富马酸依利色林的合成

N-(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐和丙酮肟钠反应后水解制得O-(2-二甲胺基乙基)羟胺二盐酸盐(5);另用邻氟苯乙酮和对羟基苯甲醛经缩合得到(E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(8).5和8缩合得到的依利色林与富马酸成盐,制得镇静催眠药富马酸依利色林,总收率约47%.     

齐拉西酮有关物质的合成

为了对抗精神病药齐拉西酮的有关物质进行定量控制,分别合成了美国药典35版(2012)收载的4种有关物质——2-[2-氨基-5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯苯基]乙酸(2)、5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]乙基]-6-氯吲哚啉-2,3-二酮(3)、5,5'-二[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6,6'-二氯-3-羟基-3,3'-二吲哚啉-2,2'-二酮(4)和3-(苯并[d]异噻唑-3-基)-5-[2-[4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯吲哚啉-2-酮(5),并经1H NMR和MS确证结构.     

Ezetimibe的合成

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮与4-(4-氟苯基亚氨基)甲酚缩合后再经环合、脱硅烷保护得ezetimibe。前一中间体可以氟苯为原料,与戊二酸酐经付-克反应得到的5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,与特戊酰氯缩合得到混合酸酐,再与(4S)-4-苯基-2-(?)唑烷酮缩合得(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-(?)唑烷酮,经(3αR)-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氢吡咯并[1,2-c][1.3.2](?)唑硼烷[(R)-MeCBS]／BH3·S(CH3)2催化还原制得。总收率24％。     

对甲苯磺酸索拉非尼的合成

4-氯-3-三氟甲基苯胺(5)和氯甲酸苯酯反应得到[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(6),再和对氨基苯酚缩合得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)脲(7)。另用2-吡啶甲酸(2)经氯化、酰胺化得中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(4)。4和7经亲核取代及成盐反应制得对甲苯磺酸索拉非尼,总收率约62%(以5计)。     

布南色林的合成

对氟苯甲酸甲酯与乙腈缩合得对氟苯甲酰乙腈,在多聚磷酸中反应制得3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺,与环辛酮环合得到的4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮,再用苯瞵酰二氯化物氯化、与N-乙基哌嗪亲核取代,得抗精神病药布南色林,总收率约42%.     

5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635的合成

2-氨基吡啶和2-氯乙酰氯经酰胺化、与N'-(邻甲氧基苯基)哌嗪缩合、氢化铝锂还原得4-(邻甲氧基苯基)-1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]哌嗪,再与环己甲酰氯缩合得到5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635,总收率35%.     

5-HT_(1A)受体拮抗剂WAY-100635的合成

2-氨基吡啶和2-氯乙酰氯经酰胺化、与N'-(邻甲氧基苯基)哌嗪缩合、氢化铝锂还原得4-(邻甲氧基苯基)-1-[2-[(2-吡啶基)氨基]乙基]哌嗪,再与环己甲酰氯缩合得到5-HT1A受体拮抗剂WAY-100635,总收率35%。     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。     

利伐沙班中间体的合成

4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35％.     

盐酸乙氟利嗪的合成

1-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪和氯乙氧基乙酸乙酯在碘化钾催化下,以三乙胺作缚酸剂,于二甲苯中缩合制得2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸乙酯,再经水解、成盐酸盐制得组胺H<,1>受体拮抗剂盐酸乙氟利嗪,总收率约78%.