la risposta all'infusione di arginina. Sono stati dosati la glicemia, i NEFA plasmatici e l'HGH plasmatico. Nei soggetti obesi sono stati rilevati aumento dei NEFA plasmatici con tendenza all'ipomobilizzazione e riduzione dell'HGH plasmatico con scarsa risposta alle prove di stimolazione. Dall'insieme dei risultati è ipotizzabile che nell'obesità possa essere alterata la liberazione del «releasing factor» specifico ipotalamico.

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Summary Oral glucose tolerance test, i.v. insulin tolerance test and arginine infusion were studied in 14 obese individuals and 5 normal controls. Blood glucose, plasma NEFA and HGH were assayed. In the obese subjects plasma NEFA values were raised, with a tendency to diminished mobilization, and plasma HGH values were below normal, responding poorly to stimulation tests. Taken together, the results would suggest that the liberation of the specific hypothalamic «releasing factor» may be altered in obesity.

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Zusammenfassung Das Verhalten der Belastungskurven nach oral verabreichter Glukose, intravenös verabreichtem Insulin und Arginininfusion wurde bei 14 Probanden mit essentieller Fettsucht und 5 Normalpersonen untersucht. Blutzucker, Plasma-FFA und Plasma-HGH wurden bestimmt. Bei Fettsüchtigen wurden ein Anstieg der Plasma-FFA mit Tendenz zur unzureichenden Mobilisierung und eine Abnahme des Plasma-HGH mit schwachem Ansprechen auf Stimulierungsteste festgestellt. Aufgrund der Befunde kann angenommen werden, dass bei Fettsucht die Freisetzung des spezifischen hypothalamischen «releasing factor» verändert ist.

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Resumen En 14 sujetos afectos de obesidad esencial y en 5 sujetos normales se estudió el comportamiento de la curva por carga oral de glucosa, de la curva de carga de insulina o infusión de arginina. Se dosaron la glicemia, los NEFA plasmáticos y el HGH plasmático. En individuos obesos se encontró un aumento de los NEFA plasmáticos con tendencia a la hipomobilización y reducción del HGH plasmático con respuesta escasa a las pruebas de estimulación. Se puede suponer basándose en este conjunto de resultados, que en la obesidad puede estar alterada la liberación del «releasing factor» específico hipotalámico.

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Résumé Dans 14 sujets atteints d'obésité essentielle et dans 5 sujets normaux, on a étudié le comportement du test d'hyperglycémie provoquée par voie orale, du test à l'insuline i.v. ainsi que la réponse à l'infusion d'arginine. On a dosé la glycémie et les niveaux plasmatiques des acides gras libres et de l'hormone de croissance. Chez les obèses on a observé une augmentation des acides gras libres, avec tendance à l'hypomobilisation, et une diminution de l'hormone de croissance, avec faible réponse aux épreuves de stimulation. Dans l'ensemble des résultats on peut supposer que dans l'obésité puisse être altérée la liberation du «releasing factor» hypothalamique spécifique.

     

Proinsulina. Biosintesi e secrezione

Riassunto La molecola della proinsulina, precursore a catena unica dell'insulina, inizia con la catena B dell'insulina, prosegue attraverso un peptide composto di circa 30–35 aminoacidi, in rapporto alla specie e termina con la catena A dell'insulina. Numerose indagini sperimentaliin vitro suggeriscono che la trasformazione della proinsulina in insulina sia legata alla formazione dei granuli di secrezione e che il C-peptide non venga metabolizzato all'interno delle cellule B. É stato dimostrato che la proinsulina e il C-peptide sono presenti nel siero di soggetti normali, obesi e diabetici. A digiuno, la concentrazione della proinsulina sierica rappresenta circa il 40 % di quella dell'insulina (ovvero circa il 25 % dell'IRI sierica totale). Dopo somministrazione di 100 g di glucosio, è stata osservata una diminuzione del rapporto proinsulina/insulina. In alcuni soggetti con tumore funzionante delle isole di Langerhans, i valori della proinsulinemia possono essere molto elevati, fino a rappresentare circa l'80–90 % dell'IRI sierica. La determinazione del C-peptide nel siero è stata eseguita per mezzo di un metodo radioimmunologico specifico. Dopo glucosio, è stato osservato un aumento dei valori sierici del C-peptide. In soggetti normali, obesi e diabetici e in soggetti con insulinoma i valori sierici del C-peptide e dell'insulina erano essenzialmente equivalenti se valutati su base molare. La presenza della proinsulina e del C-peptide in circolo ha suscitato notevole interesse nei riguardi di un eventuale effetto biologico di queste sostanze. Nonostante che nei riguardi dell'attività biologica della proinsulina i risultati siano piuttosto contrastanti, probabilmente in rapporto alle diverse tecniche impiegate, gli effetti metabolici della proinsulina nei varî tessuti sono molto simili a quelli dell'insulina. Al contrario, il C-peptide non sembra possedere alcuna attività biologica. Non è ancora certo se la proinsulina e il C-peptide presenti in circolo svolgano qualche funzione specifica a livello dei tessuti periferici oppure se essi rappresentino semplicemente una conseguenza passiva del meccanismo di secrezione dell'insulina.

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Summary The molecule of proinsulin, the single-chain precursor of insulin, begins at the N-terminal with the B-chain of insulin, proceeds through a connecting segment of about 30–35 amino acids, depending on the species, and terminates with the A-chain. Several experimentsin vitro suggest that the conversion of proinsulin to insulin is associated with the formation of the secretory granules and that the connecting peptide is not degraded within the B-cells. Proinsulin and the connecting peptide have been identified in serum of normal, obese and diabetic subjects. In fasting, serum proinsulin represents about 40 % of the insulin concentration (about 25 % of the extracted serum IRI). Following oral administration of 100 g glucose a decrease of the proinsulin/insulin ratio was observed. In patients with functioning islet cell tumors, proinsulin may represent up to 80–90 % of the serum IRI. The evaluation of the C-peptide in serum has been performed by a specific radioimmunoassay. Following glucose administration the C-peptide values rose markedly. In normal, obese and diabetic subjects as well as in patients with functioning islet cell tumors the concentrations of insulin and C-peptide were essentially equivalent on a molar basis. The identification of proinsulin and C-peptide in the circulation has excited considerable interest in their biological activity. Although divergent results have been reported with proinsulin, probably depending upon the method used for its assay, it does stimulate the same metabolic function as insulin in a variety of tissues. There is, as yet, no evidence that C-peptide is biologically active. Further work will be needed to determine whether these substances have some function in peripheral tissues or whether they represent obligatory by-products of insulin secretion.

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Zusammenfassung Das Molekül des einkettigen Vorläufers des Insulins, Proinsulin, beginnt mit der B-Kette des Insulins, setzt sich fort mit einem, je nach der Tierart, aus 30–35 Aminosäuren zusammengesetzten Peptid und endet mit der A-Kette des Insulins. Zahlreiche experimentelle Untersuchungenin vitro lassen darauf schliessen, dass die Verwandlung des Proinsulins in Insulin mit der Bildung der Sekretgranula zusammenhängt und dass das C-Peptid nicht innerhalb der B-Zelle metabolisiert wird. Die Anwesenheit von Proinsulin und C-Peptid ist im Serum von Normalpersonen, Fettsüchtigen und Diabetikern nachgewiesen worden. Im Nüchternzustand beläuft sich die Konzentration des Proinsulins im Serum auf ungefähr 40 % der Insulinkonzentration (oder etwa 25 % des Gesamt-Serum-IRI). Nach Verabreichung von 100 g Glukose wurde eine Verminderung des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses festgestellt. Bei einzelnen Patienten mit funktionierenden Inselzelltumoren kann die Proinsulinämie sehr hohe Werte erreichen und bis zu 80–90 % der Gesamt-Serum-IRI betragen. Die Bestimmung des C-Peptids im Serum wurde mittels einer spezifischen radioimmunologischen Methode ausgeführt. Nach Glukoseverabreichung wurde eine Zunahme des C-Peptides im Serum beobachtet. Wenn die Serumwerte des C-Peptids auf molarer Basis bestimmt werden, so ergeben sich praktisch äquivalente Werte bei Normalpersonen, Fettsüchtigen, Diabetikern und Insulomträgern. Die Anwesenheit von Proinsulin und C-Peptid im Kreislauf hat grosses Interesse für eine eventuelle biologische Aktivität dieser Stoffe hervorgerufen. Obwohl für die biologische Aktivität des Proinsulins, wahrscheinlich infolge der Verschiedenheit der angewandten Methoden, recht widerspruchsvolle Ergebnisse gefunden wurden, sind die Stoffwechselwirkungen des Proinsulins in den verschiedenen Geweben denen des Insulins sehr ähnlich. Dagegen scheint C-Peptid keine biologische Aktivität zu besitzen. Es kann noch nicht mit Sicherheit entschieden werden, ob das im Kreislauf befindliche Proinsulin resp. C-Peptid eine spezifische Wirkung an den peripheren Geweben ausübt oder einfach eine passive Folge des Sekretionsmechanismus des Insulins darstellt.

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Resumen La molécula de la proinsulina, precursora en cadena única de la insulina, inicia con la cadena B de la insulina, continua a través de un péptido compuesto de unos 30–35 aminoácidos, en relación con la especie y termina con la cadena A de la insulina. Numerosas investigaciones experimentalesin vitro sugieren que la transformación de la proinsulina en insulina se vincula a la formación de los gránulos de secreción y que el C-péptido no se metaboliza dentro de las células B. Se ha demostrado que la proinsulina y el C-péptido se hallan presentes en el suero de individuos normales, obesos y diabéticos. En ayunas, la concentración de la proinsulina serosa alcanza el 40 % aproximadamente de la correspondiente a la insulina (es decir, el 25 % del IRI sérico total). Tras suministro de 100 gramos de glucosa se ha observado una disminución de la relación proinsulina/insulina. En algunos individuos con tumor activo en las islas de Langerhans, los valores de la proinsulinemia pueden llegar a ser muy elevados, hasta alcanzar casi el 80–90 % del IRI suerosa. La determinación del C-péptido en el suero se ha efectuado por medio de un método radioinmunológico específico. Tras glucosa se ha observado un aumento de los valores suerosos del C-péptido. En individuos normales, obesos y diabéticos y en individuos con insulinoma los valores suerosos del C-péptido en circulación ha suscitado notable interés bajo el aspecto de un posible efecto biológico de esas substancias. A pesar de que con respecto a la actividad biológica de la proinsulina los resultados se presentan más bien en contraste, probablemente en función de las diversas técnicas seguidas, los efectos metabólicos de la proinsulina en los varios tejidos son muy parecidos a los de la insulina. Por el contrario, el C-péptido no parece tener actividad biológica alguna. Todavía no se conoce con seguridad si la proinsulina y el C-péptido presentes en la circulación desarrollan alguna función espécifica a nivel de los tejidos periféricos o si simplemente son una consecuencia pasiva del mecanismo de secreción de la insulina.

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Résumé La molécule de la proinsuline, precurseur à chaîne unique de l'insuline, commence par la chaîne B de l'insuline, continue à travers un peptide contenant quelque 30–35 acides aminés, par rapport à l'espèce, et se termine par la chaîne A de l'insuline. De nombreuses enquêtes expérimentalesin vitro ont révélé que la transformation de la proinsuline en insuline est liée à la formation des granules de sécrétion et que le C-peptide n'est pas métabolisé à l'intérieur des cellules B. Il a été démontré que la proinsuline et le C-peptide sont présents dans le sérum de sujets normaux, obèses et diabétiques. A jeun, la concentration de la proinsuline sérique représente environ 40 % de celle de l'insuline (c'est-à-dire 25 % de l'IRI sérique totale). Après une administration de 100 grammes de glucose, on a observé une diminution du rapport proinsuline/insuline. Dans quelques sujets ayant une tumeur fonctionnante des îlots de Langerhans, les valeurs de la proinsuline peuvent être extrêmement élevées, jusqu'à représenter environ 80–90 % de l'IRI sérique. La détermination du C-peptide dans le sérum a été effectuée par une méthode radioimmunologique spécifique. Après glucose, on a observé une augmentation des valeurs sériques du C-peptide. Dans des sujets normaux, obès et diabétiques et dans des sujets avec insulinome, les valeurs sériques du C-peptide et de l'insuline étaient essentiellement équivalents, si elles étaient évaluées sur base molaire. La présence de la proinsuline et du C-peptide dans la circulation a suscité un interêt considérable pour un effet éventuel biologique de ces substances. En dépit des résultats contrastants concernant l'activité biologique de la proinsuline, probablement à cause des techniques différentes utilisées, les effets métaboliques de la proinsuline dans les différents tissus sont très semblables à ceux de l'insuline. Par contre, le C-peptide ne semble pas posséder d'activité biologique. Il n'est pas encore certain si la proinsuline et le C-peptide présents dans la circulation exercent quelque action spécifique au niveau des tissus périphériques ou bien s'ils représentent simplement une conséquence passive du mécanisme de sécrétion de l'insuline.

     

Beta-cytotrophic action of glibenclamide on the pancreas of diabetic patients

Summary Observations on the beta-cytotrophic action of glibenclamide are reported in three cases of maturity-onset diabetes treated with insulin and glibenclamide and in whom autopsy was carried out after death due to causes other than diabetes. Since histological examination revealed the presence of large numbers of giant islets, of islets with irregular and not clearly defined outlines, the unusual shape and arrangement of individual cells within the islets and the presence of -granules in the newly formed islets, it is thought that these were signs of the regeneration of pancreatic islets. The possibility is discussed that these newly formed islets originate both from the exocrine pancreatic tissue and from the epithelium of secondary pancreatic ducts.

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Zusammenfassung Es werden Beobachtungen über den beta-zytotropen Effekt von Glibenclamid bei drei Fällen von mit Insulin und Glibenclamid behandeltem Erwachsenen-Diabetes beschrieben, bei welchen nach dem Tod infolge nichtdiabetischer Ursache eine Obduktion vorgenommen wurde. Da die histologische Untersuchung eine grosse Anzahl von Rieseninseln, Inseln mit unregelmässigen und nicht klar erkennbaren Grenzen, mit einzelnen Zellen von ungewöhnlicher Form und Anordnung innerhalb der Inseln und mit beta-Granulation in den neugeformten Inseln zeigte, wird angenommen, dass es sich um Zeichen der Regeneration pankreatischer Inseln handelt. Es wird die Möglichkeit diskutiert, dass diese neugeformten Inseln sowohl aus dem exokrinen Pankreasgewebe als auch aus dem Epithel der sekundären Pankreasgänge hervorgehen.

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Resumen Se exponen algunas observaciones sobre la acción betacitotrófica de la glibenclamida, referente a tres casos de diabetes en edad madura tratados con sulfanilurea y con insulina, los cuales fueron sometidos a comprobación autópsica tras defunción debida a causas ajenas. Puesto que el examen histológico puso en evidencia la presencia de un gran número de islas gigantes, de islas con contornos irregulares y no claramente definidos, con forma y disposición infrecuente de las diversas células en el inerior de las islas, de gránulos en esas islas neoformadas, se opina que dichos indicios sean la expresión de la regeneración de las islas pancreáticas. Se aduce le posibilidad de que esas islas neoformadas tengan origen tanto en el tejido pancrático exócrino como en el epitelio de los dúctulos pancreáticos secundarios.

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Résumé On fait quelques observations sur l'action bêta-cytotrophique de la glibenclamide concernant trois cas de diabète de l'âge mûr traités avec sulfanilurée et insuline et pour lesquels on a effectué un examen nécroscopique après le décès provoqué par d'autres causes. L'examen histologique ayant mis en évidence la présence d'un grand nombre d'îlots géants, d'îlots avec des contours irréguliers et pas clairement définis, d'une forme et arrangement insolites des différentes céllules à l'intérieur des îlots, de granules dans ces îlots de formation toute récente, on a cru que ces signes étaient le résultat d'une régénération des îlots pancréatiques. On a également discuté la possibilité que ces îlots de formation récente originent du tissu pancréatique exocrine aussi bien que de l'épithélium des canaux pancréatiques secondaires.

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Riassunto Vengono riferite alcune osservazioni sull'azione beta-citotrofica della glibenclamide, riguardanti tre casi di diabete dell'età matura trattati con la sulfanilurea e con l'insulina e nei quali venne eseguito, dopo il decesso intervenuto per altre cause, riscontro autoptico. Poiché l'esame istologico ha evidenziato la presenza di un gran numero di isole giganti, di isole con contorni irregolari e non chiaramente definiti, di forma e disposizione non usuali delle singole cellule all'interno delle isole, di granuli in queste isole neoformate, si è pensato che tali segni siano espressione di rigenerazione delle isole pancreatiche. Viene discussa la possibilità che queste isole neoformate si originino sia dal tessuto pancreatico esocrino che dall'epitelio dei dotti pancreatici secondarî.

     

Isolated mouse islets as a model for studying insulin release

Summary Anin vitro system with microdissected mouse islets was employed for studying insulin release. Islets from obese-hyperglycemic mice were considered particularly useful in view of their high content of adequately functioning -cells. After freeze-drying and weighing each of the incubated islets it was possible to express the rate of insulin release per islet dry weight. Insulin released from a single incubated islet could be measured radioimmunologically using crystalline mouse insulin as standard. The effects of various factors were examined, including diffusion of released insulin, islet size, shaking, temperature, pH, osmotic strength, oxygen tension, and treatment with enzymes. Provided that the basal rate was kept low, reproducible values could be obtained for both the early and the late phases of the glucose-stimulated insulin release. Exposure of the microdissected islets to collagenase tended to increase the basal rate of insulin release but did not significantly affect the total insulin response to glucose nor the concomitant rise in the islet level of fructose-1,6-diphosphate. The presentin vitro system offers a useful model for pharmacological screening on the insulin-releasing capacity of various compounds. It is also important that the rate of insulin release from the individual islet can be directly related to its metabolism.

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Zusammenfassung Einin vitro-System mit Verwendung von mittels Mikrodissektion gewonnener Inseln von Mäusepankreas wurde benutzt, um die Insulinfreisetzung zu studieren. Die Inseln fettleibighyperglykämischer Mäuse wurden als besonders geeignet betrachtet, angesichts ihres Reichtums an angemessen funktionierenden Zellen. Die einzelnen inkubierten Inseln wurden zunächst gefrier/getrocknet und gewogen, wodurch es möglich wurde die Freisetzung des Hormones pro Trockengewicht der Insel auszudrücken. Das von einer einzigen Insel freigesetzte Insulin konnte radio-immunologisch bestimmt werden, wobei als Standard kristallisiertes Mäuseinsulin zur Verwendung kam. Es wurde der Einfluss verschiedener Faktoren untersucht, darunter die Diffusion des freigesetzten Hormones, die Dimension der Inseln, das Schütteln, Temperatur, pH, osmotischer Druck, Sauerstoffspannung und Enzymbehandlung. Sowohl für die frühe als für die späte Phase der durch Glukose stimulierten Insulinfreisetzung, konnten reproduzierbare Werte erzielt werden, vorausgesetzt, dass die Basalsekretion niedrig gehalten wurde. Die Einwirkung von Kollagenase auf die durch Mikrodissektion gewonnenen Inseln erhöhte die Basalsekretion, beeinflusste hingegen die gesamte Insulinreaktion auf Glukose nicht wesentlich und ebenso nicht die gleichzeitige Zunahme des Fruktose-1,6-Diphosphatgehaltes der Inseln. Das von uns verwendetein vitro-System ist ein nützliches Modell für die pharmakologische Erprobung verschiedener Stoffe in bezug auf die Insulinfreisetzung. Auch ist es wichtig, die Möglichkeit zu haben, die Insulinfreisetzung einzelner Inseln in direkten Zusammenhang mit deren Stoffwechsel zu bringen.

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Resumen Se ha utilizado un sistemain vitro empleando islas pancreáticas de ratón, para estudiar la liberación de insulina. Las islas de los ratones obesos-hiperglicémicos, se han considerado de gran utilidad por su alto contenido de células adecuadamente funcionantes. Previa liofilización y comprobación del peso de cada isla incubada, ha sido posible expresar la entidad de la liberación del hormón por peso seco de isla. La insulina liberada por cada una de las islas incubadas, se podía medir radioinmunológicamente empleando comostandard insulina cristalina de ratón. Se han examinado los efectos de varios factores, entre los cuales la difusión del hormón liberado, las dimensiones de las islas, el sacudimiento, la temperatura, el pH, la fuerza osmótica, la tensión de oxígeno y el tratamiento con enzimas. Se han obtenido valores susceptibles de reproducción tanto de la fase precoz como de la tardía de la liberación de insulina estimulada por la glucosa, respetando la condición de mantener bajos los valores de la secreción basal. La exposición a la colagenasis de las islas obtenidas por microdisección presentaba tendencia a exaltar la secreción basal del hormón, pero no influenciaba en medida sensible la reacción insulínica total a la glucosa y el concomitante aumento del nivel insular de fructuosa-1,6-difosfato. El sistemain vitro que hemos adoptado es un modelo útil para elscreening farmacológico de la capacidad insulinoliberadora de varios compuestos. Es también importante para poner en directa relación la entidad de la liberación de insulina por parte de las islas singularmente consideradas con el metabolismo de las mismas.

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Résumé Un systèmein vitro employant des îlots pancréatiques de souris, obtenus par microdissection, a été utilisé pour étudier la libération d'insuline. Les îlots des souris obèses-hyperglycémiques ont été considérés particulièrement utiles, parce qu'ils sont très riches en cellules . Après lyophilisation et pesage de chaque îlot incubé, il était possible de démontrer quantitativement la libération de l'hormone par poids sec d'îlot. L'insuline sécrétée par chaque îlot incubé pouvait être mésurée radioimmunologiquement en employant comme standard de l'insuline cristalline de souris. On a examiné les effets de différents facteurs, parmi lesquels la diffusion de l'hormone libérée, le secouement, la température, le pH, la force osmotique, la tension d'oxygène et le traitement par des enzymes. Des valeurs reproductibles ont été obtenues aussi bien pour la phase initiale que pour celle tardive de la libération insulinique stimulée par le glucose, à condition que l'on mantînt basse la sécrétion basale. L'exposition à la collagénase des îlots obtenus par microdissection montrait la tendance à faire augmenter la sécrétion basale de l'hormone, tandis qu'elle n'influençait pas de façon significative ni la réponse insulinique totale au glucose, ni l'augmentation concomitante de la concentration insulaire de fructose-1,6-diphosphate. Le systèmein vitro que nous avons adopté représente un modèle utile pour lescreening pharmacologique de la capacité insulino-libératrice de différentes substances. Il est également important de pouvoir mettre directement en relation la quantité d'insuline libérée par chaque îlot et le métabolisme de ce dernier.

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Riassunto Un sistemain vitro con impiego di isole pancreatiche di topo ottenute per microdissezione è stato utilizzato per studiare la liberazione di insulina. Le isole dei topi obesi-iperglicemici sono state considerate particolarmente utili, in ragione del loro alto contenuto in cellule adeguatamente funzionanti. Previa liofilizzazione e pesatura delle singole isole incubate, era possibile esprimere l'entità della liberazione dell'ormone per peso secco di isola. L'insulina liberata da una singola isola incubata poteva essere misurata radioimmunologicamente, impiegando come standard insulina cristallina di topo. Sono stati esaminati gli effetti di varî fattori, tra cui la diffusione dell'ormone liberato, le dimensioni delle isole, lo scuotimento, la temperatura, il pH, la forza osmotica, la tensione di ossigeno ed il trattamento con enzimi. Valori riproducibili sono stati ottenuti sia per la fase precoce che per quella tardiva della liberazione insulinica stimolata dal glucosio, a condizione che la secrezione basale fosse mantenuta bassa. L'esposizione alla collagenasi delle isole ottenute per microdissezione tendeva ad esaltare la secrezione basale dell'ormone, mentre non influenzava in misura significativa la risposta insulinica totale al glucosio, né il concomitante aumento del livello insulare di fruttosio-1,6-difosfato. Il sistemain vitro da noi adottato rappresenta un utile modello per loscreening farmacologico della capacità insulino-liberatrice di varî composti. È anche importante poter mettere direttamente in rapporto l'entità della liberazione insulinica da parte di singole isole con il metabolismo di queste ultime.

     

L'effet d'une surcharge lipidique et du butylbiguanide chez les rats alloxano-diabétiques aux changements différentes de poids corporel

Résumé Nous avons entrepris ces recherches à partir de travaux antérieurs concernants les changements différents du poids corporel chez des rats alloxano-diabétiques, qui sont en outre atteints de diabète de même gravité. Dans ce présent travail, la teneur en lipides totaux sériques a été mesurée 2 hrs après une surcharge lipidique orale chez des rats qui avaient perdu en moyenne 35 g depuis l'alloxanisation, ainsi que chez des rats qui avaient pris en moyenne 51 g. Le taux de lipides sériques était significativement plus élevé chez les rats qui avaient perdu du poids que chez ceux qui en avaient gagné. Dans les deux groupes, cependant, le taux de lipides sériques était diminué dans la même proportion par l'injection s.c. du butylbiguanide (100 mg/kg) succédant à la surcharge lipidique.

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Summary Previous investigations concerning the different changes in body weight in alloxan diabetic rats showed no differences in the severity of diabetes. Therefore, the following experiments were carried out: rats which had lost an average weight of 35 g after alloxanisation as well as rats with an average weight gain of 51 g, received lard by stomach tube and 2 hrs later total serum lipid concentration was determined. In rats with weight loss a significantly more marked increase in the total serum lipid level was found than in those with weight gain. Butylbiguanide (100 mg/kg) administered s.c. immediately after fat feeding lowered the serum lipid levels in both groups by a proportionally similar degree.

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Zusammenfassung In früheren Untersuchungen wurde ein unterschiedliches Verhalten des Körpergewichtes bei alloxandiabetischen Ratten mit gleich stark ausgeprägtem Diabetes festgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurden chronisch diabetische Ratten in eine Gruppe mit einer durchschnittlichen Gewichtsabnahme von 35 g und in eine zweite mit einer mittleren Gewichtszunahme von 51 g eingeteilt. Die Tiere erhielten mittels Schlundsonde zerlassenes Schweineschmalz. Zwei Stunden später wurde im Serum der Gesamtlipoidgehalt bestimmt. Bei den Ratten mit Gewichtsabnahme war der Serumgesamtlipoidgehalt signifikant höher als bei denen mit Gewichtszunahme. Durch die s.c. Verabreichung von Butylbiguanid unmittelbar nach der Fettbelastung erfolgte hingegen bei beiden Gruppen eine prozentuell ungefähr gleiche Verminderung des Serumlipidgehaltes.

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Resumen Basándonos en trabajos anteriores hemos continuado nuestra investigación sobre los diversos cambios de peso corporal de ratas aloxán-diabéticas, afectas también de otros procesos diabéticos de la misma gravedad. En el presente trabajo hemos calculado el porcentaje máximo de lípidos séricos a las dos horas de suministrar oralmente una dosis de carga de lípidos a ratas que habían perdido en promedio 35 g después de aloxanación, y a ratas que habían ganado un promedio de 51 g. El porcentaje de lípidos séricos era notablemente más alto en las ratas que habían perdido peso que en las que lo habían ganado. Sin embargo, en ambos grupos el porcentaje de lípidos séricos había disminuido en la misma proporción tras inyección de butylbiguanida (100 mg/kg) con posterioridad al suministro de la dosis de carga lipídica.

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Riassunto Riprendendo i risultati di precedenti studî condotti in ratti con diabete da allossana di uguale gravità e relativi alle modificazioni del peso corporeo, abbiamo esaminato, nella presente ricerca, il comportamento della lipemia totale, a 2 h di distanza da un carico lipidico orale, in due gruppi di animali che, dopo l'allossanizzazione, avevano subìto rispettivamente una riduzione ponderale media di 35 g o un aumento medio di 51 g. I valori della lipemia totale sono risultati significativamente maggiori nei primi che nei secondi. Tuttavia, una diminuzione dei livelli lipemici è stata osservata in entrambi i gruppi, quando il carico lipidico era immediatamente seguìto dalla somministrazione s. c. di butilbiguanide (100 mg/kg).

     

Metabolismo di cellule adipose umane isolate in vitro. I. Effetto del glucosio e dell'Insulina

Riassunto L'insulina stimola l'incorporazione dell' 1¹⁴C del glucosio nel CO₂ prodotto da cellule adipose umane isolatein vitro. Tale effetto sembra essere evidente solo con concentrazioni abbastanza elevate dell'ormone, nelle condizioni sperimentali descritte nel presente lavoro. Analogamente, anche l'effetto antilipolitico dell'insulina è evidenziabile, in modesta entità, solo con concentrazioni relativamente elevate dell'ormone nelmedium di incubazione. La presenza di glucosio nelmedium di incubazione provoca aumentata liberazione di glicerolo e diminuita liberazione degli acidi grassi.

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Summary Insulin stimulates incorporation of glucose carbon 1¹⁴C into CO₂ by isolated human fat cells incubatedin vitro. This effect is evident only with rather high concentrations of the hormone, under the experimental conditions described in this paper. Furthermore the antilipolytic effect of insulin becomes evident only with rather high concentrations of the hormone. When glucose is present in the incubating medium, an increased release of glycerol and a diminution of fatty acid release are observed.

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Zusammenfassung Das Insulin foerdert die Inkorporation des 1¹⁴C der Glukose in das Kohlendioxyd, welches vonin vitro isolierten menschlichen Fettzellen produziert wird. Dieser Effekt scheint nur mit ziemlich hohen Hormondosen in den in dieser Arbeit beschriebenen experimentellen Bedingungen offensichtlich. Analog erscheint auch der antilipolytische Effekt des Insulins geringgradig nur bei verhaeltnismaessig hohen Konzentrationen des Hormons im Inkubations-Medium. Die Anwesenheit von Glukose im Inkubationsmedium verursacht erhoehte Freisetzung von Glyzerol und verminderte Freisetzung der Fettsaeuren.

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Resumen La insulina estimula la incorporación del 1¹⁴C de la glucosa en el CO₂ producido por células adiposas humanas aisladasin vitro. Dicho efecto parece ser evidente sólo con concentraciones bastante elevadas del hormón y en las condiciones experimentales descritas en el presente estudio. De manera análoga el efecto antilipolítico de la insulina se puede evidenciar, aunque limitadamente, sólo con concentraciones relativamente elevadas del hormón en el medio de incubación. La presencia de glucosa en el medio de incubación provoca una liberación mayor de glicerol y una liberación menor de los ácidos grasos.

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Resume L'insuline agit de stimulus pour l'incorporation de l'1¹⁴C du glucose dans le CO₂ produit par les cellules adipeuses humaines isoléesin vitro. Cet effet est mis en évidence seulement par des concentrations assez élevées de l'hormone, dans les conditions expérimentales décrites dans ce travail. En même temps on peut aussi mettre en évidence l'effet antilypolitique de l'insuline, en faible quantité, seulement avec des concentrations assez élevées de l'hormone dans le médium d'incubation. La présence de glucose dans le médium d'incubation provoque une libération augmentée du glycérol et une libération diminuée des acides gras.

     

Ricerche farmacologiche di base sull'ipoglicemizzante N-4-[β-(2-metossi-5-clorobenzamide)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea (glibenclamide)

Riassunto E' stata studiata l'attività ipoglicemizzante della N-4-[-(2-metossi-5-clorobenzamide)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea, mediante determinazioni delle curve dose/effetto ipoglicemizzante. Sono state studiate le variazioni glicemiche in corso di diabete allossanico e l'effetto sul glicogeno epatico durante alimentazione e digiuno. Sono state eseguite inoltre ricerche morfologiche e funzionali di tossicità. E' stato osservato che: a) l'attività ipoglicemizzante si esplica per dosi dell'ordine dei /kg; b) l'attività non si esplica nel diabete allossanico; c) l'andamento del glicogeno epatico dimostra azione difasica, glicogenolitica e neoglicogenetica; d) la tossicità acuta, valutata attraverso la definizione della DL₅₀, è minore di quella delle altre sulfaniluree antidiabetiche; e) la tossicità cronica, ai fini di applicazione pratica, è inesistente; f) nessun effetto teratogeno compare anche a ripetute dosi di entità pari a metà della DL₅₀.

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Summary The hypoglycemic activity of N-4-[2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)-ethyl]-benzene-sulphonyl-N'-cyclohexyl-urea (glybenclamide) was examined by means of hypoglycemic dose/effect curves. The variations of the blood sugar levels in alloxan diabetes and the effect on liver glycogen in both fed and fasted animals were also studied. Moreover, toxicity studies were carried out concerning both morphology and function. It was observed that: a) hypoglycemia occurs at doses in the /kg range; b) no activity occurs in alloxan diabetes; c) liver glycogen undergoes diphasic glycogenolysis and neoglycogenesis; d) in acute toxicity experiments the LD₅₀ is lower than that of other sulfonylurea drugs; e) with regard to the practical use of the drug, signs of chronic toxicity may not be expected; f) no teratogenic effect occurs even at repeated doses as high as one-half the LD₅₀.

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Zusammenfassung Es wurde die blutzuckersenkende Wirkung des N-4-[-(2-methoxy-5-chlorbenzamid)-ethyl]-benzosulfanyl-N'-cyclohexylharnstoffs mittels Bestimmungen der Kurven Dosis/Wirkeffekt untersucht. Man verfolgte die Blutzuckerveränderungen bei Alloxandiabetes sowie den Effekt auf das Leberglykogen während Ernährung und im Nüchternzustand. Ferner wurden morphologische und funktionelle Toxizitätsuntersuchungen durchgeführt. Folgendes wurde festgestellt: a) der blutzukkersenkende Effekt stellt sich mit Dosen in der Grössenordnung von Gammas pro kg ein; b) die Wirkung erfolgt nicht beim Alloxandiabetes; c) der Verlauf des Verhaltens des Leberglykogens zeigt eine diphasische Aktion: eine glykogenolytische sowie eine neoglykogenetische; d) die akute Toxizität, bewertet mittels Bestimmung der DL₅₀, ist geringer als die der anderen antidiabetischen Sulfonylharnstoffe; e) eine chronische Toxizität, in Bezug auf die praktische Anwendung, besteht nicht; f) auch bei wiederholten Dosierungen in der Grössenordnung von 1/2 mal die DL₅₀ tritt kein teratogener Effekt auf.

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Resumen Se ha estudiado la actividad hipoglucemiante de la N-4-[-(2-metoxi-5-clorobenzamida)-etil]-benzosulfanil-N'-cicloesilurea, mediante determinaciones de las curvas-dosis/efecto hipoglucemiante. Han sido estudiadas las variaciones hipoglucémicas que se verifican durante la diábetes aloxánica y el efecto sobre el glucógeno hepático durante la alimentación y en ayunas. Han sido efectuadas, además, investigaciones morfológicas y funcionales de toxicidad. Se ha notado que: a) la actividad hipoglucemiante se verifica con dosis del orden de microgramos por kilo; b) la actividad no se verifica en la diábetes aloxánica; c) el procedimiento del glucógeno hepático muestra acción difásica, glucogenolítica y neoglucogenética; d) la toxicidad aguda, evaluada según la definición de la DL₅₀ es menor de la de otras sulfanilúreas antidiabéticas; e) la toxicidad crónica, para aplicaciones prácticas, no existe; f) ningún efecto teratogénico aparece, inclusive con dosis repetidas de cantidad igual a 1/2 de la DL₅₀.

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Resume Les AA. ont étudié l'activité hypoglycèmiante de la N-4-[-(2-metossi-5-clorobenzamide)-ethyl]-benzosulphanyl-N'-cicloesylurée, par des déterminations des courbes dose/effet hypoglycèmiant. Ont été étudié les variations glycèmiques dans le cours du diabète d'allossane et l'effet sur le glycogène hépatique pendant l'alimentation et le jeûne. Ils ont exécuté encore des recherches morphologiques et fonctionnelles de toxicité. Les AA. ont observé que: a) l'activité hypoglycèmiante se développe avec des doses des gamma pro kilo; b) l'activité n'existe pas dans le diabète d'allossane; c) le comportement du glycogène hépatique démontre une action difasique, glycogènolitique et néoglycogénétique; d) la toxicité aigué, évalué par la definition de la DL₅₀ est inferieure de celle des autres sulphanylurées antidiabétiques; e) la toxicité cronique, pour une application pratique, n'existe pas; f) il n'y a pas un effet teratogène aussi à doses successives d'entité pareille à 1/2 de la DL₅₀.

     

Osservazioni sopra alcuni aspetti del metabolismo glucidico nell'eta' senile

Riassunto In 176 soggetti anziani sani, di età superiore ai 60 anni e, per confronto, in 86 soggetti sani di età al di sotto dei 40 anni, sono stati studiati iltest di tolleranza al glucosio per via venosa, iltest alla tolbutamide, iltest di sensibilità all'insulina e l'attività insulinosimile nel siero. Negli anziani è stata osservata una diminuzione dell'assimilazione del glucosio, della risposta alla tolbutamide e della sensibilità all'insulina. L'attività insulinosimile del siero degli anziani è apparsa minore che nei soggetti giovani sia a digiuno, che dopo stimolo glucidico.I risultati parlano per una depressione tanto dell'insulinopoiesi quanto della sensibilità insulinica nell'anziano. Vengono discussi i probabili fattori che possono determinare nella senilità queste modificazioni metaboliche e si prospetta l'ipotesi che la senescenza possa talora costituire un vero fattore diabetogeno forse attivo anche al di fuori di una tara genetica.

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Summary In 176 healthy subjects of an age superior to 60 years and, for comparison, in 86 healthy subjects inferior to 40 years, the intravenous glucose tolerance test, the tolbutamide test, the insulin test and the serum insulin-like-activity were studied. In the older group a decrease of glucose assimilation together with a poor glycemic fall after tolbutamide, and a scanty insulin sensitivity were observed. The serum insulin-like-activity of the old subject appeared to be inferior to that of young both in fasting and after glucose stimulus.These results speak in favour of a decrease both of insulin release and of insulin sensitivity in the old subject. The probable factors that may produce these metabolic changes in senility are discussed and the hypothesis that senescence sometimes may be a true diabetogenic factor, perhaps active outside a diabetic familiarity too, is put forward.

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Zusammenfassung Bei 176 alten, gesunden Personen, die aelter als 60 Jahre waren und bei 86 gesunden Personen, die juenger als 40 Jahre waren, wurden vergleichsweise der i.v. Glukose-Toleranz-Test, der Tolbutamid-Test der Sensibilitaets-Test auf Insulin und die insulinaehnliche Aktivitaet im Serum untersucht. Bei den Alten wurde Verminderung der Glukoseassimilation, der Antwort auf Tolbutamid und der Sensibilitaet auf Insulin beobachtet. Die ILA des Serums der Alten erschien geringer als bei den juengeren Personen, sowohl im Nuechternzustand wie auch nach KH-Reiz.Die Resultate sprechen sowohl fuer eine Depression der Insulinopoese wie auch der Sensibilitaet auf Insulin beim Alten. Es werden die wahrscheinlichen Faktoren diskutiert die im Alter diese metabolischen Veraenderungen bewirken koennen und die Hypothese aufgestellt, dass das Altern manchmal einen echten diabetogenen Faktor darstellen koennte, der vielleicht auch ausserhalb einer genetischen Belastung wirken kann.

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Resumen En 176 sujetos viejos pero sanos, mayores de 60 años y, como comparación, en 86 sujetos sanos menores de 40 años, se estudió eltest de tolerancia a la glucosa por vía venosa, eltest de la respuesta a la tolbutamida, eltest de sensibilidad a la insulina y la actividad insulinosímil en el suero. En los ancianos se observó una disminución de la asimilación de la glucosa, de la respuesta a la tolbutamida y de la sensibilidad a la insulina. La actividad insulinosímil del suero en los ancianos rue menor que en los sujetos jóvenes ya sea en ayunas come después de estímulo glucídico.En el anciano, los resultados demuestran una depresión tanto de la insulinopoyesis como de la sensibilidad insulínica. Se discuten los probables factores que estas modificaciones metabólicas pueden determinar en la senilidad y se formula la hipótesis de que la senescencia pueda a veces representar un verdadero factor diabetógeno tal vez activo incluso en ausencia de una tara genética.

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Resume Les AA. ont étudié en 176 sujets sains âgés de plus de 60 ans en comparaison avec 86 sujets sains âges de moins de 40 ans, letest de tolérance au glucose par voie intraveineuse, letest à la tolbutamide, letest de sensibilité à l'insuline et l'ILA dans le sérum. Dans les sujets âgés on a observé une diminution de l'assimilation du glucose, de la reponse à la tolbutamide et de la sensibilité à l'insuline. L'ILA du sérum dans les sujets âgés apparaît moindre que dans les sujets jeunes, soit à jeûne qu'après stimulation glucidique.Les résultats prouvent une dépression soit de l'insulinopoièse que de la sensibilité insulinique du sujet âgé. On discute les facteurs qui peuvent de préference déterminer dans la sénilité ces changements métaboliques et on formule l'hypothèse que la sénescence puisse parfois constituer un véritable facteur diabétogène, actif même peut être au dehors d'une tare génétique.

     

Influence of nicotinic acid on insulin release in vitro

Summary Nicotinic acid stimulates insulin output of isolated mice islets in correlation with the drug concentration but regardless of glucose supply. Nicotinamide and also the pyridine nucleotides were ineffective on the insulin output. 6-amino-nicotinamide inhibits the glucose-stimulated insulin release. The results are discussed in connexion with the significance of the pentose phosphate shunt for the regulation of insulin secretion.

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Zusammenfassung Nicotinsäure stimuliert glucoseunabhängig, aber dosisabhängig, die Insulinsekretion isolierter Mäuseinselnin vitro. Nicotinamid, wie auch die Pyridinnucleotide haben keine Wirkung, auf die Hormonabgabe, während 6-Aminonicotinamid die glucose-stimulierte Insulinsekretion hemmt. Die erhobenen Befunde werden im Zusammenhang mit der Bedeutung des Pentosephosphatshunts für die Regulation der Insulinsekretion diskutiert.

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Resumen El ácido nicotínico estimula la liberación de insulina por parte de islas aisladas de ratón, en relación con la concentración del producto, pero independientemente de la aportación de glucosa. La nicotinamida y los nucleótidos piridínicos carecen de efecto sobre la liberacción del hormón. La 6-amino-nicotinamida inhibe la liberación de insulina estimulada por glucosa. Estos resultados se discuten en relación con la importancia delshunt de los pentosa-fosfatos para la regulación de la secreción insulínica.

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Résumé L'acide de nicotine stimule la libération d'insuline de la part d'îlots isolés de rat, par rapport à la concentration du médicament, mais indépendamment de l'apport de glucose. La nicotinamide et les nucléotides pyridiniques n'ont aucun effet sur la libération de l'hormone. La 6-amino-nicotinamide inhibe la libération d'insuline stimulée par le glucose. Ces résultats sont examinés par rapport à l'importance dushunt des pentose-phosphates pour la régularisation de la sécrétion insulinique.

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Riassunto L'acido nicotinico stimola la liberazione di insulina da parte di isole isolate di topo, in rapporto alla concentrazione del farmaco, ma indipendentemente dell'apporto di glucosio. La nicotinamide ed i nucleotidi piridinici sono privi di effetto sulla liberazione dell'ormone. La 6-amino-nicotinamide inibisce la liberazione insulinica stimolata dal glucosio. Questi risultati vengono discussi in relazione all'importanza delloshunt dei pentoso-fosfati per la regolazione della secrezione insulinica.

     

Diabetes and the nervous system

Summary Distal symmetrical polyneuropathy, both sensory and motor, is the most common diabetic neurologic syndrome. Motor and sensory conduction velocities in peripheral nerves may be slowed and electrical signs of denervation may be found even without clinical evidence of neuropathy. The diabetic consistently has greater evidence of neuropathy than age-matched controls. Segmental demyelination is the major pathological change in the distal symmetrical polyneuropathy. Mononeuropathies, radiculopathies and cranial neuropathies occur in diabetics and pathologically appear to be due to small infarcts in nerve roots and peripheral nerves. So called diabetic amyotrophy probably represents only a proximal motor neuropathy. The autonomic neuropathic syndromes may be related to pathological changes within sympathetic ganglia. No specific diabetic myelopathy or myopathy has yet been defined and little evidence exists for a specific diabetic encephalopathy.

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Zusammenfassung Sowohl die sensoriale wie auch die motorische symmetrische distale Polyneuropathie stellt das haeufigste neurologische Syndrom beim Diabetes dar. Die motorische und sensoriale Leitungsgeschwindigkeit der peripheren Nerven kann verlangsamt sein und man kann elektrische Anzeichen einer Denervation auch in Abwesenheit klinischer Symptome der Neuropathie feststellen. Der diabetische Patient offenbart stets Neuropathie-Aeusserungen, die immer ausgepraegter sind als bei den Kontrollen unterschiedlichen Alters. Bei der symmetrischen Polyneuropathie besteht die haeufigste pathologische Veraenderung in der segmentalen Demyelinisation. Beim Diabetiker treten Mononeuropathien, Radikulopathien und kraniale Neuropathien auf; vom pathologischen Gesichtspunkt aus scheinen sie auf kleine Infarkte in den Nervenwurzeln und peripheren Nerven zurueckzufuehren zu sein. Wahrscheinlich stellt die sogenannte diabetische Amiotrophie nur eine proximale motorische Neuropathie dar. Das neuropathische Syndrom des autonomen Systems kann mit pathologischen Veraenderungen der sympathischen Ganglien in Bezug gebracht werden. Bisher wurde weder eine spezifische diabetische Myelopathie noch eine Myopathie genau umrissen und es gibt spaerliche Anzeichen fuer eine spezifische Enzephalopathie des Diabetes.

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Resumen La polineuropatía simétrica terminal, sensoria o motoria, es el síndrome neurológico más común en la diábetes. Las velocidades de conducción motoria y sensitiva de los nervios periféricos se pueden reducir, y pueden hallarse signos eléctricos de desnervación, inclusive si están ausentes manifestaciones clínicas de neuropatía. El paciente diabético presenta constantemente manifestación de neuropatía mayor de los controles, de cualquiera edad. En la polineuropatía simétrica, la más importante alteración patológica está representada por la desmielinización segmental. Mononeuropatías, radiculopatías y neuropatías del craneo se presentan en los diabéticos; del punto de vista patológico parecen causadas por pequeños infartos en las raíces nerviosas y en los nervios periféricos. Probablemente la llamada amiotrofia diabética representa solamente una neuropatía motoria proximal. El síndrome neuropático del sistema autónomo puede estar relacionado con variaciones patológicas de los ganglios simpáticos. Ni la mielopatía diabética específica ni la miopatía han sido todavía definidas, y existen pruebas muy escasas de encefalopatía específica de la diábetes.

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Resume La polineuropathie simmétrique distale, soit sensorielle que motrice, est le syndrome neurologique plus commun dans le diabète. La vélocité de la conduction motrice et sensorielle des nerfs périphériques peut être ralentie et l'on peut observer des signaux électriques de dénervation aussi en absence des maniféstations cliniques de la neuropathie. Les sujets diabétiques présentent toujours une manifestation de neuropathie majeure que chez les contrôles de différente âge. Dans la polineuropathie symmétrique la plus grave altération pathologique est la démiélination segmentale. Mononeuropathies, radiculopathies et neuropathies crâniennes se vérifient chez les diabétiques et du point de vue pathologique semblent être dues à des petits infarctus dans les radices nerveuses et dans les nerfs périphériques. Probablement l'ainsi nommée amiothrophie diabétique représente seulement une neuropathie motrice proximale. Le syndrome neuropathique du système autonome peut être mis en relation avec les variations pathologiques des ganglions sympatiques. Ni la miélopathie diabétique spécifique ni la miopathie ont été encore bien définies et il n'y a pas d'épreuves sûres pour une encéfalopathie spécifique dans le diabète.

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Riassunto La polineuropatia simmetrica distale, sia sensoria che motoria, è la sindrome neurologica più comune nel diabete. La velocità di conduzione motoria e sensitiva dei nervi periferici può essere rallentata e si possono riscontrare segni elettrici di denervazione anche in assenza di manifestazioni cliniche della neuropatia. Il paziente diabetico presenta costantemente segni di neuropatia più evidenti che nei controlli di varie età. Nella polineuropatia simmetrica la maggiore alterazione patologica è rappresentata dalla demielinizzazione segmentale. Mononeuropatie, radiculopatie e neuropatie craniche si verificano nei diabetici e dal punto di vista patologico sembrano essere dovute a piccoli infarti nelle radici nervose e nei nervi periferici. Probabilmente la cosiddetta amiotrofia diabetica rappresenta soltanto una neuropatia motoria prossimale. La sindrome neuropatica del sistema autonomo può essere messa in relazione con variazioni patologiche dei gangli simpatici. Nè la mielopatia diabetica specifica nè la miopatia sono state ancora definite e vi sono scarse prove per una encefalopatia specifica del diabete.

     

Pathohistologie der Diabetischen Mikroangiopathie und Besprechung Ihrer Moeglichen Klinischen Manifestationen

Zusammenfassung Die AA. haben ihre Aufmerksamkeit bei 25 klinisch bewiesenen und nekroskopisch untersuchten Diabetesfaellen, sowie bei 10 Todesfaellen von Atherosklerose ohne Diabetesnachweis und bei 5 ploetzlich durch Unfall gestorbenen Gesunden auf ihre moegliche Mikroangiopathie gerichtet. Nur bei manifestem Diabetes wurde in 90% der Faelle eine spezifische Veraenderung im Sinne einer ubiquitaer diabetischen Mikroangiopathie in allen Organen gefunden. Hierbei wurde eine gruendliche histologische und histochemische Analyse eingesetzt. Der tabellarisch belegte Unterschied der benuetzten Faerbungen zeigt, dass man nach einer komplexen Bewertung von einer spezifisch diabetischen Mikroangiopathie sprechen kann.Die diabetische Mikroangiopathie kann verschiedene klinische Manifestationen hervorrufen. Mit einigen Beispielen wurde auf die klinische Bedeutung der diabetischen Mikroangiopathie hingewiesen.

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Summary The incidence of micro-angiopathy in 25 diabetics clinically proved and examined with autopsy, in 10 subjects dead for atherosclerosis without diabetes, and in 5 healthy subjects who died suddenly of accident, was studied. In 90 per cent of the cases of only clear diabetes a specific diabetic microangiopathy was found in all the body organs. The study was performed by a careful histologic and histochemical analysis. The differences among the various staining technics that were used for the study show that only after a complex and difficult valuation it is possible to speak of specific diabetic micro-angiopathy.The diabetic micro-angiopathy may cause various clinical manifestations. Its clinical meaning is emphasized by means of some example.

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Resumen Los AA. han llamado la atención sobre la incidencia de una microangiopatía, en 25 casos de diabetes clínicamente documentados y controlados por medio de la autopsia, en 10 casos de muerte por aterosclerosis sin demostración de diabetes, y en 5 sujetos sanos, muertos de repente por un accidente. Solamente en la diabetes manifiesta se encontró, en el 90 % de los casos, una alteración específica en el sentido de una microangiopatía diabética ubicuitaria en todos los órganos. A este respecto, se efectuaron un cuidadoso análisis histológico y histoquímico. La diferencia entre las distintas coloraciones empleadas reproducidas en las tablas demuestra que, después de una valoración complicada y difícil, se puede hablar de microangiopatía diabética específica.La microangiopatía diabética puede provocar distintas manifestaciones clínicas. El significado clínico de la microangiopatía diabética está subrayado mediante algunas ejemplificaciones.

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Resume Les AA. ont étudié l'incidence d'une microangiopathie dans 25 cas de diabète cliniquement manifest et avec contrôle autoptique, dans 10 cas de mort pour athérosclérose sans diabète et dans 5 sujets sains, morts accidentalment. Dans le diabète manifest seulement on a retrouvé, chez le 90 % des cas, une altération spécifique dans le sens d'une microangiopathie diabétique ubiquitaire dans tous les organes. Pour cette recherche on a employé des analyses histologiques et histochimiques. La différence, entre les différentes méthodes de coloration, après une évaluation complexe et très difficile, démontre qu'on peut parler de microangiopathie diabétique spécifique.La microangiopathie diabétique peut provoquer différentes manifestations cliniques. On souligne par quelques exemples l'importance clinique de la microangiopathie diabétique.

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Riassunto Gli AA. hanno rivolto la loro attenzione alla incidenza di una microangiopatia, in 25 casi di diabete documentati clinicamente e controllati all'autopsia, in 10 casi di morte per aterosclerosi senza dimostrazione di diabete, ed in 5 soggetti sani, morti improvvisamente per incidente. Solo nel diabete manifesto si trovò, nel 90% dei casi, un'alterazione specifica nel senso di una microangiopatia diabetica ubiquitaria, in tutti gli organi. All'uopo essi si sono serviti di una accurata analisi istologica ed istochimica. La differenza, fra le varie colorazioni usate, suffragata da tabelle, dimostra che, dopo una valutazione complessa e difficile, si può parlare di microangiopatia diabetica specifica.La microangiopatia diabetica può provocare diverse manifestazioni cliniche. Con alcuni esempi viene sottolineato il significato clinico della microangiopatia diabetica.

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Il lavoro è stato presentato, in riassunto, durante la Sessione Diabetologica a Bad Luhaovice (SSR) nel maggio del 1966.