嵌合抗原受体修饰T细胞治疗实体肿瘤研究进展

嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是指通过基因工程技术构建载体转移到T细胞,使T细胞表面表达特定的抗原受体,以此来识别靶细胞上特异性抗原并激活T细胞,从而发挥抗肿瘤作用。CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面的研究开展较早,并取得了显著疗效,在实体肿瘤方面,由于肿瘤基质的屏障以及肿瘤免疫抑制微环境的作用,CAR-T细胞在实体肿瘤临床应用方面的研究进展缓慢。本文就CAR-T细胞应用于实体肿瘤治疗的最新研究进展作一综述。     

嵌合抗原受体型T细胞在血液肿瘤中的研究进展

目的 嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)是从患者的血液或肿瘤组织中提取出T淋巴细胞,通过基因工程技术,采用特异性CAR基因转染后,进行体外培养增殖,进而产生一种抗肿瘤细胞.本研究总结关于CAR-T技术与血液恶性肿瘤研究现状,探讨其对血液肿瘤治疗的效果.方法 以“嵌合抗原受体型T细胞、嵌合抗原受体型T细胞与肿瘤生物治疗、嵌合抗原受体型T细胞与血液肿瘤”为关键词,应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,检索2000-01-2016-03相关文献,共检索到文献520篇.以“CAR-T的生物合成、CAR-T的作用机制、CAR-T细胞在血液肿瘤中的治疗以及CAR-T细胞临床应用研究方向”为纳入标准,符合条件的文献共有42篇.结果 CAR-T细胞是通过基因修饰的方法获得的针对肿瘤细胞表面特定抗原的特异性T细胞,CAR-T细胞具有强大的抗肿瘤效果,可以在体内特异性识别并杀死肿瘤细胞.其对肿瘤细胞的识别作用是由CAR结构所决定.目前,CAR-T细胞技术常用于治疗血液肿瘤,尤其对于B细胞恶性肿瘤的治疗展现出良好的效果,并且对Ph+的高危患者和造血干细胞移植后复发的患者同样有效.结论 CAR-T细胞可能成为治疗血液恶性肿瘤的一种重要手段.     

CAR-T细胞免疫治疗肿瘤的毒副反应及临床对策

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptorT cell,CAR-T)是肿瘤免疫治疗的重要手段,具有较强的抗肿瘤活性,但临床毒副反应明显.CAR-T细胞可通过识别共表达靶抗原及交叉抗原的组织等机制,引起肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)等全身性损伤.有效监测和及时处理是防治毒副反应的关键,本文结合多个CAR-T细胞治疗肿瘤临床研究的结果与经验,对CAR-T细胞治疗肿瘤的相关毒副反应及临床对策作一阐述.     

CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的临床转化现状

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T细胞)是应用基因工程技术修饰后培养的T细胞,因其不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制,具有特异性识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞的能力,可减少免疫耐受及免疫逃逸的发生,针对某种肿瘤抗原构建的CAR-T细胞可以广泛应用于临床治疗恶性肿瘤,目前已在一些血液系统肿瘤治疗中获得了满意的疗效.     

改进CAR-T细胞有效性和安全性的设计策略

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)细胞已从实验室走向了临床试验,在治疗B细胞恶性肿瘤中取得了显著疗效,但在探索CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的临床研究中,仍面临不少困难与挑战:难以找到肿瘤特异性的靶点,以克服其脱靶效应(on-target off tumor effect);在治疗实体瘤中CAR-T细胞很难达到肿瘤部位,以改善免疫抑制微环境发挥作用;CAR-T细胞在清除肿瘤细胞的同时也会杀伤表达相同靶点的正常细胞;针对除B细胞肿瘤之外的血液肿瘤以及实体瘤而言,CAR-T细胞的有效性还有待提高.本文重点介绍如何通过CAR-T细胞结构的优化使得CAR-T细胞能够精准地识别肿瘤细胞,克服肿瘤的免疫抑制微环境来提高CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的有效性;同时使得CAR-T细胞可以被更好地控制,使得CAR-T细胞的安全性更高.     

CAR-T细胞治疗非小细胞肺癌的研究进展

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受体T细胞的个性化治疗方法。近年来,CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤的治疗中取得了巨大的成功,在实体瘤治疗方面也取得了一定进展。肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一,而非小细胞肺癌（NSCLC）占多数且疗效差。CAR-T细胞治疗NSCLC主要在下述多个方面取得进展,包括CAR-T细胞分子结构的不断优化设计、CAR-T细胞治疗NSCLC的潜在靶标（如PD-L1、B7H3、MSLN、EGFR、PSCA、MUC1和LUNX）的发现、CAR-T细胞治疗联合放射治疗与化学治疗的机制与临床前动物实验的效果等。CAR-T细胞治疗NSCLC也存在许多困难,如CAR-T细胞在实体瘤中浸润性差、肿瘤特异性抗原缺乏、严重副作用的发生等。     

CAR-T细胞治疗的神经毒性副反应处理新策略

[摘要] 嵌合型抗原受体修饰T (chimeric antigen receptor modified T,CAR-T)细胞疗法是肿瘤免疫治疗的重要手段之一,CAR-T细胞的靶向性、杀伤活性、增殖性和持久性较常规T细胞明显提高,并且经过不断的改进演变,其在血液系统肿瘤治疗中取得了巨大的成效,受到广泛的关注。然而,其治疗过程中出现的神经毒性,也称CAR-T细胞相关脑病综合征(CAR-T cell relevant encephalopathy syndrome,CRES),影响了CAR-T疗法的临床应用。探索CRES的发病机制及其高风险因素、寻找相应的处理策略,对预防和治疗CRES具有重要意义。本文以CD19-CAR-T 细胞治疗为例,就CRES的发病症状、发病机制、高风险因素及应对策略作一综述,为临床治疗提供参考。     

T细胞介导的精准肿瘤免疫治疗

以嵌合抗原受体-T细胞(chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)治疗和卡控点(check point)阻断为代表的一系列研究和临床应用表明,自体或移植的特异T细胞可以清除已发生的肿瘤,标志着肿瘤免疫治疗进入了新的阶段.近期研究发现,借助于新一代测序、蛋白质组学及生物信息技术,可以鉴别出肿瘤细胞通过MHC提呈的突变特异性的新抗原,这些抗原或抗原组合具有高度的个体和肿瘤特异性.实验表明,新抗原能通过主动免疫在动物模型中产生抗肿瘤的作用,也可作为过继转移抗原特异性T细胞、TCR转染T细胞和CAR-T所识别的目标.这些重要进展为进一步开展肿瘤临床的精准免疫治疗奠定了理论和实践基础.     

基于记忆性干性T细胞和中心记忆性T细胞的细胞免疫治疗在血液肿瘤治疗中的价值

近年来,以抗原嵌合受体T细胞(CAR-T)为代表的细胞免疫治疗在血液肿瘤治疗中取得重大突破.记忆性干性T细胞(Tb)和中心记忆性T细胞(TCM)是T细胞免疫治疗强有力的载体,如何在体内及体外调控该类细胞的分化、如何利用其构建强效的治疗系统而避免潜在的毒副作用受到研究者们的关注.文章主要总结了第58届美国血液学会(ASH)年会关于TSCM和TCM在血液肿瘤治疗中的价值和相关研究进展.     

用于实体瘤治疗的缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗作为一种肿瘤免疫疗法已经在血液系统肿瘤的临床治疗中取得良好效果。然而,由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原,大多数CAR-T细胞以同样在机体其他正常组织器官中广泛表达的肿瘤相关抗原作为识别靶点,导致脱靶效应的产生,严重时甚至会危及患者生命。由于脱靶效应的存在,CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗领域中的应用受到严重限制。为克服CAR-T细胞治疗中脱靶效应的影响,可以利用肿瘤微环境中氧含量低的特点,设计缺氧敏感型CAR-T细胞,使其仅在乏氧的肿瘤微环境中表达靶向肿瘤相关抗原的CAR,从而避免CAR-T细胞对正常组织器官的“误伤”。本文综述缺氧敏感型CAR-T细胞构建的常用元件和思路,梳理近年来构建缺氧敏感型CAR-T细胞的研究进展,有望加强CAR-T细胞治疗的安全性,提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的效果。     

血液肿瘤CAR-T细胞治疗的现状与挑战

过继性细胞免疫疗法（adoptive cellular immunotherapy,ACI）是药物开发中一种全新模式,目前已具备在肿瘤疾病中带来临床益处的明确证据。其中嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T）疗法利用基因工程技术重编程T细胞,使其具备非主要组织相容性抗原复合物（major histocompability complex,MHC）限制性的靶向结合并杀伤肿瘤细胞的能力,并在急性B淋巴细胞性白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma,NHL）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）患者中展现出显著的缓解率,为难治复发性血液肿瘤疾病提供了治愈希望,因此多项商品化CAR-T产品也获批应用于临床,开拓了肿瘤免疫治疗的新时代。然而,细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS）和其他并发症的发生是其应用的安全性挑战,并且部分患者发生CAR-T治疗无效或复发,需要提出优化CAR-T细胞疗法的新策略,在不同水平强化肿瘤清除作用,以确保安全性和有效性。本文对血液肿瘤领域的CAR-T细胞疗法临床研究进展进行综述,并归纳了下一代CAR-T细胞疗法面临的主要挑战,为拓展CAR-T细胞基础研究及临床转化研究方向提供思路。      

CAR-T细胞治疗实体肿瘤：且行且思考

[摘要] 由于T细胞免疫具有长效性、可放大性、多靶点性等特点,以T细胞为核心的肿瘤免疫治疗被认为是除手术外最有可能带来肿瘤治愈的治疗手段。尤其近年来不断累积的临床数据证实了以嵌合抗原受体修饰T(chimeric antigen receptor modified T, CAR-T）细胞为代表的细胞治疗的安全性与有效性,其中以CD19 为靶点的CAR-T细胞疗法由于效果显著,已成为多数临床研究机构开展基因修饰T细胞治疗研究的模式疗法。但是,实践和理论均显示,CAR-T细胞在实体肿瘤的治疗中面临着更严峻的挑战,如何更加合理有效的开展CAR-T细胞治疗实体肿瘤仍需要不断地探索。本文回顾了CAR-T细胞治疗临床实践历程、治疗实体瘤的现状,阐述了需要解决的问题及未来的发展方向,旨在为CAR-T细胞治疗实体肿瘤提供借鉴及研究思路。     

来那度胺联合抗B细胞成熟抗原嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤一例并文献复习

目的:探讨来那度胺联合抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的临床效果。方法:回顾分析河南省中医院2020年1月收治的1例接受来那度胺联合抗BCMA CAR-T治疗的RRMM患者临床资料,分析其临床特点及诊治情况,并复习相关文献。结果:患者为51岁男性,2015年10月确诊IgD-λ型多发性骨髓瘤（MM）,接受包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等方案化疗10个疗程后缓解,随后接受自体造血干细胞移植;移植后14个月MM复发,采用多种化疗方案及鼠源和人源抗BCMA CAR-T治疗,病情持续进展。用氟达拉滨和环磷酰胺预处理后,-1天服用来那度胺,次日输注人源抗BCMA CAR-T,输注后发生3级细胞因子释放综合征（CRS）,对症治疗后缓解。抗BCMA CAR-T治疗后14 d原发病评估达非常好的部分缓解（VGPR）,至截稿前已维持VGPR 3个多月。结论:来那度胺联合抗BCMA CAR-T治疗RRMM是可行的和有效的。     

Anti-tumor efficacy of human anti-c-met CAR-T cells against papillary renal cell carcinoma in an orthotopic model

Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy has shown salient efficacy in cancer immunotherapy, particularly in the treatment of B cell malignancies. However, the efficacy of CAR-T for solid tumors remains inadequate. In this study, we displayed that c-met is an appropriate therapeutic target for papillary renal cell carcinoma (PRCC) using clinical samples, developed an anti-human c-met CAR-T cells, and investigated the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells using an orthotopic mouse model as pre-clinical research. Administration of the anti-c-met CAR-T cells induced marked infiltration of the CAR-T cells into the tumor tissue and unambiguous suppression of tumor growth. Furthermore, in combination with axitinib, the anti-tumor efficacy of the CAR-T cells was synergistically augmented. Taken together, our current study demonstrated the potential for clinical application of anti-c-met CAR-T cells in the treatment of patients with PRCC.     

个体化肿瘤特异TCR的筛选策略

基因修饰T细胞疗法在肿瘤治疗领域取得突破性进展，主要包括嵌合抗原受体基因修饰T（chimeric antigen receptor engineered T，CAR-T）细胞和T细胞受体基因修饰T（T-cell receptor modified T，TCR-T）细胞。虽然CAR-T细胞疗法在血液系统 肿瘤治疗领域呈现良好的临床治疗效果，但CAR-T细胞仅能识别肿瘤细胞膜抗原（占细胞全部抗原的比例约10%），而TCR-T细 胞可以识别人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）提呈的细胞内抗原，因此TCR-T细胞可以识别更多种类的肿瘤抗原，进 而实现对CAR-T细胞的合理补充。由于TCR-T细胞需要同时识别细胞内抗原和对应的HLA，而不同患者的HLA分型和表达的 肿瘤抗原都可能存在巨大差异，因此有必要为每个/每类肿瘤患者定制个体化的TCR-T细胞，其中的关键为筛选特异识别肿瘤抗 原的TCR。当前主要有筛选靶向“已知”肿瘤抗原TCR和筛选靶向“未知”肿瘤抗原TCR的两种策略，但其各有适用性，应针对每 个患者制定适合的筛选方法，以制备多种肿瘤特异性TCR-T细胞，从而实现个体化TCR-T细胞的肿瘤治疗。     

CAR-T疗法在卵巢癌中的应用前景

卵巢癌是最致命的妇科肿瘤,由于其发病潜伏期长,缺乏早期诊断手段,导致大多数患者初治时已是晚期。除了常规的手术化疗外,近年来,嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)在肿瘤系统治疗的研究领域中受到相当大的关注。各种临床前实验和临床试验已证实了CAR-T细胞免疫疗法是卵巢癌的一种有前景的治疗方法,并显示出有别于其他实体瘤的优势,但是仍需要面对诸多挑战。在这篇综述中,我们将系统的讲述CAR-T细胞免疫疗法的最新研究进展,包括CAR-T细胞疗法的生物学理解、临床应用、所面对的挑战及可能改善治疗效果的策略。     

Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell immunotherapy for sarcomas: From mechanisms to potential clinical applications

Survival rates for sarcoma patients have plateaued in the past few decades and remain especially grim for those with recurrent or metastatic disease. This has prompted investigation into novel immunotherapies for sarcomas, especially after their recent and well-recognized successes in other cancers. One such modality, the Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell therapy, has shown promising results in treating B-cell lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. This novel therapy functions by fusing a specific antibody derived single-chain variable fragment (scFv) with a T-cell which recognizes a specific tumor-associated antigen (TAA). Several sarcoma-associated antigens (SAA) amenable to CAR-T cell treatment have recently emerged with encouraging results. These include human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), disialoganglioside (GD2), interleukin 11 Receptor Subunit Alpha (IL-11RA), fibroblast activation protein (FAP), B7-H3, CD44v6, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), and tyrosine kinase orphan-like receptor 1 (ROR1). Given the limitations of current medical therapies, novel treatment strategies are urgently needed. As a sarcoma treatment modality, CAR-T cell therapy is highly promising and continues to draw interest especially as new clinical trials emerge. Here we review recent breakthrough CAR-T cell studies in sarcoma, the targets which define them, and approaches to minimizing host cytotoxicity.     

CAR-T治疗后细胞因子释放综合征的发生机制与临床治疗

[摘要] 靶向CD19 的嵌合抗原受体修饰T 细胞（CAR-T）疗法在B 细胞肿瘤治疗中取了重大进展,美国FDA 已批准了2 项CD19 CAR-T治疗产品上市。随着CAR-T、双特异性T细胞衔接器（BiTE）和双重高亲靶向蛋白（DART）以及基因修饰的T细胞受体疗法（TCR-T）等免疫治疗临床及机制研究的开展,其潜在风险及副作用得到更广泛的认识,尤其是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS是目前CAR-T治疗后最常见的并发症,重者可能危及生命。CRS病理生理学机制复杂,涉及多种免疫细胞及非免疫细胞,并可累及全身各脏器,研究CRS发生发展机制对提高CAR-T治疗安全性有重要意义。近年来,研究者们在动物模型中对CRS机制进行了更深入的研究。本文论述CRS的发生、病理生理学机制、动物模型、临床特征以及分级治疗等研究进展,旨在为更深入地从机制层面了解CRS,更安全地开展CAR-T临床应用提供指导。