晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗显著改善了晚期肺癌患者的生存，改变了肺癌的治疗模式。本文围绕免疫治疗的机制、免疫治疗的重要临床试验、关键生物标志物以及免疫相关不良反应进行综述，介绍了近年来晚期非小细胞肺癌免疫治疗发展过程中取得的成就和面临的挑战，展望了晚期非小细胞肺癌免疫治疗的未来前景。     

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物的联合治疗模式

晚期非小细胞肺癌的治疗方案包括化疗、针对驱动基因的靶向治疗以及以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，疗效仍待进一步提高，而联合治疗是当前研究热点。抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中应用广泛，不仅能通过抑制肿瘤新生血管来抑制肿瘤的生长和转移，还能使血管正常化，调节肿瘤微环境，从而与其他抗肿瘤治疗方式协同增效，共同抑制肿瘤生长。这篇文章通过分析抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗联合应用的机制，回顾关于大分子单克隆抗体、小分子抗血管生成靶向药物联合其他抗肿瘤方案的临床研究，汇总其疗效及安全性，为晚期非小细胞肺癌的治疗策略提供新的角度和思路。     

转化性小细胞肺癌研究进展

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）转化是非小细胞肺癌尤其是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变患者的重要耐药机制之一。目前发现转化性SCLC具有与原发性SCLC相似的临床特征，对化疗短期有效，中位生存期仅1年左右。RB1缺失、体细胞拷贝数改变与SCLC转化有关，但发生SCLC转化的确切分子机制仍不完全清楚。转化性SCLC的治疗也面临巨大的挑战，针对SCLC的化疗方案是目前的主要治疗选择，联合治疗、局部治疗以及预防SCLC转化的策略也在探索。本文将转化性SCLC的临床特征、分子机制和治疗选择进行综述。     

抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是中国乃至全世界发病率和死亡率最高的癌种，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占85%。肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，抗血管生成治疗的地位日益显著，但仅接受抗血管生成单药治疗无法使患者预后明显改善。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的应用显著地改善了部分肺癌患者的预后，但接受ICI单药治疗人群的缓解率较低，而抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂均能调节肿瘤微环境、有潜在协同作用机制，联合应用于抗肿瘤治疗有较好前景。本文将就抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC中的研究及应用进行综述。     

端粒与端粒酶研究在肺癌中的临床应用前景与挑战

肺癌是世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。端粒和端粒酶与肺癌的发生发展密切相关。虽然端粒酶可能不是导致细胞癌变的直接原因，但在维持端粒长度和肿瘤生长方面起到关键作用。包括肺癌在内的大部分肿瘤端粒长度缩短。端粒长度的变化与肺癌发生风险相关，并可能成为肺癌的治疗靶标和预测指标。针对端粒和端粒酶信号通路的靶向治疗药物正在探索中，以端粒酶抑制剂为代表的小分子药物有希望应用于肺癌的临床治疗中。但是，人们对于端粒和端粒酶的研究还远远不够，端粒长度维持的旁路作用机制可能是下一步需要深入研究的方向。     

淋巴管生成与非小细胞肺癌淋巴转移的机制研究进展

肺癌在我国的发病率和死亡率均排名第一，肿瘤发生转移往往预示患者预后不良。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的淋巴转移是导致患者预后不良的重要因素。淋巴管生成是促进肿瘤淋巴转移的重要环节。本文综述肿瘤相关淋巴管生成的分子机制，探讨肿瘤微环境与淋巴管内皮细胞间的相互作用，并总结了目前关于非编码RNA对于肿瘤相关淋巴管生成调控机制的研究及进展，以期为NSCLC相关淋巴管生成的研究与诊疗提供新的思路。     

晚期非小细胞肺癌HER2基因突变靶向治疗进展

肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）发生率约占所有肺癌的85%。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）是ERBB/HER家族中的一种酪氨酸激酶受体，与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）等其他家族成员一起激活下游信号传导。HER2基因突变与许多上皮细胞癌症的恶化程度密切相关，HER2基因突变的肿瘤表现出较强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。目前肺癌驱动基因靶向治疗进展迅速。作为驱动基因，NSCLC中HER2基因突变频率相对于EGFR较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，将来可能成为新的标准治疗手段。本文重点讨论HER2基因突变在NSCLC治疗中的研究进展。     

非小细胞肺癌脑转移治疗的研究进展

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，肺癌最常见的病理类型是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），NSCLC引起的脑转移发病率一直呈上升趋势。脑转移严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量，预后极差，自然病程约1个月-3个月。经过治疗后中位生存时间也仅有3个月-6个月，1年生存率为14%，2年生存率仅为7.6%。脑转移的部位、数量、大小与其症状及生存期相关，有中枢神经系统症状的患者预后更差。脑转移瘤治疗的目标是优化总体生存率和生活质量，并优先保留神经认知功能。目前，NSCLC脑转移的主要治疗方式包括放疗、手术、化疗、分子靶向、免疫治疗。临床上要根据患者的异质性（临床特点、病理类型、组织分型等），对患者最佳的治疗方式进行多学科的评估。本文旨在对当前治疗方法的研究进展进行综述。     

液体活检在非小细胞肺癌中的临床应用进展

肺癌是我国发病率最高的癌症，也是癌症患者死亡的首要病因。其中，约85%是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。肺癌患者的诊断方法和治疗措施一直是重中之重。近年来，随着分子生物学检测技术的快速进步以及精准治疗和个体化治疗的发展，液体活检因其具有传统侵入性活检所不具备的优点而成为关注的焦点，如安全、便捷、重复性、低创伤性等。液体活检作为一种新兴技术，其检测对象主要包括外周血中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）、外泌体等。本文将对ctDNA、CTCs和外泌体的检测及其在NSCLC患者中的临床应用作一简要综述。     

细胞周期检测点激酶与肺癌耐药研究进展

肺癌是最常见的诊断癌症和癌症死亡的主要原因。虽然化疗、放疗、靶向治疗等治疗手段取得了重大进展，但获得性耐药的出现阻碍了临床治疗的疗效。研究表明肿瘤是一类细胞周期调控机制破坏的疾病，其中细胞周期检测点激酶（checkpoint kinase, Chk）发挥着核心的作用，而Chk1和Chk2是检测点中非常重要的蛋白激酶。近年来发现，调控Chk1和Chk2对肺癌的临床治疗和耐药机制有十分重要的意义。本文就细胞周期检测点激酶与肺癌耐药机制进行综述，阐述有效的肺癌治疗靶点和方法。     

小细胞肺癌合并腺癌MDT治疗报道及文献综述

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中恶性程度和死亡率最高的类型。目前的一线标准治疗方式仍是以依托泊苷和铂类为主的化疗方案。然而，对于一线治疗后进展的SCLC，治疗方式仍非常有限。由于目前对SCLC一线耐药的分子机制尚未明了，而且一线耐药后的精准医疗策略仍处于临床前期阶段，因而在SCLC一线治疗进展后，进行二次活检及基因检测的比例很低。本文通过报道1例初次诊断为SCLC的中年女性，病程中多次活检发现肿瘤组织病理学类型出现具有敏感基因突变的腺癌以及小细胞癌的反复转变，提示其可能为SCLC中的特殊亚型——混合型小细胞肺癌（mixed small cell lung cancer, M-SCLC）。本例患者在治疗过程中先后使用了放化疗、免疫治疗及靶向治疗，目前生存时间已达2年8个月。本文通过病例报道及回顾性文献复习，旨在探讨对一部分可能一开始就呈现混合型病理组织类型或在治疗后出现组织类型改变的SCLC，疾病进展时有必要再次活检明确病理组织学类型及基因学检测，寻找潜在治疗靶点，以便给予基于分子标志物检测结果的精准治疗，为患者提供尽可能长的生存获益。     

消融术和亚肺叶切除术治疗Ia期非小细胞肺癌患者疗效的对比

背景与目的肺癌是我国死亡率最高的肿瘤，不同治疗方式对于患者预后的影响具有重要的意义。通过比较消融术和亚肺叶切除术治疗Ia期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的生存期，分析该两种治疗方案对早期肺癌患者预后生存的不同影响。方法运用美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER），我们从2004年1月-2015年12月之间筛选了符合条件的Ia期NSCLC患者进行研究。通过倾向性评分匹配，筛选出228例采用消融术治疗和228例采用亚肺叶切除术治疗的Ia期NSCLC的患者，并进行Kaplan-Meier生存曲线分析。比较Ia期NSCLC患者在经过匹配和调整后接受不同治疗方式的总生存率情况。结果Kaplan-Meier生存曲线分析消融组和亚肺叶切除术组之间的生存曲线存在明显差异（P < 0.05）。单因素分析中，与消融组相比，亚肺叶切除术的风险比（hazard ratio, HR）为0.571（95%CI: 0.455-0.717），即采用亚肺叶切除术治疗的患者产生的不良结局风险是消融术的0.571倍；在多因素分析中，亚肺叶切除术的HR为0.605（95%CI: 0.477-0.766），即采用亚肺叶切除术治疗的患者产生的不良结局风险是消融术的0.605倍。以上结果均提示亚肺叶切除术治疗Ia期NSCLC患者的总生存率高于消融术。结论使用消融术和亚肺叶切除术治疗的Ia期NSCLC患者的总生存率之间存在明显差异。采用亚肺叶切除术治疗Ia期NSCLC的患者总生存率明显高于消融术组。     

非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物研究进展

以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为代表的免疫治疗改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗模式，标志物指导下的免疫治疗是精准治疗的关键。基于组织的程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是临床上广泛接受的用于指导免疫治疗的生物标志物，然而组织标本不易获取且难以克服肿瘤的时空异质性。外周血标志物作为组织检测的补充，具有取材方便、无创等优势，同时可涵盖肿瘤和宿主免疫状态两方面的信息，在NSCLC免疫治疗疗效预测及治疗反应动态监测方面的价值日益凸显。本文总结NSCLC免疫检查点抑制剂治疗相关外周血生物标志物的研究进展，旨在为开发新型的生物标志物提供参考。     

阿来替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌：1例报告及文献复习

肺癌是我国乃至全球发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%左右，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因突变的患者约占5%。ALK抑制剂阿来替尼的疗效优异，药物治疗不良反应的及时发现、及早治疗能极大地提高患者的临床获益。现报道包头市中心医院2020年4月收治的1例ALK阳性非小细胞肺癌的诊断、治疗及药物副反应处理，并文献复习。     

基于ctDNA的MRD检测在早期非小细胞肺癌根治术后的应用价值

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌总数的85%。接受手术的NSCLC患者的5年总生存期（overall survival, OS）从Ⅰa1期的92%到Ⅲb期的26%，持续下降的生存期使其临床上有强烈的精准辅助治疗需求，以根除分子残留病灶（molecular residual disease, MRD）。目前循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为提示MRD的分子指标逐渐从实验室走向临床。最新共识提出在围手术期NSCLC患者外周血中可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA，是基于ctDNA作为MRD指标的可能。MRD检测技术支持了NSCLC根治术后进行监测的可能性，而且ctDNA能比NSCLC治疗后的影像监测更早地预示着疾病的复发，为精准辅助治疗方案的制定提供了宝贵依据。在早期NSCLC术后辅助治疗研究中，不同指南对是否应该进行适合的辅助治疗存在分歧，而MRD可以作为一个更精准的预测指标，对术后辅助治疗进行指导，使患者能在疾病治疗中获益。     

液体活检在肺癌伴恶性胸腔积液诊疗中的研究进展

肺癌是全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤。晚期肺癌所致的恶性胸腔积液（malignant pleural effusion, MPE）严重影响患者的生活质量和预后。针对肿瘤的基因检测是制定精准治疗决策的基础，而组织活检取材存在风险，难以反复多次取样。液体活检由于具有无创性和可以反映肿瘤基因全貌的特点，在肺癌诊疗中的应用日益增多。基于血液样本的液体活检由于循环肿瘤DNA的含量极低，灵敏度和特异度有限。MPE中富含肿瘤细胞，检测其中的细胞游离DNA、细胞外囊泡和微小RNA等将有助于肺癌的诊断、治疗及预后的评估。本综述将探讨胸腔积液作为活检样本的研究，阐述液体活检在肺癌伴MPE诊疗中的研究进展。     

单细胞RNA测序在肺腺癌中的研究进展

肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）是临床上肺癌最常见的亚型，是癌症相关死亡最主要的原因之一。过去十几年中，随着薄层计算机断层扫描（computed tomography, CT）广泛用于常规肺癌筛查，影像学上表现为小结节的LUAD发病率显著增高，其发生发展机制复杂，个体预后差异显著。尽管近年来针对LUAD的靶向和免疫疗法取得了重大进展，但肿瘤细胞的耐药性始终未得到有效解决，从而限制了患者获益。随着人类基因组计划的完成，以测序为基本手段的基因组学及转录组学进入临床和科研人员的视野。单细胞测序作为近年来受到高度关注的新型测序手段，与二代测序相比，其能在单细胞水平上对细胞群体进行特异性分析，揭示出每种细胞类型独特的变化，在单细胞水平上对许多异质基质细胞和癌细胞进行较精准地评估，从而揭示了分子成分的复杂性以及与非恶性组织中相应成分的区别。综上，通过单细胞测序深入了解LUAD发生发展机制和肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的异质性及其耐药性形成机制，从而发现新的治疗靶点是临床医生和基础科学家迫切的需求。本文综合论述了单细胞测序在LUAD中的具体应用和研究进展。     

单细胞测序在肺癌中的研究进展

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，肿瘤内部存在着明显的异质性，目前研究认为这种异质性在肺癌研究中有重要的临床意义。对于这种异质性的研究通常使用测序技术，而一般测序技术只能从整体的角度解释样本之间的差异，其分辨率不足以描绘单个细胞之间的差异。因此人们迫切希望从单细胞层面来获得肿瘤微环境中的细胞类型、状态和亚群分布以及细胞之间的通讯行为等信息。单细胞测序技术解决了这一难题。利用该技术将有助于深入了解肺癌的发生和发展机制，并发现新的诊断标记物和治疗靶点，为今后肺癌患者的精准治疗提供理论参考。本文介绍了单细胞测序技术的发展，并重点讨论了其在肺癌肿瘤异质性、肺癌肿瘤微环境、肺癌侵袭和转移以及治疗反应和耐药等方面的研究。     

DeepInsight软件术前肺部支气管血管成像的真实性研究

背景与目的精准肺段切除术已成为肺结节及早期肺癌外科治疗的首要选择，而其手术重点及难点则在于对病灶的精准定位与切除。DeepInsight为我中心与东软公司共同研发的精准肺部手术辅助软件，可术前明确肺部精确解剖，定位肺部病灶位置，此次研究即为验证DeepInsight肺部支气管血管成像辅助手术的真实性及可靠性。方法本研究共纳入了2016年8月1日-2019年12月31日江苏省人民医院胸外科收治的1, 020例预行手术治疗患者，所有入组患者肺部结节直径 < 2.0 cm，术前均行肺结节计算机断层血管造影（computed tomographic angiography, CTA）检查，使用DeepInsight软件术前进行术侧肺部支气管血管成像，识别受累肺段、肺动脉及肺静脉，2位胸外科医师采用5分法独立评估受累肺血管的可视性情况，χ²检验评估观察者间的一致性。此外，术侧肺部血管虚拟成像及真实解剖对比，由2名胸外科主任医师最终决定受累肺血管情况。结果1, 020例患者术前运用DeepInsight软件术侧肺部虚拟成像血管与术中受累血管的数量及空间解剖关系之间的差异无明显统计学意义，观察者间的一致性均相当满意。结论Dee术中进行pInsight软件肺部支气管血管虚拟成像可精准具化肺部真实血管情况，辅助肺段切除术的完成。     

基于高通量测序分析晚期肺癌患者肺部微生物多样性

背景与目的肺部微生物组与肺部疾病的发生密切相关，微生物可从多方面促进肿瘤的发生与发展。既往研究证实肺癌患者肺部微生物组较健康人发生了变化，但关于不同类型肺癌患者中肺部微生物组的微生物组成尚未明确。本研究旨在探讨不同组织学类型肺癌间的微生物组相关性及差异性。方法采用Illumina HiSeq高通量测序技术对晚期肺癌患者痰样本进行细菌V3-V4区的16S rDNA测序及生物信息学分析。结果经物种分类分析发现肺癌患者痰样本中以链球菌属、奈瑟氏菌属、普雷沃氏菌属为主。腺癌（adenocarcinoma, AD）组以链球菌属及奈瑟氏菌属为主，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组以奈瑟氏菌属为主，鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）组以链球菌属为主，混合型小细胞肺癌（combined small cell lung cancer, C-SCLC）组以链球菌属为主。结论不同组织学类型肺癌的肺部细菌微生物组结构及组成存在差异性，不同组织学类型肺癌间优势菌群有所不同，本研究丰富了肺癌肺部细菌微生物组学数据。