PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与恶性肿瘤浸润和转移的研究进展

PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号传导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关.本文综述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成与功能、调节以及其抗肿瘤细胞凋亡作用机理等方面的研究进展,并就其抗细胞凋亡作用在肿瘤治疗中的应用作了评述,期待为以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考.     

PI3K/Akt信号通路与肿瘤血管新生的研究进展

PI3K/Akt信号通路在多种细胞中活化,参与细胞的增殖、分化、凋亡、血管新生等病理、生理过程。血管的生成需要PI3K/Akt信号通路的激活,PI3K/Akt活化后可以广泛诱导鸡胚尿囊膜血管的生成。PI3K/Akt信号通路与其下游信号分子mTOR及多种促血管新生因子,如VEGF、HIF等相互作用,从而促进肿瘤血管新生。PI3K/Akt信号通路抑制剂能够抑制其血管新生作用,因此靶向PI3K/Akt信号通路为恶性肿瘤靶向治疗提供了新方法。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在乳腺癌中的研究进展

目的:总结PI3K/Akt/mTOR信号通路靶向治疗在乳腺癌中的研究进展.方法:以“PI3K/Akt/mTOR、信号通路和乳腺癌”等为关键词,检索2000-01-2011-06 PubMed、Ovid和Springer等数据库的相关文献.纳入标准:1)关于PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成、功能特点;2)PI3K/Akt/mTOR信号通路与乳腺癌的关系研究;3)以PI3K/Akt/mTOR信号通路中关键分子为靶点的乳腺癌治疗.根据纳入标准,符合分析的文献40篇.结果:信号转导通路的异常是肿瘤发生、发展的重要步骤,PI3K/Akt/mTOR信号通路与人类多种肿瘤密切相关,其在肿瘤细胞的增殖、存活、抵抗凋亡、血管发生和转移以及对放化疗抵抗中发挥了重要作用.乳腺癌中常见PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活,以此通路为靶点的药物已成为乳腺癌治疗的研究热点.结论:靶向PI3K/Akt/mTOR通路中关键分子的众多药物在乳腺癌开展了一系列相关的临床试验研究,一部分显示出较好的安全性和有效性.随着对PI3K/Akt/mTOR通路的分子生物学机制的深入研究,期待靶向此通路的抑制剂将会在乳腺癌治疗中发挥巨大的作用,进一步提高乳腺癌患者的疗效和改善预后.     

PI3K／Akt／mTOR在表阿霉素抑制Jurkat细胞增殖和诱导凋亡中的作用

目的 探讨PI3K／Akt／mTOR信号通路在表阿霉素抑制人T细胞淋巴瘤细胞株Jurkat细胞增殖和诱导凋亡中的作用。方法 用0、1.25、2.5、5、10μmol／L表阿霉素和0、0.25、0.5、1、2μmol／L PI3K／mTOR双重抑制剂（NVP-BEZ235）对Jurkat细胞作用48h后,CCK-8试剂盒检测Jurkat细胞株增殖抑制情况;采用AnnexinⅤ／PE双染法流式细胞术检测上述药物作用Jurkat细胞48h的凋亡率以及5μmol／L表阿霉素和2μmol／L NVP BEZ235单独及联合作用Jurkat细胞0、12、24、36、48h的凋亡率;Western blotting法检测5、10μmol/L的表阿霉素作用Jurkat细胞0、6、12、24、48h,以及5μmol/L表阿霉素与2μmol/L NVP BEZ235单独及联合作用Jurkat细胞24、48h的PI3K／Akt／mTOR信号通路中Akt、mTOR、p70s6k等表达变化。结果 表阿霉素能够抑制Jurkat细胞增殖并诱导其凋亡,且凋亡作用呈浓度依赖性,5μmol／L表阿霉素作用Jurkat细胞48h的凋亡率为57.72％。在表阿霉素诱导Jurkat细胞凋亡过程中伴随Akt、mTOR、p70s6k的表达变化, NVP-BEZ235能够降低Jurkat细胞Akt、p70s6k的磷酸化水平,显著提高表阿霉素诱导Jurkat细胞凋亡的作用,5μmol／L表阿霉素和2μmol／L NVP-BEZ235联合作用Jurkat细胞48h的凋亡率达78.31％,明显高于5μmol／L表阿霉素的57.72％。结论 表阿霉素抑制Jurkat细胞增殖和诱导凋亡与PI3K／Akt／mTOR信号通路有关,当该通路抑制剂与表阿霉素联用时,Jurkat细胞对于表阿霉素敏感性有一定程度的提高。     

PI3K／AKT信号通路在子宫内膜癌中的研究进展

PI3K／Akt信号通路是许多细胞外因子的下游信号传导通路,在细胞生长、增殖、分化和凋亡中起到重要作用,该通路异常广泛存在于许多恶性肿瘤中,与肿瘤发生、发展密切相关。在子宫内膜癌发生发展中,PI3K／Akt信号传导通路异常起到重要的作用,通过对该通路的进一步研究,可能为子宫内膜癌的发生机制、诊断以及为临床靶向治疗提供新的思路。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在尤文肉瘤治疗中的研究进展

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB,又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、代谢等密切相关,研究发现在包括尤文肉瘤在内的多种实体肿瘤中存在该信号通路的异常.近年来,以PI3K/Akt/mTOR抑制剂来抑制该通路特定位点的靶向治疗已成为抗肿瘤的研究热点.而尤文肉瘤作为一个高度侵袭性、低分化的骨与软组织的恶性肿瘤,针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的分子靶向治疗对于提高患者的生存预后具有重要意义.     

PI3K-Akt信号通路与肿瘤相关性的研究进展

PI3K-Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在体内发挥着促进细胞增殖和抑制凋亡的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生和发展密切相关。本文就PI3K—Akt信号通路的功能、调节与肿瘤的相关性及其在肿瘤治疗中的应用等方面进行文献综述,以期能为以PI3K-Akt信号通路中某些关键分子为靶点的肿瘤治疗及靶向药物研究提供参考。     

PI3K-Akt信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展

PI3K-Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用,它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关。本文综述了PI3K-Akt信号通路的组成与功能、调节以及其抗肿瘤细胞凋亡作用机理等方面的研究进展,并就其抗细胞凋亡作用在肿瘤治疗中的应用作了评述,期待为以PI3K-Akt信号通路中关键分子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考。     

PI3K/Akt信号转导通路与胃癌关系的研究进展

真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答,激活细胞内不同信号传导通路,其中PI3K／Akt是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一。随着研究的不断深入,该通路在多种常见肿瘤的发生发展中凸现出日益重要的作用,并为肿瘤的治疗提供了新的靶点。     

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与非小细胞肺癌

肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%-85%,确诊时多属中晚期,常规放、化疗效果欠佳,5年生存率仅为5%-10%.PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,与NSCLC的发生发展密切相关.本文综述了PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成,其抑制凋亡、促进增殖的关键作用以及在NSCLC中的研究现状,以期为NSCLC的治疗寻找潜在的靶点.     

Activation of PI3K/Akt/mTOR signaling in the tumor stroma drives endocrine therapy-dependent breast tumor regression

Improved efficacy of neoadjuvant endocrine-targeting therapies in luminal breast carcinomas could be achieved with optimal use of pathway targeting agents. In a mouse model of ductal breast carcinoma we identify a tumor regressive stromal reaction that is induced by neoadjuvant endocrine therapy. This reparative reaction is characterized by tumor neovascularization accompanied by infiltration of immune cells and carcinoma-associated fibroblasts that stain for phosphorylated ribosomal protein S6 (pS6), downstream the PI3K/Akt/mTOR pathway. While tumor variants with higher PI3K/Akt/mTOR activity respond well to a combination of endocrine and PI3K/Akt/mTOR inhibitors, tumor variants with lower PI3K/Akt/mTOR activity respond more poorly to the combination therapy than to the endocrine therapy alone, associated with inhibition of stromal pS6 and the reparative reaction. In human breast cancer xenografts we confirm that such differential sensitivity to therapy is primarily determined by the level of PI3K/Akt/mTOR in tumor cells. We further show that the clinical response of breast cancer patients undergoing neoadjuvant endocrine therapy is associated with the reparative stromal reaction. We conclude that tumor level and localization of pS6 are associated with therapeutic response in breast cancer and represent biomarkers to distinguish which tumors will benefit from the incorporation of PI3K/Akt/mTOR inhibitors with neoadjuvant endocrine therapy.     

Role of dual PI3/Akt and mTOR inhibition in Waldenstrom's Macroglobulinemia

Tumorigenesis occurs due to synergistic interactions from a complex of signal transduction processes, including multiple onco-proteins and tumor suppressors such as Ras, Myc, PI3K/Akt/mTOR, Her-2/Neu, p53 and PTEN. Specifically, the PI3K/Akt and mTOR pathways have been shown to play a pivotal role on the initiation and progression of malignancies, enhancing cell survival by stimulating cell proliferation, and inhibiting apoptosis. Therefore, it is critical to examine therapeutic agents that explicitly target both the PI3K/Akt and mTOR signaling cascades in diseases, such as Waldenstrom Macroglobulinemia (WM), that harbor activation of the PI3K/Akt pathway. We demonstrated that dual targeting of the PI3K and mTOR pathways by the novel inhibitor NVP-BEZ235, exhibited toxicity on WM cells by directly targeting the tumor clone and indirectly through an effect on the bone marrow milieu. These findings suggest that dual targeting of the PI3K and mTOR pathways is a better modality of targeted therapy for tumors that harbor activation of the PI3K/mTOR pathways, such as in WM.     

PI3K/Akt信号传导通路在肿瘤发生发展及治疗中的作用

在许多恶性肿瘤中PI3K/Akt信号通路的表达出现异常，影响多个靶标分子的功能，在肿瘤发生、发展过程中起着关键作用，与肿瘤细胞治疗抗拒、增殖凋亡、周期调控、侵袭转移及血管形成等过程密切相关。抑制该通路的方案已成为肿瘤治疗的研究热点，其中以通路中关键分子为靶点的靶向治疗有了长足发展。我们就PI3K/Akt信号通路的组成功能、调节及其对肿瘤形成和治疗的关系进行整理，希望为广大医务工作者提供参考。     

PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancer stem cells: from basic research to clinical application

Cancer stem cells (CSCs) are a subpopulation of tumor cells that possess unique self-renewal activity and mediate tumor initiation and propagation. The PI3K/Akt/mTOR signaling pathway can be considered as a master regulator for cancer. More and more recent studies have shown the links between PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and CSC biology. Herein, we provide a comprehensive review on the role of signaling components upstream and downstream of PI3K/Akt/mTOR signaling in CSC. In addition, we also summarize various classes of small molecule inhibitors of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and their clinical potential in CSC. Overall, the current available data suggest that the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway could be a promising target for development of CSC-target drugs.     

银杏内酯B通过阻抑PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制胃癌HGC-27 细胞的恶性生物学行为

目的：探讨银杏内酯B（GKB）是否通过阻抑PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制胃癌HGC-27细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭。方法：将HGC-27细胞分为对照、GKB低剂量（100 mg/L）、GKB高剂量（200 mg/L）、GKB高剂量（200 mg/L）+740Y-P（PI3K激活剂）、Ly294002（PI3K抑制剂）组。采用MTT、Edu、FCM、Transwell实验分别检测各组细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭能力,qPCR和WB法分别检测各组细胞中PI3K mRNA、Akt mRNA、mTOR mRNA和Ki-67、caspase-3、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白的表达。构建胃癌HGC-27细胞裸鼠移植瘤模型,观察GKB对移植瘤生长的影响,WB法检测移植瘤组织中Ki-67、caspase-3、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白的表达。结果：体外实验结果表明,与对照组相比,GKB低剂量组、GKB高剂量组、Ly294002组HGC-27细胞的增殖活力及细胞增殖率、迁移和侵袭细胞数,PI3K、Akt、mTOR mRNA表达,以及Ki-67、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR蛋白表达均显著降低（均P<0.05）;细胞凋亡率、caspase-3蛋白表达均显著升高（均P<0.05）;740Y-P可部分逆转GKB对HGC-27细胞的抑制作用（均P<0.05）。荷瘤裸鼠实验结果显示,GKB可显著抑制HGC-27细胞裸鼠移植瘤的生长（P<0.05）,且可下调PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白的表达。结论：GKB可通过阻抑PI3K/Akt/mTOR信号通路而抑制胃癌HGC-27细胞增殖、迁移与侵袭并促进其凋亡。     

mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用。该信号通路与乳腺癌关系非常密切,是乳腺癌新的治疗靶点及研究热点。mTOR抑制剂通过不同的靶点作用于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路上,从而达到其抗癌作用。内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗方式之一,与化疗等其他治疗方式一样,内分泌治疗同样也面临治疗耐受这一难题。随着越来越多的信号通路被揭示,单一阻断某一位点已经不能满足治疗的需要,寻找多条通路的共同抑制位点成为研究人员关注的焦点。本文就mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用及其临床试验结果进行综述,以期进一步了解mTOR抑制剂的临床作用。      

PI3K/Akt/mTOR信号通路在上皮源性恶性肿瘤中的研究进展

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路不仅与细胞的增殖、存活及迁移密切相关,其与肿瘤的发生和发展也具有相关性.近年来,以该通路作为抗肿瘤治疗的靶点已成为研究的热点.本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路在上皮来源恶性肿瘤活化、发生、发展中的作用,特别是皮肤鳞癌中的最新研究进展作一综述,并为皮肤肿瘤治疗及新药开发做一展望.