伯氨喹类似物的合成及其抗鼠疟活性

报道10个4-甲基-5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基)丁氨基]喹啉(10a～j)的合成及其抗疟活性。鼠疟初筛结果表明,有3个化合物对鼠疟 Plasmodium yoeli 的病因性预防作用较强,其中10c的活性可达伯氨喹的4～8倍;同时,10c也有较强的杀血液裂殖体活性,对鼠疟 Plasmodium berghei 的抑制性治疗作用以ED₅₀和ED₉₀计算,为伯氨喹的2倍,其余多数化合物活性与伯氨喹相当,少数不如伯氨喹。     

5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-氨基喹啉类化合物的合成及其抗疟活性

寻找高效低毒的间日疟根治药是当前抗疟药研究中的一项重要课题。自伯喹问世30余年以来,至今尚无可以代替它的理想药物。Coatney等曾指出,某些5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-氨基喹啉类化合物,比相应的5位上无取代基的同源物具有更强的抗疟活性和较低的毒性。近年来Chen等和Tanabe等报道,某些5-取代苯氧基伯喹衍生物的毒性低于伯喹,其中5-对氟苯氧基伯喹的抗疟作用略优于伯喹。作者于1979年已合成此化合物(Ⅷ_t)。其对红内期伯氏原虫(Plasmodium berghei)的作用明显较伯喹强,对鼠疟的病因性预防作     

抗疟药的研究 Ⅺ.4-甲基-5取代苯氧基伯喹的合成及其抗疟作用

本文报道了6个4-甲基-5取代苯氧基-6-甲氧基-8-(1-甲基-4-氨基丁氨基)喹啉(Ⅲ)的合成。除Ⅲ₃外,所有化合物对鼠疟P.berghei的抑制性治疗作用和对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均优干伯喹,其中以Ⅲ₁最强。Ⅲ₁口服治疗作用的SD₅₀和SD₉₀分别为0.65 mg/kg和1.60 mg/kg,口服预防作用的最小有效剂量(MED)和最小完全有效剂量(MFAD)分别为2.5mg/kg和5.0 mg/kg。对这类化合物的根治作用和毒性试验正在进行中。     

5-取代苯氧基及2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成及其抗疟作用

一般认为8-氨基喹啉类化合物的抗疟作用与其在宿主体内转化成活性代谢物-喹啉醌有关。扑疟喹5,6-二醌在体外的抗疟活性比扑疟喹强16倍。在8-氨基喹啉类化合物的5-位引入苯氧基或烷氧基因在体内仍可代谢成醌式化合物而保持较高的抗疟活性,如5-对氟苯氧基和5-甲氧基伯喹的猴疟根治效果都优于伯喹,此外,喹啉类化合物经生物转化可生     

4－甲基－5－取代苯氧基－伯氨喹类似物的合成及抗疟活性的初步评价

以2-硝基-4-甲氧基-5-溴乙酰苯胺为原料，经6步反应，合成了7个4-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹类似物(Ⅱ_2～8)。抗疟活性的初步评价结果表明，这类化合物对鼠疟 Plasmodium yoelii 的病因性预防作用明显优于伯氨喹．可达伯氨唪的4～8倍；同时，Ⅱ_2～8还有较强的杀血液裂殖体作用．Ⅱ_2,5,6,8在0.781 mg·kg^-1 的剂量对原虫的抑制率为100％。     

2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹的合成及其抗疟活性

为寻找高效低毒的间日疟根治药,合成了7个2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹Ⅱ_1～7,以与强效的4-甲基取代类似物比较,探索构效关系。初步生物评价结果表明,化合物Ⅱ_1～7对鼠疟Plasmodium berghei的抑制性治疗作用及对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均明显弱于其4-甲基对应物,略低于伯氨喹。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹类似物的合成

LaMontagne等报道了一类4-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹对食蟹猴疟原虫(Plasmo-dium cynomolgi)组织期的根治作用,其中4-甲基-5-(间-三氟甲基苯氧基)伯氨喹(WR225,448)(Ⅰ)的作用比伯氨喹显著,但毒性大。同时报道的另一个化合物4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹(Ⅱ)对食蟹猴疟原虫的根治作用与化合物Ⅰ近似,它的毒性未见报道。这     

疟疾防治药物的研究——Ⅺ.2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

合成2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物33个,经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,剂量20mg/kg×3d,有10个化合物(1,2,5～8,14,20,21,26)抑制率在90%以上。经约氏鼠疟原虫(P.yoelii)斯氏按蚊系统的病因性预防筛选,剂量5mg/kg×3d,有26个化合物(1～12,14,20～22,24～33)使小白鼠全部得到保护;剂量下降到0.625mg/kg×3d,有14个化合物(5～12,14,20,21,26,31,33)使小白鼠全部得到保护(表1)。4个化合物(1,8,20,25,表2,3)进行了猴疟(P.cynomolgi)试验,效果不及伯喹和乙胺嘧啶。     

4-甲基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉类衍生物的合成及其抗疟作用

某些4-烃基-8-氨基喹啉类衍生物具有较强的抗疟根治作用,尤以4-甲基取代物最强,其8-位碱性侧链的末端以伯胺型为好~[1,2]。在伯喹类似物的5位引入取代苯氧基,能降低毒性并保持其根治疗效~[3]。为此我们以4-甲基-6-甲氧基-8-[((?)-氨基烷基)氨基]-喹啉为基本骨架,改变8位侧链的烃基或在5位引入含氧基,合成了一系列4-甲基-6甲氧基-8-取代氨基喹啉类化合物5_(1～17)(表1)。     

根治间日疟化合物:2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成

作者等按Mislow等法先合成6-甲氧基-8-硝基-N-甲基-1 H-喹啉-2-酮后,在喹啉环2位及5位分别引入氯和溴,然后在2、5两位代入相同的取代苯氧基,再经还原、缩合、氯解等反应,最后合成了一类新的2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物。化合物1,13和19对子孢子感染的鼠疟P.yoelii有效。     

抗疟新药咯萘啶及其类似物的合成

作者等根据一些抗疟药的构效关系,合成了一种新化合物2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5′-双(四氢吡咯次甲基)一4′-羟基苯胺基]苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅰ),代号7351,定名咯萘啶。它对红内期裂殖体的作用显著,毒性低。之后,又合成了它的类似物Ⅱ,这些类似物大多数对鼠疟Plasmodiumberghei的红内期均具有不同程度的作用,其中Ⅱ_1～6,9.10等的作用与Ⅰ相当。对子孢子诱发感染的鼠疟P.yoelii的作用以化合物Ⅰ、Ⅱ_{1,3,5,6,9,10,12,15}等为最强,优于伯喹对照组。值得注意的是,这类化合物既对血液转种的鼠疟P.berghei具有显著的作用,同时对子孢子感染的鼠疟P.yoelii也具有显著的作用。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹类似物的合成

A series of. analogues of 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-primaquine have been prepared for evaluating of tissue schizonticidal actiyity of Plasmodium yoelii in mice. 2-Bromo-4-acetamino-5-nitroanisole was reacted with pfluorophenol in the presence of potassium hydroxide to give 2-(p-fluorophenoxy) 4-acetamino-5-nitroanisole, which was subsequently hydrolyzed to yield corresponding amino compound. Cyclization of the amino compound with methyl vinyl ketone afforded 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-nitroquinoline. This product was reduced by iron and acetic acid to give corresponding 8-aminoquinoline. The latter was condensed with bromoalkylphthalimides to yield 4-methyl-5-(pfluorophenoxy)-6-methony-8- (1-phthalimidoalkyl) aminoquinolines (Ⅳ₁～Ⅳ₇). These compounds were heated with hydrazine hydrate to form 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-(1-aminoalkyl)aminoquinolines(Ⅳ₈～Ⅳ₁₃), and 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy) primaquine (Ⅱ).Compound Ⅱ synthesized was radical curative at 10 mg/kg×1, while the analogues Ⅳ₉ and Ⅳ₁₀ were radical curative at 100 mg/kg×1 against P. yoelii in mice.     

双磷酸伯氨喹啉的合成

隣苯二甲醯亚胺钾与1.4-二溴戊烷制成的4-溴-1-隣苯二甲醯亚氨基戊烷,与6-甲氧基-8-氨基喹啉共熔后,再行水解得伯氨喹啉。双磷酸伯氨喹啉总产率按所用隣苯二甲醯亚胺钾计算为42.5—48.4%。     

阿魏酸衍生物的合成

本文报道3种类型18个阿魏酸衍生物的化学合成:Ⅰ.氨基醇酯类化合物,Ⅱ.5-(烷胺基)一次甲基阿魏酸,Ⅲ.双分子阿魏酸的醚类化合物。药理筛选的初步结果表明:Ⅰ类化合物的体外抗凝作用比阿魏酸本身为强,Ⅱ类化合物作用很弱。     

抗疟新药的研究——苯骈[b]1,5-萘啶衍生物的合成

作者等用2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶分别与取代氨基烃基胺和取代胺在苯酚中作用,合成了2-取代基-7-氯-10-(取代氨基烃基氨基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_1～10,表1)和相应的10-(取代氨基)-苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅱ_11～14,表1);将2-取代基-7,10-二氯苯骈[b]1,5-萘啶与取代苯酚的钾盐作用,又合成了相应的10-(取代苯氧基)苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅲ,表2)。在具有取代氨基烃基胺侧链的化合物中,以Ⅱ_2,6,10对血液转种的Plasmodium berghei和子孢子诱发感染的P.yoelii两种鼠疟原虫的作用最显著;具有N-甲基-N′-氨基哌嗪侧链的Ⅱ₁₁,经后一种鼠疟试验,也呈现了优于伯喹的显著的疗效;化合物Ⅲ_1,3,4,7,8仅对后一种模型呈现较弱的作用。     

伯喹有机酸盐的合成及其对疟疾根治作用的实验观察

作者等根据某些药物制成复盐后,可增加疗效或减低毒性,从而用酸碱反应法合成了各种伯喹的有机酸盐。经对鸡疟Plasmodium gallinaceum及鼠疟P.yoelii初筛,以伯喹3,5-二碘水杨酸盐(M 74018)疗效较好,进一步试验证明M 74018对食蟹猴疟原虫(P.cynomolgi)的组织期、对根治子孢子引起的感染以及对孢子增殖作用都有良好的作用,这些作用都比磷酸伯喹稍佳。共毒性则与磷酸伯喹相当。     

2-羧基色酮的7-取代衍生物的合成

本文报道了2-羧基色酮的7-取代衍生物Ⅰ_1～10和Ⅱ_1～8的合成,以Ⅳ为原料与相应的氯代物反应,可得相应的Ⅰ_1～10和Ⅱ_1～20以Ⅰ₆为原料与各种不同胺类反应则可得Ⅱ_3～80 Ⅰ₆和Ⅱ₁具有类似色甘酸钠(DSCG)对被动皮肤过敏(PCA)的保获作用,Ⅰ₉具有较强的体外抑制血小板聚集的作用。