功能化二氧化硅纳米材料在肿瘤治疗领域的应用

纳米材料(如脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物)基于其良好的物理化学特性,在药物递送、成像诊断等肿瘤诊疗领域拥有巨大的应用前景.其中,介孔二氧化硅纳米材料(mesoporous silica nanomaterials, MSNs)具有独特的孔径结构、较大的比表面积,并且其粒径大小、形貌结构易于调控,同时结合多种修饰手段,在生物医学领域引起了广泛的关注. MSNs材料功能化修饰后,可作为化学药物、基因、核酸、多肽、蛋白酶等治疗药物载体,在内、外源性刺激触发下,对肿瘤部位进行特异性靶向识别和可控性药物释放,使得肿瘤诊疗一体化成为可能.本文在对MSNs材料独特的物理化学特性进行介绍的基础上,综述了其在现代生物医学中的发展趋势,并展望了其在临床应用中的巨大潜力.     

pH响应活体自组装生物材料及其在肿瘤诊疗中的应用进展

自组装纳米材料在肿瘤部位具有被动靶向富集效应,提高了药物的递送能力,在生物医学领域具有广阔的发展前景.然而,本质上处于动态平衡的自组装纳米材料在体内传送时会与各种生物界面或生物大分子相互作用,存在结构不稳定的问题,目前还难以实现对其结构的精准控制,这妨碍了它们的进一步临床应用.pH会影响氨基酸的电荷状态,从而对多肽自组装过程中的静电相互作用造成影响,因此改变pH是调控多肽自组装过程的常用方法之一.在此,我们基于活体自组装(invivoself-assembly)的理念,着重综述了基于pH响应型多肽的纳米生物材料的原位制备方法并探讨了其在肿瘤诊断和治疗中的应用研究.通过把用于肿瘤诊疗的功能分子与pH响应型多肽结合,可以构建更复杂的具有生物功能的组装体系,提高成像剂的诊断功能和化疗药物的治疗效果.因此,利用pH响应型多肽在活体中原位构建有序组装体的新策略为开发肿瘤诊疗的纳米材料铺平了道路,为推向临床应用带来了新希望.     

氧化铁纳米材料在肿瘤治疗中的研究进展

氧化铁纳米材料是目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一可运用于临床的无机纳米材料,在磁共振医学影像中发挥着重要的作用.近年来,随着化学技术的蓬勃发展,以化学修饰改造为代表的优化策略在氧化铁纳米颗粒尺寸大小的调控、成分结构的改造以及表面功能化修饰中大量运用,使得生物相容性良好的氧化铁纳米颗粒在医学健康领域,特别是肿瘤治疗方面的运用得到极大的拓展.本文将探讨以氧化铁纳米颗粒为基元的纳米材料在肿瘤治疗领域的研究与发展,分别就当前氧化铁纳米颗粒的制备工艺、氧化铁纳米颗粒的生物学效应功能、氧化铁纳米颗粒在肿瘤治疗,以及肿瘤免疫微环境调节的运用等方面进行了总结.最后,讨论了氧化铁纳米颗粒作为肿瘤药物向临床转化面临的问题,并展望了其未来的发展方向.     

功能化氧化石墨烯的靶向肿瘤成像与光热治疗

整合素α_vβ₃是一种跨膜糖蛋白, 高表达于多种肿瘤细胞表面, 如人恶性胶质瘤(U87-MG). 它能够作为一类肿瘤标志物, 为肿瘤类型的诊断提供依据, 并为肿瘤治疗提供潜在作用靶点. 本文以人恶性胶质瘤细胞(U87-MG)为治疗模型, 利用靶向配体——整合素α_vβ₃单克隆抗体(integrin α_vβ₃ monoclonal antibody), 偶联新型纳米材料——氧化石墨烯(nano-graphene oxide, NGO), 构建成一种新型纳米探针(NGO-mAb-FITC)用于靶向成像及光热治疗. 这种纳米探针具有主动靶向功能, 可识别α_vβ₃阳性表达细胞U87-MG, 但不被α_vβ₃阴性表达的人乳腺癌细胞(MCF-7)摄取. 通过异硫氰酸荧光素(FITC)共价修饰靶向配体, 使纳米探针(NGO-mAb-FITC)获得对肿瘤细胞的靶向成像作用. 同时, 利用氧化石墨烯在808 nm近红外激光照射下的光热转化性能, 使得特异性摄取NGO-mAb-FITC纳米探针的肿瘤细胞内部产生过高热(hyperthermia), 从而诱导肿瘤细胞热损伤及细胞凋亡. 实验结果表明, NGO-mAb-FITC能有效识别靶细胞, 为肿瘤诊断提供依据, 而利用氧化石墨烯的高光热转换性能, 为肿瘤治疗提供新途径, 并有望成为一种有潜力的新型靶向光热转换探针而用于肿瘤的成像诊断与光热治疗.     

中西医结合防治肿瘤耐药的研究进展

化疗和靶向治疗是晚期恶性肿瘤的主要治疗方法之一,而其耐药性是导致肿瘤治疗失败的重要原因.引起肿瘤耐药的原因有肿瘤细胞的异质性、药物外排及代谢失活、肿瘤微环境变化、DNA损伤修复失调、表观遗传改变等多种因素.当前,临床上主要采取更换联合化疗用药或更换新的抗肿瘤药物的策略来克服肿瘤耐药,但由于该方法作用靶点单一,且治疗耐药过程中容易产生新的耐药甚至多药耐药,导致肿瘤治疗的难度增大.因此,寻找高效、低毒、广谱的逆转肿瘤耐药方法或药物已成为当今肿瘤领域的研究热点及难点.中医药由于成分复杂,可以通过多组分、多靶点呈现多方面抗肿瘤作用,因而在增强抗肿瘤药物敏感性或克服肿瘤耐药方面具有巨大潜能.本文系统阐述了肿瘤耐药的发生机制,分析了现代医学和传统中医学在克服肿瘤耐药方面的最新研究进展,旨在为增强抗肿瘤药物的敏感性或克服肿瘤耐药提供一种新的思路和策略.     

核酸适配体功能化的脂质体负载上转换颗粒用于肿瘤靶向成像

核酸适配体是一类能够与靶标物高特异性地结合的寡核苷酸序列,可作用于金属离子、小分子化合物、蛋白质及细胞等.由于对靶标物具有高选择性,核酸适配体可赋予递送体系靶向特异性,同时增加递送药物及成像试剂在肿瘤组织内的富集,在分子诊断和体内靶向治疗等生物医学领域具有很大的应用潜能.本文基于聚丙烯酸(PAA)修饰的NaYF4:Yb/Er/Nd@NaYF4:Nd上转换纳米颗粒(UCNPs-PAA),将其封装于AS1411核酸适配体修饰的脂质体(Apt-Lip)中,构建了一种近红外(NIR)光激发的光学成像及靶向识别的UCNPs@Apt-Lip多功能纳米平台.透射电子显微镜、水合粒径、Zeta电势及共聚焦实验图表明成功制备了具有独特的核@空腔@壳构造的纳米体系.流式细胞仪和靶向细胞荧光共聚焦成像实验结果表明UCNPs@Apt-Lip材料对人乳腺癌细胞具有很强的靶向识别及荧光成像的能力.该多功能纳米平台具有上转换发光成像的可动核心,中空内腔和靶向壳层等独特性能,有望推动其在光催化纳米反应器、药物输送、肿瘤治疗等领域的发展.     

肿瘤微环境中的定量工程生物学

定量工程生物学在定量刻画肿瘤微环境方面起到了重要的作用,也推动了肿瘤免疫疗法的机制研究.然而在肿瘤免疫治疗的临床应用中,大部分病人对免疫治疗无响应.因此,免疫治疗的响应机制是研究肿瘤免疫疗法的重点和难点.其中,肿瘤微环境被认为是该研究领域的重要突破口之一.针对肿瘤微环境的定量测量与定量数据分析对肿瘤免疫疗法的机制研究产生积极而深远的影响.例如:利用定量生物学手段解析肿瘤微环境中的细胞种类、基因和蛋白的表达、各种细胞的空间位置、物理和化学因素、细胞外基质等,并建立这些因素与肿瘤免疫疗法效果之间的定量关系;运用工程生物学手段开发嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体工程T细胞、树突状细胞疫苗等免疫疗法.本文将主要介绍定量测量方法在肿瘤微环境前沿研究领域内的应用,以及工程生物学在肿瘤的细胞免疫治疗中改造肿瘤微环境的应用.     

纳米材料在增强肿瘤免疫应答中的应用

由于癌细胞存在免疫耐受性特征,包括低免疫原性、弱抗原呈递和低T细胞浸润,高抑制性受体和细胞因子的表达,可以轻易逃脱免疫细胞的攻击,产生免疫逃逸,使机体无法产生足够强烈的肿瘤特异性免疫应答.纳米材料由于其独特的性质,如可调控尺寸、独特的表面性质、易于修饰等,在免疫治疗中有潜在的重要作用.本文总结了纳米材料增强肿瘤免疫应答的几种方式,通过典型示例重点介绍了近年来增强免疫应答的纳米材料,并讨论其增强机制;同时对这些纳米材料的发展方向及其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力进行了展望.     

基于靶向多肽的量子点探针用于结肠癌肿瘤组织识别

多肽标记的量子点已经被广泛应用于肿瘤细胞成像, 特别是靶向多肽标记的量子点能够特异性地标记细胞从而识别肿瘤. 然而到目前为止, 还没有靶向多肽标记的量子点用于结肠癌肿瘤组织成像. 本文合成了一种双功能的TCP-1-H6多肽, 这种多肽既有TCP-1的靶向性, 又含有一个组氨酸标签(His-tag). 多肽与量子点可以通过His-tag偶联并通过毛细管电泳表征. TCP-1可以特异性地识别结肠癌细胞的受体. 实验结果表明, 靶向多肽标记的量子点能特异性地识别结肠癌细胞及肿瘤组织. 这一工作对肿瘤细胞的识别诊断研究具有重要的参考价值.     

基于磁性纳米材料的肿瘤磁热疗研究进展

磁热疗是一种新型的肿瘤物理治疗方法,是肿瘤纳米医学范畴的重要研究内容之一,相对于传统的肿瘤热疗,具有低毒、可控等优势,已被证明其在临床肿瘤治疗中具有巨大应用潜力.然而当前纳米氧化铁热疗剂磁热转换效率低、纳米靶向递送效率不足,以及磁场发生设备的限制等问题,严重制约了肿瘤治疗效果.随着纳米材料合成技术的快速发展以及人们对于磁性纳米材料生物学效应的深入理解,以四氧化三铁为代表的磁性纳米材料作为可介导外场的新型智能材料在肿瘤磁热疗应用方面取得了长足的发展.鉴于此,本文围绕如何提高肿瘤磁热疗效,从磁性纳米材料的产热机制、优化磁热剂转换效率、提高磁纳米制剂的肿瘤靶向性、肿瘤磁热疗应用以及磁场发生设备等方面展开讨论,综述了基于磁性纳米材料的肿瘤磁热疗最新研究进展.     

利用纳米技术靶向肿瘤干细胞的研究进展

肿瘤作为一个复杂的组织,其中的肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发过程中发挥至关重要的作用,因此靶向肿瘤干细胞治疗为肿瘤治愈提供了新的思路.新兴的纳米技术为克服传统药物的局限、有效靶向与杀伤肿瘤干细胞创造了可能.本文概述了肿瘤干细胞的特点,总结了目前靶向肿瘤干细胞的药物研究进展,并对靶向肿瘤干细胞纳米技术的应用进行了总结与展望.     

新型细胞因子纳米凝胶背包助力肿瘤免疫治疗

正肿瘤免疫疗法是近年来快速发展并具有深远临床应用前景的新型肿瘤治疗手段.以CART为代表的免疫细胞治疗技术虽在血液肿瘤中疗效显著,但因在实体肿瘤微环境的免疫抑制作用,使免疫细胞在实体瘤治疗上无法发挥有效的作用~([1]).因此,如何靶向改变肿瘤微环境,创造有利于免疫细胞浸润和维持活化及杀伤功能的环境成为目前解决免疫细胞在实体瘤中应用的关键问题.美国麻省理     

核酸适配体在肿瘤靶向治疗中应用的研究进展

核酸适配体是一类能够特异性地和靶物质结合的寡核苷酸序列.它可作用于蛋白质、金属离子、小分子化合物、细胞膜表面受体等靶标.其结合能力可与抗体相当甚至更强,同时具有低免疫原性、稳定性好等特点,并可结合各种药物及载体构建多元复合靶向给药系统用于肿瘤靶向治疗,在生物医学领域引起了极大的关注.本文综述了核酸适配体结合化疗药物,或以聚合物、无机纳米粒子(碳纳米管、氧化石墨烯、金纳米粒、介孔二氧化硅、量子点和磁性纳米粒)、树枝状分子、脂质体、胶束等纳米粒子为载体的药物传递系统用于肿瘤靶向治疗的最新研究进展.     

生物医用纳米材料在增强肿瘤细胞免疫原性死亡中的应用

激活机体的适应性免疫反应是提升长期抗肿瘤疗效的关键因素.化学治疗、放射治疗、光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)等方法可诱导肿瘤细胞发生凋亡并伴随着免疫原性死亡(immunogenic cell death, ICD). ICD引起的损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)分子的暴露或释放可刺激免疫系统发挥抗肿瘤免疫作用,招募抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC),激活T细胞适应性免疫应答.因此,在肿瘤免疫治疗中ICD诱导剂可以改善其治疗效果,从而提高患者生存率.越来越多的研究表明,基于纳米材料的癌症治疗平台不仅可以实现特定肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)刺激响应的药物控制释放,并且其可以调节TME进而诱导肿瘤细胞发生ICD,这撞击出了癌症纳米医学的新火花.自此以后,设计和构建增强肿瘤ICD效应的生物医用材料的相关研究受到了极大关注.基于此背景,本文首先介绍了肿瘤ICD的成因以及纳米材料在诱导肿瘤ICD中发挥的多重功能.其次...     

肿瘤微环境响应聚合物胶束在肿瘤诊疗中的应用

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一种在肿瘤发生发展过程中,由肿瘤细胞与浸润的免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质和分泌因子等共同构成的特殊生理环境,表现出乏氧、弱酸性、高内源性过氧化氢(H2O2)浓度、高谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量,以及部分酶过度表达等特征.目前,基于TME响应聚合物胶束(polymeric micelles, PMs)体系为药物的精准递送提供了新思路,在纳米医学领域引起了越来越多的关注. TME响应PMs,在正常生理环境(如血液)中保持结构稳定,而到达肿瘤组织后,可通过质子化、界面电性翻转、化学键水解等物理化学变化来响应TME的生理特性,提高对肿瘤组织的靶向能力,实现在肿瘤组织中的有效富集.本文回顾了近年来TME响应PMs的研究进展,重点介绍了TME响应PMs的设计思路、响应机制和靶向策略.在对各响应策略进行归纳整理之后,总结比较了各响应策略的优势及其不足.并在此基础上,探讨了TME响应PMs在肿瘤精准诊疗中更多的应用前景.     

癌症治疗新思路-靶向肿瘤干细胞

肿瘤干细胞(cancer stem cell/tumor-initiating cell, CSC/TIC)是肿瘤组织中具有很强增殖能力、表现部分干细胞特性的细胞亚群, 在肿瘤对放化疗抗性的产生和癌症的复发中起关键作用. 目前用于靶向肿瘤干细胞的药物多为小分子抑制剂和融合蛋白. 以溶瘤腺病毒为载体携带外源基因表达的新型治疗策略-病毒基因疗法, 在各种抗癌方案中展现出明显的优势, 对实体瘤表现出很好的疗效, 将其应用于靶向肿瘤干细胞的治疗具有良好的发展前景. 根据肿瘤干细胞维持自身功能所依赖的分子机制, 人们制定了一系列行之有效的针对性治疗策略. 本文就目前针对肿瘤干细胞的靶向性治疗的研究进展作一评述.     

功能化介孔硅纳米载体的设计及其应用

随着纳米技术的飞速发展,纳米材料因其优良的物理化学性能在生物医学领域表现出巨大的应用潜力,已被广泛应用于药物/基因传递、疾病诊断、以及组织工程修复等,尤其在纳米抗癌制剂的研究中占有独特的地位.其中,介孔硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticle,MSN)因其独特的优良性能,如合成方法简单易行、重复性好、纳米粒子尺寸及介孔孔径均一可调、比表面积高、孔体积大、表面易进行功能化修饰、具有良好的生物相容性、能够有效负载诊疗制剂,而被广泛应用于构建药物控制释放系统.这种以介孔硅纳米粒子为基底构建的多功能智能响应载体系统能够有效运载抗肿瘤药物,其能够在到达病变部位以前保持"零释放"性能,而在进一步靶向功能基介导下特异性达到肿瘤部位或细胞后,在特异性刺激信号作用下响应性释放药物.这种将抗癌药物特异性传递至靶位点的方式,能够极大程度地发挥药物治疗效果,有效降低抗癌药物毒副作用,提高药物利用率,从而为高效抗肿瘤治疗提供保障.本文综述了刺激响应型介孔硅纳米粒子在抗癌纳米医学中的系列应用,着重介绍用于智能药物释放和肿瘤靶向治疗的介孔硅纳米粒子的多种功能化构建策略.     

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。 目前,临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而,患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象,因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象,提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性,开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前,已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白,包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述,并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。     

为什么要设计酶催化活体自组装?

自组装纳米材料在药物递送方面的应用具有巨大的潜能.其尺寸的可调控性、病理环境响应性等物理化学行为,使得自组装纳米载体可以通过改进主动靶向、被动靶向、血液长循环等方面来提高药物递送能力.然而,相对于大量基础研究的投入,目前的临床转化依然面临着巨大的挑战.其中除了药物研发固有的高风险特征外,其主要原因还包括自组装纳米材料在体的稳定性、递送效率以及代谢毒性等问题.由此,我们从自然的自组装过程中得到启发,率先发展了活体自组装(in vivo self-assembly)的策略.它是指通过将外源性的分子引入到特定的生理和病理环境下,在细胞、组织甚至活体生物内进行自组装,形成可控的高级有序结构.通过调控其在复杂生物环境下时空可控的组装,从而实现特定的功能.体内自组装纳米药物具有组装诱导滞留(assembly induced retention,AIR)效应,能够显著增强药物在靶点病灶部位的富集和滞留,增强递送效率,提高药物利用率,同时降低药物在肝肾部位的蓄积,降低了毒性副作用,为癌症等重大疾病的诊断和治疗提供了新思路和新策略.     

一种用于癌症治疗的硫普罗宁包被载阿霉素的金纳米棒的制备与表征

金纳米材料在医学诊断和治疗领域有着很大的应用前景,其中金纳米棒(AuNRs)更是广泛应用于癌症治疗研究.本文中,硫普罗宁作为一种新型的巯基药物,被用来稳定金纳米棒得到Au-TIOP NRs.阿霉素(DOX)是一种化疗药物,通过与DNA反应扰乱细胞周期,从而诱导细胞凋亡,实验通过静电吸附将阿霉素连接到硫普罗宁包被的金纳米棒的表面从而获得Au-TIOP-DOX NRs,并进行了一系列的表征和初步的细胞毒性实验.另外本文提出,利用金纳米棒的近红外吸收和被动靶向肿瘤细胞的特性可实现肿瘤治疗,更重要的是,巯基药物硫普罗宁的羧基基团可以被DNA/RNA、功能多肽或药物分子等修饰,使金纳米棒成为一种新型的治疗癌症的药物输送系统.