Cyclins/CDKs及其抑制剂的抗瘤作用

本文简要介绍了细胞周期蛋白（Cyclins)、周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinases,CDKs)以及周期蛋白依赖性激酶抑制因子（Cyclin-Dependent Kinases Inhibitors,CDKs)的研究最新进展以及周期调控中关键蛋白及相关抑制因子之间的相互关系,并着重介绍了内、外源抑制剂对细胞周期的调节作用及它们的抗瘤作用。     

细胞周期素依赖激酶抑制剂的研究现状与前景

细胞周期是一个细胞经过生长、分裂而增殖成两个细胞的过程,它是生命起源过程中最基本的、也是最重要的过程。细胞周期的基本调节机制在进化过程中是保守的,从酵母到人,其细胞周期的进行都由细胞周期素蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinases,CDKs）基因控制。细胞周期的准确调控对细胞的增殖、分化和凋亡十分重要。当细胞周期调节出现异常时,在人类会导致各种疾病的发生如肿瘤、神经退行性疾病、心血管病和病毒感染等。     

活性氧调控细胞增殖的分子机制研究进展

细胞增殖是生命的基本特征,而异常细胞增殖是肿瘤等增殖相关疾病的发病基础。细胞增殖取决于细胞周期,低剂量的活性氧(ROS)具有信号转导和促进细胞增殖作用,这种作用是通过影响细胞周期检测点、细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)、泛素蛋白酶体等机制实现的。ROS通过抑制CKIs活性和泛素化作用,升高cyclinCDK活性,加速细胞通过周期检测点。最终细胞周期时间缩短,表现为ROS的促细胞增殖效应。     

细胞周期蛋白E1与恶性肿瘤关系的研究进展

细胞周期蛋白E1（Cyclin E1），是由CCNE1基因编码的一种核蛋白，在细胞周期中表现为循环式的表达，在整个细胞周期进程中发挥至关重要的作用。该蛋白通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）并与之形成复合物，促进细胞通过细胞周期G1/S期限制点，发挥调控真核细胞有丝分裂的作用。正常情况下，Cyclin E1在细胞周期中有序的进行表达和降解。但在异常情况下，Cyclin E1在细胞周期中无序的不稳定表达可导致细胞周期失调控，干扰细胞的有丝分裂，进一步导致细胞染色体的不稳定性，促进肿瘤的发生。近期有研究表明Cyclin E1异常表达参与肿瘤治疗过程中肿瘤细胞对化疗药物产生的抵抗，并与喉癌、胃癌和肝癌等多种肿瘤的发生和发展相关。本文就细胞周期蛋白与恶性肿瘤的关系概况作一综述。     

中药影响乳腺癌细胞周期的研究进展

0引言早在20世纪90年代,已有学者提出肿瘤是一种细胞周期疾病,细胞周期调节紊乱是肿瘤发生的重要环节[1].乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,乳腺癌的发生发展与细胞周期调控因子表达异常密切相关[2].细胞的生命开始于细胞周期,细胞周期的正常运行依赖于精细的调控机制,细胞周期蛋白(cycline)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin depengdent kinase,CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)三者相互作用,共同参与细胞周期调控,在维持细胞有序的增殖、分裂活动中起重要作用[3,4].     

肿瘤的细胞周期治疗

肿瘤细胞周期治疗时代已经来临。直接调节细胞周期的蛋白如细胞周期素依赖性激酶（CDKs）、检查点激酶（CHK）、Aurora激酶、Polo样激酶和WEE1激酶是细胞周期治疗药物的主要靶标。除了阻滞细胞周期从G1期进入S期外,细胞周期治疗还能够激活抗肿瘤免疫、控制代谢功能和调节转录水平。细胞周期治疗与激素药物、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制剂、表皮生长因子（EGFR）抑制剂和自噬抑制剂的联合应用提高了肿瘤内科治疗的效果。在整合基因组学时代,细胞周期治疗为肿瘤精准治疗增加了新内容。本文对肿瘤细胞周期治疗的主要靶标和作用机制进行综述。      

p57^kip2与肿瘤

p57^kip2基因的编码产物是一种广泛的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制蛋白。它通过调控细胞周期进程，参与肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡。在多种肿瘤中均发现p57^kip2基因表达异常，且在某些肿瘤中是一种独立的预后因素，与肿瘤的发生、发展及预后有着密切关系。     

抑癌基因p16与细胞周期调控

细胞周期是细胞生命活动的基本过程,细胞在周期时相的变迁中进入增殖、分化、衰老和死亡等生理状态。若细胞周期调控异常,细胞将进入病理状态,且与肿瘤的发生也密切相关。参与细胞周期调控的分子主要包括:细胞周期蛋白(cyclin),细胞周期蛋白依赖性激酶(cy-clin-dependentkinase,CDK),磷酸化酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(CDKinhibitorCKI),这些调节成分组成多条调节途径,通过使Rb磷酸化或去磷酸化构成以Rb为中心的一个复杂网络[1]。CKI通过竞争性结合cyclin或CDK/cyclin复合物,导致cyclin生物活性丧失,最终表现为负调控细胞…     

p57kip2与肿瘤

p57kip2基因的编码产物是一种广泛的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制蛋白.它通过调控细胞周期进程,参与肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡.在多种肿瘤中均发现p57kip2基因表达异常,且在某些肿瘤中是一种独立的预后因素,与肿瘤的发生、发展及预后有着密切关系.     

细胞周期调控因子与癌发生的关系

近年来,有关细胞周期调控机制及其与恶性肿瘤发生的关系研究进展较快.细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控.在G1期调控中,细胞周期蛋白依赖性激酶复合体cyclin-CDK激活后,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录.p16、p21、p15等蛋白通过抑制cyclin-CDK的活性而发挥作用.p53蛋白和mdm2蛋白协同调节细胞周期活动.其中任何一个环节的变化都可引起细胞周期失控而促使癌发生.     

细胞周期调控基因与妇科恶性肿瘤

肿瘤细胞的基本特征是细胞生长失控和分化受阻。细胞生长和分化的调节与细胞周期中的诸多因素密切相关 ,因而出现了“癌症可能是一类细胞周期疾病”的观点［１］。与细胞周期调节有关的分子有三类 :细胞周期蛋白（ｃｙｃｌｉｎ）、细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ ,ＣＤＫ）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒ,ＣＫＩ） ,这三类分子共同构成了细胞周期的网络调控系统ｃｙｘｌｉｎｓ ＣＤＫｓ ＣＫＩｓ,这一系统中的调节基因及蛋白的…     

p27蛋白在卵巢浆液性囊腺癌中的表达及意义

真核生物的细胞周期受一系列调控因子的调节与控制，其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关。参与细胞周期调控的主要分子有：细胞周期蛋白（cyclin），细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependentkinases，CDKs）和CDK抑制蛋白（cyclindependentkinaseinhibitors，CDKI）。其中CDKI通过与cyclin，CDK或cyclin－CDK复合物的结合，抑制CDK的活性，导致细胞周期的停滞，阻断细胞的增殖过程。p２７蛋白是Polyak等［１］于１９９４年发现的一种分子量为２７KD的热稳定蛋白质。近年来研究表明，p２７是一种非特异细…     

Cyclin A、PTEN、Survivin和p27与食管癌相关性的研究进展

细胞周期蛋白A（Cyclin A）是细胞周期正性调控因子,表达高低与肿瘤的发生及进展状态关系密切。第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因,在调节细胞的增殖和凋亡、细胞的粘连和转移等方面发挥重要作用。生存素（Survivin）是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,IAP）家族中的新成员,在多种肿瘤中Survivin的表达增加与肿瘤侵袭能力的增加和患者生存时间的缩短相关联。p27是一种重要的细胞周期蛋白激酶抑制蛋白（cyclin depend-ent kinase inhibitor,CKI）家族成员,其主要功能是作为细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase, CDK）抑制因子参与细胞周期调控。本文就Cyclin A,PTEN,Survivn和p27与食管癌的相关性研究进展作一综述。     

蛋白磷酸酶2A调控细胞周期发挥抗肿瘤作用的研究进展

蛋白磷酸酶2A(PP2A)是真核细胞内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶家族的主要成员,参与细胞周期、增殖分化及凋亡等过程中信号通路的去磷酸化调控。研究表明,PP2A不同亚基表达调控与人群肿瘤风险存在关联性;PP2A与细胞周期相关激酶相互作用,二者调控平衡的研究有助于致癌机制的探讨和靶向PP2A抗肿瘤作用的探索。本文对PP2A调控细胞周期的研究进行综述,着重阐述PP2A-B亚基经由细胞周期因子依赖性激酶1(CDK1)调控细胞周期发挥抑癌作用的机制,为肿瘤的化学预防和靶向干预提供理论依据。     

细胞周期调控因子与癌发生的关系

近年来 ,有关细胞周期调控机制及其与恶性肿瘤发生的关系研究进展较快。细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控。在G1期调控中 ,细胞周期蛋白依赖性激酶复合体cyclin CDK激活后 ,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录。p16、p2 1、p15等蛋白通过抑制cyclin CDK的活性而发挥作用。p5 3蛋白和mdm2蛋白协同调节细胞周期活动。其中任何一个环节的变化都可引起细胞周期失控而促使癌发生     

细胞周期调控基因p21^WAF1／CIP1与肿瘤

对细胞周期运转机制的研究，揭示了肿瘤发生的细胞调控机制紊乱、分化受阻的分子机理。Ｐ＾２１＾ＷＡＦＩ／ＣＩＰ１（简称Ｐ２１）是最早发现并克隆的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白，蛋与细胞多种功能。近年发现ｐ２１基因多态性及阳性表达与多种肿瘤的生物学徒谓关，新近研究更显示出ｐ２１介导的基因治疗改传统的破坏性肿瘤治疗策略为诱导肿瘤细胞分化新策略的前景。本文从基因分子水平对ｐ２１与人类肿瘤发生、发展的关系及其     

CyclinA、PTEN、Survivin和p27与食管癌相关性的研究进展

细胞周期蛋白A（CyclinA）是细胞周期正性调控因子,表达高低与肿瘤的发生及进展状态关系密切。第10号染色体同源丢失性磷酸酶一张力蛋白基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因,在调节细胞的增殖和凋亡、细胞的粘连和转移等方面发挥重要作用。生存素（Survivin）是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein,lAP）家族中的新成员,在多种肿瘤中Survivin的表达增加与肿瘤侵袭能力的增加和患者生存时间的缩短相关联。p27是一种重要的细胞周期蛋白激酶抑制蛋白（cyclin depend-ent kinase inhibitor,CKI）家族成员,其主要功能是作为细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase,CDK）抑制因子参与细胞周期调控。本文就CyclinA,PTEN,Survivn和p27与食管癌的相关性研究进展作一综述。     

人类肝癌发生过程中cyclinD1和CDK4及p16蛋白的表达

目的：研究肝细胞癌（HCC）发生过程中细胞周期调控因子cyclinD1、CDK4和p16蛋白表达及其意义.方法：应用免疫组织化学SP染色法检测正常肝组织、慢性肝炎、肝硬化、癌周肝硬化和肝癌组织中cyclinD1、CDK4和p16蛋白表达.对免疫组化结果进行计算机图象定量分析.结果：cyclinD1、CDK4和p16蛋白的阳性单位（positive unit,PU）和面数密度（area number density,NA）从慢性肝炎（PU分别为39.4、41.0和33.3;NA分别为236.7、272.7和237.4）、肝硬化（PU分别为40.8、45.2和43.6;NA分别为313.8、354.6和322.9）、癌周肝硬化（PU分别为55.5、59.4和54.4;NA分别为481.9、488.9和432.6）到肝癌（PU分别为59.6、63.7和58.1;NA分别为549.2、587.7和451.3）表达逐渐增强.癌周肝硬化和肝癌组织中cyclinD1、CDK4、p16的表达明显高于慢性肝炎和肝硬化（P.值分别为0.034、0.020、0.030、0.007、0.003和0.005）,但癌周肝硬化和肝癌组织之间差异无统计学意义,P.值分别为0.433、0.535和0.447.慢性肝炎和肝硬化中cyclinD1、CDK4、p16阳性信号主要定位于胞核,而癌周肝硬化和HCC中主要定位于胞质.p16与HCC的分化程度有关,但未发现cyclinD1、CDK4与肿瘤分化程度之间有相关性.结论：cyclin-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）调控网络中,相关调控因子的异常可能参与了HCC的发生、发展.cyclinD1、CDK4的过度表达可能是肝癌发生过程中的早期事件.在HCC的发生过程中p16高表达可能是细胞周期正反馈调控的结果,在HCC的发生中可能属于早期事件,而p16表达下降或缺失可能是肝癌发生过程中的晚期事件.     

Cyclin/Cdks复合物相关调控分子与肿瘤关系的研究进展

细胞周期（cellcycle）是一个高度有序的运转过程，这种高度有序的运转是通过cyclin／Cdks复合物来实现的。Cyclin／Cdks的作用具有时相特异性，在细胞周期的不同阶段，其作用的cyclin／Cdks分子亦不同。Cyclin／Cdks复合物的活性由一个复杂的调控网络进行调控（图1），其中比较重要的调控机制是Cdk的磷酸化状态、Cdk抑制蛋白（CKI）的抑制作用以及cyclin的合成及降解等。细胞周期调控网络的异常与肿瘤的发生发展密切相关，cyclin、Cdks的异常表达、Cdk抑制蛋白的缺失，以及检测点（checkpoint）的异常等都将使细胞周期紊乱，细胞增殖失控，最终发生癌变。2001年的诺贝尔医学和生理学奖授予了发现cyclin和Cdk及其相关分子的科学家，     

细胞周期异常与乳腺癌

肿瘤生物学研究认为 ,肿瘤是 1类细胞增殖周期紊乱性疾病 ,表现为细胞增殖加速和凋亡障碍。细胞增殖周期的异常会导致细胞的分裂、增殖和分化的异常 ,促进肿瘤发生。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 ,它的发生、发展与细胞周期改变密切相关。正常细胞周期分为Ｇ1、Ｓ、Ｇ2 、Ｍ 4个连续的阶段 ,由以下 3类分子进行精密的调节 :细胞周期素 (ｃｙｃｌｉｎ)、细胞周期素依赖性激酶 (ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ ,ＣＤＫ )和细胞周期素依赖性激酶抑制物 (ＣＤＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ,ＣＤＫＩ)。其中ＣＤＫ处于调控中心 ,ｃｙ…