PPARγ2基因多态性与子宫内膜异位症的关系

近年对于子宫内膜异位症（EMs）的基础研究转向其遗传易感性，即基因的差异。过氧化物酶体增殖激活受体γ2（PPAR-γ2）有抑制炎症反应的作用，与脂代谢、糖代谢等有关。PPAR-γ2基因的突变可导致其所编码蛋白构象的改变，从而导致蛋白活性降低，失去对炎症的抵抗作用。研究发现该基因突变与EMs的发生有相关性。PPARγ激动剂可以抑制炎症反应，用PPARγ激动剂治疗EMs的动物实验证实该剂对EMs有效．美国密歇根大学已开始进行该药的临床试验。就PPAR-γ2基因与EMs的关系进行综述。     

PPAR、FABP-4在子痫前期孕妇胎盘组织中的表达及与孕妇预后的关系

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和脂肪酸结合蛋白4(FABP-4)在子痫前期孕妇胎盘组织中的表达及与孕妇预后的关系。方法对云南省第一人民医院2017年1月至2019年6月184例未临产择期性剖宫产的孕妇展开研究,根据孕妇是否足月产和是否存在子痫前期进行分组,依次分为A组(62例、足月未临产)、B组(48例、足月未临产、子痫前期)、C组(43例、早产未临产)、D组(31例、早产的早发型子痫前期)。探讨FABP-4和PPAR与子痫前期孕妇预后情况之间的相关性。结果早产孕妇和足月产孕妇在FABP-4和PPAR表现方面差异有统计学意义(P<0.05)。并且四组在PPAR-γ蛋白、FABP-4蛋白、术中出血量和ALT水平差异均有统计学意义(P<0.05)。同时PPAR-γ蛋白与子痫前期孕妇产前和产后相关指标之间呈负相关性(r=-0.687、-0.611和-0.599,P<0.05);而FABP-4蛋白则呈正相关性,(r=0.685和0.642,P<0.05)。结论PPAR-γ基因和FABP-4基因表达水平在同一组织的胎盘中呈负相关性,并且与子痫前期孕妇的预后情况之间关系密切。     

COX-2、E-cadherin和PPAR-γ与子痫前期的研究进展

子痫前期(PE)是妊娠时期特有的疾病,严重影响孕产妇和围生儿的生命健康安全,其发病机制尚不完全明确。环氧合酶2(COX-2)是炎症反应中重要的可诱导同工酶,其产物前列腺素是重要的炎症介质;E-钙黏蛋白(Ecadherin)可促进细胞之间的相互作用,是一个潜在的识别细胞滋养层细胞的标志性蛋白;过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)经配体激活后,参与各种生理病理过程。此外,COX-2分别与E-cadherin和PPAR-γ在某些疾病的发生、发展中具有一定的相关性。COX-2、E-cadherin和PPAR-γ与PE的发病也密切相关,对3个因子的深入研究能为PE的发病机制提供更多线索,从而为PE的预测、预防和治疗提供新的方向和思路。     

子宫内膜异位症抗血管生成研究进展

血管生成在子宫内膜异位症（EMs）的发病过程中起重要作用。过去10年中,越来越多的研究将重点集中在抗血管生成方面,现已证实许多化学物质对子宫内膜异位病灶有抗血管生成的作用,包括生长因子抑制剂、内源性血管生成抑制剂、他汀类药物、环氧化酶-2（COX-2）抑制剂、免疫调节剂、多巴胺受体激动剂和过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）激动剂等。现将EMs抗血管生成的研究进展加以概括总结,并探讨抗血管生成物质治疗EMs的潜在作用。     

PPAR-γ对卵巢功能的影响及其作用机制

过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)是配体依赖型核受体,目前发现PPARs具有多种亚型,包括有PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ等,其中对PPAR-γ的研究最为深入。PPAR-γ在细胞信号转导中起重要作用,参与调节细胞内许多功能,如脂肪细胞分化、脂质代谢、免疫细胞活化和炎症介质生成等。近年来的一些研究也显示,PPAR-γ在卵巢组织周期性调控中也发挥着重要的作用,如促进排卵等。在卵巢组织中,PPAR-γ可由卵巢组织自身产生,并参与调控卵巢的周期性变化;同时,脂肪或巨噬细胞中激活的PPAR-γ可能通过脂质代谢或炎症介导因子而对卵巢产生重要影响。     

PPAR-γ和COX-2在子痫前期患者血浆中的表达及其意义

目的:探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和环氧合酶-2(COX-2)的相关性及其在子痫前期(PE)发生发展中的作用。方法:利用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测30例正常妊娠孕妇(对照组)和60例PE患者(轻度PE组24例,重度PE组36例)血浆中PPAR-γ、COX-2蛋白表达水平,分析二者在PE中的相关性以及和新生儿出生体质量的关系。结果:PPAR-γ在轻度PE组母体血浆中明显高表达,与对照组和重度PE组比较差异有统计学意义(P0.05),在重度PE组显著降低,与对照组比较差异具有统计学意义(P0.05);COX-2在轻度PE组和重度PE组母体血浆中的蛋白表达量明显高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);PPAR-γ与COX-2的Spearman相关分析显示二者在轻度PE组的孕妇血浆的表达量呈正相关性(r=0.414,P=0.045),在重度PE组中呈负相关性(r=-0.445,P=0.007);COX-2的蛋白表达量与分娩孕周具有临界负相关关系(r=-0.245,P=0.059);PPAR-γ的蛋白表达量与收缩压、舒张压均呈负相关,而与分娩孕周呈正相关。结论:PPAR-γ与COX-2的蛋白表达水平在重度PE患者血浆中呈负相关,提示二者可能相互影响共同参与PE的发病。     

PPARγ及配体对JEG-3细胞系浸润能力的影响

目的:探讨过氧化物酶增殖物激活受体PPARγ(Peroxisome proliferator-acti-vated receptor-γ)及其配体对滋养细胞肿瘤细胞系JEG-3浸润能力的影响。方法:通过免疫荧光细胞化学方法检测JEG-3细胞系中PPARγ的表达,采用Transwell侵入系统检测PPARγ的天然激动配体15脱氧-前列腺素J2(15d-PGJ2)对滋养细胞浸润能力的影响。结果:在JEG-3滋养细胞系中有PPARγ蛋白表达,PPARγ激动配体15d-PGJ2处理后浸润穿膜细胞数明显减少,与对照比较差异有统计学意义(P<0.01),且具有剂量依赖关系。结论:PPARγ被配体15d-PGJ2激活后抑制JEG-3滋养细胞浸润能力,为今后PPARγ配体在滋养细胞浸润异常有关的妊娠并发症治疗中可能的临床应用提供理论和实验基础。     

核转录因子κB与子宫内膜异位症发病机制

已证实子宫内膜异位症(EMs)的发病机制与免疫、细胞凋亡、激素水平异常等因素相关.核转录因子kB(NF-κB)在正常情况下与其负调控蛋白结合处于失活状态,当细胞接受外来刺激后这种结合被破坏,活化的NF-κB与其靶基因启动子结合后促进基因表达.NF-kB的靶基因产物中有许多与炎症反应、细胞凋亡、激素合成相关分子,并且部分靶基因产物可以激活NF-κB,从而形成一条正反馈途径,使NF-κB及其靶基因产物的生物学效应得到放大.＃NF-kB可能通过其靶基因直接或间接地参与EMs发病.     

子宫内膜异位症疼痛与缓激肽B1受体阻断剂的关系

子宫内膜异位症(EMs)是指有功能的子宫内膜异位在子宫腔外,疼痛是其最常见的临床症状。目前,EMs疼痛的发病机制尚不明确。缓激肽是目前已知最强的致痛剂,而缓激肽B1受体是维持炎症反应中渗出及疼痛持续发生的主要因素之一。近年对缓激肽B1受体阻断剂在炎症和疼痛等多个方面的研究发现,其不仅能抑制炎症反应,并且有明显缓解疼痛的效果。对EMs疼痛以及缓激肽B1受体阻断剂在疼痛方面的研究做一综述。     

PGE2信号通路对子宫内膜异位症发病机制的影响

子宫内膜异位症(EMs)是育龄期妇女常见的一种多基因、多因素发病的良性疾病,但是目前具体发病机制尚不明确。最近研究表明PGE2与EMs的发病及相关并发症的发生密切相关。EMs具有雌激素依赖性,患者体内机体免疫细胞清除机制受到抑制,其体内PGE2水平升高,不但可以直接促进异位内膜细胞的存活和增殖,而且具有促进雌激素合成、抑制机体免疫细胞清除机制及促进生长因子产生的作用。因此,PGE2通过直接与间接途径对EMs中异位内膜的存活和增殖进行调节,对EMs的发病具有重要作用。但是目前还不能表明PGE2对EMs作用的确切病理机制,尚需进一步研究明确PGE2信号通路异常的分子机制。     

PPARγ激动剂对多囊卵巢综合征患者颗粒细胞中细胞色素P450芳香化酶调控机制的研究

目的:探讨多囊卵巢综合征(PCOS)患者颗粒细胞中Smad2蛋白是否参与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)对细胞色素P450芳香化酶(P450arom)的调控作用。方法:选择雄激素正常的PCOS患者10例(NA-PCOS组,A组)、伴高雄血症的PCOS患者10例(HA-PCOS组,B组)、输卵管因素致不孕患者10例(对照组,C组);测定各组患者的基础血清性激素水平;提取各组患者颗粒细胞,分别给予不同浓度罗格列酮(RSG)进行干预并加入雄烯二酮培养,用RT-PCR测定PPARγ、P450arom mRNA表达,Western blotting测定Smad2、p-Smad2蛋白的表达。结果:1 C组的P450arom mRNA相对表达量(0.823±0.094)显著高于A组(0.537±0.059)和B组(0.322±0.035),PPARγmRNA表达量(0.176±0.025)显著低于A组(0.381±0.045)和B组(0.587±0.068),差异均有统计学意义(P0.05)。2随着RSG浓度的增加(0 nmol/L、1 nmol/L、10 nmol/L),A、B、C组P450arom mRNA表达水平、p-Smad2蛋白水平均下降,其中B组的变化最明显(P0.05)。结论:PPARγ激动剂可能影响TGF-β/Smads信号途径,通过阻碍Smad2蛋白磷酸化从抑制P450arom的表达。     

过氧化物酶体增殖物激活型受体γ与妊娠

过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)属配体依赖的核激素受体超家族成员,广泛存在于各种组织中,PPARγ处于多种信号转录途径的交叉点,被配体激活后在转录水平上抑制多种细胞的增殖、侵袭、分化和凋亡.随着研究的深入,PPARγ与妊娠的关系受到重视,PPARγ不仅在胎盘发育、胎盘脂肪酸代谢等过程中发挥重要作用,而且亦参与了分娩发动、早产、子痫前期、妊娠期糖尿病、滋养细胞疾病等生理及病理过程.但由于PPARγ作用的复杂性,现在仍然有很多未知领域,与生理及病理妊娠的确切关系有待深入大量研究.     

II型核受体PPARγ和金属蛋白酶MMP-2、MMP-9在早孕胎盘组织中的表达及意义

目的:探讨II型核受体的过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)、金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9与细胞滋养细胞浸润的关系。方法:采用免疫组织化学、实时RT-PCR和免疫印迹技术检测早孕早期(孕6-8周,A组)和早孕晚期(孕11-12周,B组)绒毛组织中PPARγ、MMP-2和MMP-9mRNA及蛋白的表达。结果:PPARγ蛋白主要定位在早孕绒毛细胞滋养细胞核及绒毛外滋养细胞柱和细胞岛的细胞滋养细胞核内,MMP-2和MMP-9蛋白阳性颗粒主要存在于绒毛细胞滋养细胞和合体细胞滋养细胞胞浆内,绒毛间质细胞内亦有阳性染色,且A组绒毛PPARγ表达量高于B组(P<0.05),而MMP-2和MMP-9表达量在B组高于A组(P<0.05),与PPARγ呈负相关(r=-0.74,-0.68,P<0.01);且在A组MMP-2表达量多于MMP-9,而B组则MMP-9多于MMP-2,但无显著性差异。结论:PPARγ在调节滋养细胞浸润过程中起重要作用,而且其作用可能是通过调节MMP-2和MMP-9的表达实现的,为深入探讨PPARγ及其配体在滋养细胞浸润机制中的作用提供实验基础。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ及其配体对早期细胞滋养细胞MMP-2、MMP-9表达的调控

目的:探讨过氧化物酶体增殖物激活型受体γ(PPARγ)及其配体(15-脱氧-前列腺素J2,15-d-PGJ2)对细胞滋养细胞表达基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的调控作用。方法:采用免疫荧光细胞化学方法检测细胞滋养细胞中PPARγ的表达;利用免疫荧光共聚焦技术观察15-d-PGJ2作用前后细胞滋养细胞MMP-2和MMP-9表达强度的变化;通过荧光定量PCR(Real-timePCR)和Westernblot方法定量检测MMP-2和MMP-9mRNA和蛋白的表达变化。结果:在细胞滋养细胞中有PPARγ蛋白表达,且主要定位在细胞滋养细胞核中;15-d-PGJ2作用后细胞滋养细胞中MMP-2和MMP-9的表达明显下降,与对照组相比差异显著(P<0.01);15-d-PGJ2对MMP-2的作用强于MMP-9。结论:PPARγ及其配体15-d-PGJ2调节滋养细胞浸润作用可能是通过调节MMP-2和MMP-9的表达实现的。     

PPARγ不同配体对LPS诱导人滋养细胞炎症细胞因子的调节

目的:探讨PPARγ的天然激动配体15-d-PGJ2和合成配体Troglitazone对人滋养细胞IL-6、IL-8和TNF-α分泌的调节及其可能的机制。方法:以LPS刺激体外培养的滋养细胞作为炎症细胞模型,细胞经10mg/L的LPS与30μmol/L的15-d-PGJ2和Tro-glitazone单独或联合处理,培养6h后收集上清,通过ELISA定量检测IL-6、IL-8和TNF-α的分泌,通过Western blot检测处理后细胞NF-B蛋白活性的变化。结果:滋养细胞经15-d-PGJ2和Troglitazone处理后,LPS诱导的IL-6、IL-8和TNF-α分泌,分别下降97.53%,93.10%,90.62%和92.68%,73.85%,91.80%,差异均有显著统计学意义(P<0.05),且15-d-PGJ2可抑制NF-B蛋白活性,而Troglitazone无此作用。结论:PPARγ被配体激活后可调节人滋养细胞炎症细胞因子的分泌,部分机制可能是通过抑制NF-B蛋白活性实现的,因此,从平衡炎症反应角度为预防和治疗子痫前期提供了实验依据。     

核转录因子κB与子宫内膜异位症发病机制

已证实子宫内膜异位症(EMs)的发病机制与免疫、细胞凋亡、激素水平异常等因素相关。核转录因子κB(NF-κB)在正常情况下与其负调控蛋白结合处于失活状态,当细胞接受外来刺激后这种结合被破坏,活化的NF-κB与其靶基因启动子结合后促进基因表达。NF-κB的靶基因产物中有许多与炎症反应、细胞凋亡、激素合成相关分子,并且部分靶基因产物可以激活NF-κB,从而形成一条正反馈途径,使NF-κB及其靶基因产物的生物学效应得到放大。NF-κB可能通过其靶基因直接或间接地参与EMs发病。     

干扰素γ与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(EMs)是生育期妇女常见的良性疾患,发病率逐年增加.EMs的病因尚未完全明确.研究发现EMs患者腹腔液中的免疫细胞的变化最为明显,多种免疫细胞及因子的改变,对异位内膜的黏附、种植、增殖等各环节均起重要作用.干扰素(IFN)作为一种最早被发现的细胞因子,在人体免疫系统中起重要的调节作用.IFN-γ通过对各种免疫细胞、细胞因子及基因的调节在EMs的发生发展中起重要的作用.     

PPARs在子宫内膜腺癌细胞中的表达及其激动剂对子宫内膜癌细胞生长抑制的影响

目的:探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)在子宫内膜癌细胞中的表达及PPARγ激动剂罗格列酮(Rosiglitazone)对体外培养人子宫内膜癌细胞系HHUA、KLE生长抑制和凋亡的影响。方法:RT-PCR检测PPARs在子宫内膜癌细胞中的表达;用MTT比色法分别检测罗格列酮作用于子宫内膜癌细胞HHUA、KLE不同时间后的细胞生长抑制率;流式细胞仪分析细胞周期分布; TUNEL检测细胞凋亡。结果:RT-PCR结果显示,两种子宫内膜癌细胞中均有PPARαPPARγmRNA表达,未见到PPARβmRNA表达;罗格列酮对人子宫内膜癌细胞的生长有抑制作用,呈时间剂量依赖性;流式细胞仪(FCM)检测结果显示盐酸罗格列酮作用于人子宫内膜癌细胞24h后,细胞周期被阻滞于G_1期;荧光显微镜,TUNEL检测显示, 200μmol/L罗格列酮作用子宫内膜癌细胞24h后出现典型的凋亡现象,细胞凋亡率为(18．3±1．9)%,与对照组(2．66±0．49)%相比差异有统计学意义(P＜0．05)。结论:罗格列酮对人子宫内膜癌细胞系的生长具有明显的抑制作用,促进细胞凋亡,其抗肿瘤作用机制可能是通过活化PPARγ途径诱导了细胞凋亡。     

肝脏过氧化物体增殖物激活受体γ基因启动子甲基化及其mRNA表达下调降低胎儿生长受限大鼠胰岛素敏感性

目的 探讨肝脏过氧化物体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-ativated receptorγ,PPARγ)基因启动子甲基化状态及其mRNA表达在胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)大鼠胰岛素敏感性降低中的作用. 方法 20只雌鼠受孕后第1天随机分为对照组和低蛋白组,各10只.低蛋白组采用低蛋白(粗蛋白含量为8.00％)法建立FGR模型.测定对照组仔鼠和低蛋白组FGR仔鼠生后3、7、14、30、60及90 d(每组每个时间点取雄性仔鼠8只)空腹血浆血糖和空腹血清胰岛素,计算胰岛素抵抗指数及胰岛素敏感指数.采用甲基化特异性聚合酶链反应和逆转录-聚合酶链反应技术测定仔鼠生后7和90 d时肝脏组织PPARγ基因启动子甲基化水平及其mRNA表达情况.采用Pearson相关分析及秩和检验分析肝脏组织中PPARγ基因启动子甲基化及其mRNA表达改变与胰岛素敏感性变化间的关系. 结果 (1)低蛋白组新生仔鼠平均出生体重为(4.92±0.36)g,低于对照组的(6.43±0.59)g(t=14.73,P＜0.05).低蛋白组仔鼠中FGR发生率为88.2％(97/110),其中雄性仔鼠FGR发生率为94.1％(48/51).(2)生后90 d时FGR仔鼠空腹血浆血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数显著高于对照组[空腹血浆血糖:(8.95±1.83) mmol/L与(6.21±1.14) mmol/L,t=-3.291,P＜0.05;血清胰岛素:(59.57±9.89) mU/L与(36.10±7.32) mU/L,t=-4.916,P＜0.05;胰岛素抵抗指数:0.967±0.297与0.410±0.135,t=-4.472,P＜0.05)],而胰岛素敏感指数低于对照组仔鼠(-3.043±0.294与-2.172±0.354,t=4.774,P＜0.05).(3)生后7d时,对照组仔鼠与FGR仔鼠PPARγ基因启动子甲基化程度差异无统计学意义(0/8与2/8,Fisher精确概率法,P＞0.05),生后90 d时FGR仔鼠甲基化程度高于对照组仔鼠(8/8与2/8,Fisher精确概率法,P＜0.05).PPARγ基因完全甲基化仔鼠PPARγ基因mRNA相对表达水平最低(27.2±1.6),其次是甲基化与非甲基化共存组(47.3±33.0),完全非甲基化组最高(144.6±21.2),差异均有统计学意义(P均＜0.05).(4)FGR仔鼠生后90 d时PPARγ基因mRNA表达量分别与空腹血浆血糖、血清胰岛素和胰岛素抵抗指数呈负相关(r分别为-0.819、-0.906和-0.860,P均＜0.05),而与胰岛素敏感指数呈正相关(r=0.947,P＜0.05). 结论 PPARγ基因启动子区高甲基化可能抑制其基因转录,从而参与FGR大鼠胰岛素抵抗的发生.