应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案

目的根据药代动力学/药效学(PK/PD)理论,应用蒙特卡洛模拟评价艾沙康唑给药方案,为临床给药方案优化提供依据。方法结合艾沙康唑药动学及真菌药敏文献资料,采用水晶球软件,对50、100 mg 1次/d口服(po)给药及50、100、200、400 mg静脉给药(iv)共6种给药方案分别进行10 000次蒙特卡洛模拟,以达标概率(PTA)和累计反应分数(CFR)作为评价指标。结果 6种给药方案(50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100mg ivgtt、200 mg ivgtt、400 mg ivgtt)对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%,对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、15.49%、67.07%、86.16%和96.68%。结论艾沙康唑单日给药剂量达到200 mg及以上时,基本可以满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要。     

儿童侵袭性念珠菌感染的米卡芬净给药方案的优化

目的应用蒙特卡洛模拟优化米卡芬净治疗儿童侵袭性念珠菌感染的给药方案。方法结合米卡芬净在儿童患者中的药动学(PK)参数和药效学(PD)数据,以日剂量0.5、1、1.5、2、3、4 mg·kg~(-1)静脉滴注为给药方案,以AUC_(0-24)/MIC为米卡芬净的PK/PD模型。采用蒙特卡洛模拟法,设置抑菌达标靶值和杀菌达标靶值为f AUC/MIC≥10和20分别模拟5 000次,f为游离药物分数,米卡芬净f值为1%。计算米卡芬净不同给药方案治疗不同念珠菌感染的达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR),以CFR>90%的最低剂量为最佳给药方案。结果米卡芬净不同给药方案治疗不同念珠菌感染的PTA和CFR值不同,抑菌指标下的PTA值和CFR值均大于杀菌指标下的PTA和CFR值。米卡芬净治疗儿童白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和乳酒念珠菌侵袭性感染,达到CFR>90%的推荐抑菌日剂量分别为1、0.5、1.5、1.5、和1.5 mg·kg~(-1);推荐杀菌日剂量分别为1.5、1、3、3和3 mg·kg~(-1)。米卡芬净不同给药方案治疗儿童近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌侵袭性感染,均未达到CFR>90%。结论米卡芬净治疗白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌和乳酒念珠菌引起的儿童侵袭性感染时,应根据不同菌种选择相应的给药方案;对于葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌和季也蒙念珠菌引起的感染,建议更换药物或进行药物联合治疗。本研究应用蒙特卡洛模拟的结果可为临床合理用药提供参考。     

基于PK/PD理论评价泊沙康唑在恶性血液病患者的给药方案

摘要：目的 应用蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation, MCS)评价泊沙康唑静脉给药方案对恶性血液病患者曲霉菌感染的疗 效。方法 结合恶性血液病患者的药动学参数和曲霉菌最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)分布,以fAUC/MIC为PK/PD 模型进行蒙特卡洛模拟,得到两种静脉给药治疗5种曲霉菌感染的达标概率(PTA)及累积反应分数(CFR)。结果 当MIC≤0.064mg/ L时,200mg qd和300mg qd静脉输注PTA均达到90%以上;当MIC=0.125mg/L时,仅300mg qd达到PTA＞90%;当MIC≥0.25mg/ L时,两种给药方案均未达到90%。泊沙康唑治疗土曲霉感染,给药方案300mg qd可达到CFR＞90%;对黄曲霉、烟曲霉、黑曲 霉和构巢曲霉,两种方案CFR均小于90%。 结论 在恶性血液病患者中,泊沙康唑对不同菌种曲霉菌的疗效相差较大,建议根 据不同菌种选择相应给药方案。     

伏立康唑在不同年龄段中国儿童群体中的剂量优化分析

目的：研究伏立康唑针对不同年龄段的中国儿童群体的最优给药剂量,为临床合理用药提供参考。方法：回顾性分析苏州大学附属儿童医院42例不同年龄段患儿使用伏立康唑注射剂（4或7 mg/kg q12h）血清药物谷浓度的达标情况,评估不同年龄段中国儿童的最优伏立康唑给药剂量。结果：在给药剂量相同的情况下,2～<6岁患者伏立康唑谷浓度的中位值均显著低于6～<12岁或12～<18岁患者;6～<12岁与12～<18岁患者的伏立康唑谷浓度经比较其差异无统计学意义;伏立康唑给药剂量为“4 mg/kg,q12h”时,80%的2～<6岁患儿的血清药物谷浓度不能达国际指南推荐的最低目标（1 mg/L）,当伏立康唑剂量增加至7 mg/kg,q12h时,该年龄组仅有37.5%的患者不能达到最低目标谷浓度;伏立康唑剂量按“4 mg/kg,q12h”静脉滴注时,72.7%的6～<12岁患儿可达到目标谷浓度,当给药剂量增加至“7 mg/kg,q12h”时,60%的6～<12岁患儿的伏立康唑谷浓度高于指南推荐的最大值5.5mg/L。结论：年龄和给药剂量对中国儿童患者的伏立康唑药...     

依维莫司单独与联合唑类药物对耐药念珠菌体外敏感研究

目的探讨依维莫司单独及联合伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和氟康唑对耐药念珠菌及耳念珠菌的体外作用。方法于 2022年 3—6月,采用美国临床实验室标准研究所 M27-A3微量稀释法和微量肉汤稀释棋盘技术研究依维莫司联合伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及氟康唑对耐药念珠菌及耳念珠菌的体外治疗作用。通过测定最低抑菌浓度( MIC)和部分抑菌浓度指数来确定协同效应。结果依维莫司单药治疗 22株耐药念珠菌及 10株耳念珠菌的 MIC为 0.250~4.000 mg/L、1.000 mg/L,伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、氟康唑单独使用对 22株耐药念珠菌 MIC范围分别为 0.125~4.000 mg/L、<0.125~2.000 mg/L、0.063~2.000 mg/L、1.000~64.000 mg/L,伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑单独使用对 10株耳念珠菌 MIC范围分别为 0.500~2.000 mg/L、0.125~8.000 mg/L、0.125~1.000 mg/L。当依维莫司与伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、氟康唑联合使用时,对耐药念珠菌的协同作用分别是 9株( 40.90%)、 4株( 18.18%)、 8株( 36.36%)、 9株( 40.90%)。当依维莫司联合唑类作用于耳念珠菌,未发现任何拮抗作用。结论依维莫司单独使用对耐药念珠菌及耳念珠菌菌株具有明显抗真菌作用,同时依维莫司联合唑类作用于耐药念珠菌时,表现出良好的协同作用,且没有拮抗作用,其进一步提升其抗耐药念珠及耳念珠菌的作用。     

PK/PD模型结合蒙特卡洛模拟评价和优化耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌抗菌药物给药方案

目的： 评价和优化耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染抗菌药物给药方案。方法： 收集中山市人民医院2019年耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林钠他唑巴坦和阿米卡星耐药监测报告,确定头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林钠他唑巴坦和阿米卡星治疗方案,根据各抗菌药物的PK/PD模型,运用蒙特卡洛模拟计算4种抗菌药物不同给药方案的达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）,评价疗效和优化出最佳初始给药方案。结果： 4种抗菌药物15种给药方案CFR均<90%。当最低抑菌浓度（MIC）≤ 2 μg·mL^-1时,4种抗菌药物常规剂量下的给药方案均能达到满意的治疗效果,当MIC ≤ 16 μg·mL^-1时,可目标性选择头孢他啶2 g（q8h）、头孢吡肟2 g（q8h）和哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g（q8h）给药方案治疗,当MIC=32 μg·mL^-1时,只有哌拉西林钠他唑巴坦4.5 g（q6h）给药方案PTA>90%,当MIC>32 μg·mL^-1时,所有给药方案PTA均<90%。4种抗菌药物MIC值的敏感相关性为范围-88.9%~-96.7%。结论： 在CRPA感染经验性治疗时,单药治疗并不能达到满意的抗感染治疗效果,应考虑联合用药,可选用较高剂量和增加给药频次的抗假单胞菌β内酰胺类抗菌药联合阿米卡星。MIC值是影响4种抗菌药物治疗效果的最主要因素,临床上应重视细菌耐药的培养,可根据MIC值调整给药方案进行目标治疗。     

蒙特卡洛模拟评价和优化鲍曼不动杆菌血流感染给药方案

目的 应用蒙特卡洛模拟研究头孢哌酮/舒巴坦、替加环素和多黏菌素B治疗鲍曼不动杆菌血流感染的疗效,预测和评价不同抗菌药物的抗菌效果,进而优化临床给药方案。方法 借助全国血流感染细菌耐药监测联盟(BRICS)平台收集2018—2019年血流感染来源的鲍曼不动杆菌514株,使用文献公开发表的头孢哌酮/舒巴坦、替加环素和多黏菌素B的药动学参数,基于药动学/药效学(PK/PD)理论利用蒙特卡洛模拟法,计算不同给药方案在各特定的MIC值获得的目标概率,即达标概率(PTA)和累积反应分数(CFR),以PTA或CFR≥90%作为临床疗效评价的指标。结果 治疗鲍曼不动杆菌引起的血流感染,头孢哌酮/舒巴坦给药方案4.5 g q6 h在最低抑菌浓度(MIC)≤1 mg/L时,可获得大于或接近90%的目标PTA值,临床分离菌的CFR值为21.53%。替加环素推荐剂量(50 mg q12 h),在MIC≤0.25 mg/L时,可获得大于90%的目标PTA值,100 mg q12 h的给药方案对临床菌株的CFR值为81.04%。多黏菌素B 1.25 mg/kg 1h输注q12 h给药方案,可使MIC≤1 mg/L...     

蒙特卡罗模拟评价中国成人患者的利奈唑胺给药方案

目的：应用蒙特卡罗模拟评价中国成人患者的利奈唑胺给药方案。方法：基于先前利奈唑胺的药动学参数以及中国细菌耐药监测报告数据,应用蒙特卡罗模拟计算中国成人患者不同利奈唑胺给药方案的药效学目标达标概率（PTA）和累计反应分数（CFR）,从而优化给药方案。结果：对于药效学指标AUC0~24 h/MIC≥100,当MIC为2 mg·L-1时,只有900 mg q12h能够达到目标。对于药效学指标100％f T>MIC,当MIC≤2 mg·L-1时,当前所有给药方案只有600 mg q12h和900 mg q12h能达到PTA≥90%。对于药效学指标AUC0~24 h/MIC≥100的CFR值中,金黄色葡萄球菌和屎肠球菌只有900 mg q12h能够达标,表皮葡萄球菌1200 mg q24h、600 mg q12h 和900 mg q12h能够达标,肺炎链球菌所有方案都能够达标;而对于药效学指标100％f T>MIC的CFR值中,表皮葡萄球菌和肺炎链球菌都是600 mg q12h和900 mg q12h能够达标,金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌只有900 mg q12h能够达标。结论：当前的常见临床给药方案600 mg q12h基本能够达到临床疗效;但需要结合MIC值进行调整。     

基于蒙特卡洛模拟评价头孢噻肟/他唑巴坦对产ESBL肠杆科细菌不同给药方案研究

目的：探讨头孢噻肟/他唑巴坦对产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株的最低抑菌浓度（MIC）分布情况,评估头孢噻肟/他唑巴坦不同给药方案下%fT_>MIC≥50%达标率,为该药临床给药方案的筛选及优化提供参考 。方法：采用微量肉汤稀释法测定头孢噻肟单药、头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定质量浓度4 μg·mL^-1）及头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）对临床分离菌株的MIC值,计算MIC₅₀及MIC₉₀,并统计MIC的分布情况。运用蒙特卡洛模拟（MCS）计算不同给药方案下头孢噻肟/他唑巴坦达目标 PK/PD靶值的达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。结果：相比与单药头孢噻肟,头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定质量浓度4 μg·mL^-1）及头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）对于实验菌株的MIC₅₀和MIC₉₀均明显降低。头孢噻肟/他唑巴坦（他唑巴坦固定浓度4 μg·mL^-1）所有给药方案下的CRF均大于90%;头孢噻肟/他唑巴坦（6∶1）仅3.0 g q8h静滴4 h和6 g q24h持续静滴给药方案下CRF大于90%。当MIC≤2 μg·mL^-1时,头孢噻肟/他唑巴坦所有给药方案均能使PTA>90%。当MIC≤8 μg·mL^-1时,q8h及24 h持续静滴方案下的PTA>90%。结论：对于国内产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌临床分离株,头孢噻肟/他唑巴坦钠（6∶1）的配伍明显提高了头孢噻肟对产ESBL大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌的抗菌作用。对于肾功能正常患者,当MIC≤2 μg·mL^-1时,可以选择头孢噻肟/他唑巴坦2 g q12h给药方案,对于高MIC菌株,日剂量不变时,q8h方案比q12h方案更具优势。     

HPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净及其药动学初步研究

目的 建立高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法同时测定大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净的浓度,并用于伏立康唑和卡泊芬净单独给药和联合给药后SD大鼠体内的药动学初步研究。方法 伏立康唑、卡泊芬净分别以氘代伏立康唑和氘代卡泊芬净为内标,血浆样品经乙腈提取,以0.1%甲酸-乙腈和0.1%甲酸-水为流动相,用Phenomenex SynergiHydro-RP 80A柱进行梯度分离,0.5 mL/min体积流量,柱温为常温,10 μL进样量,多级反应监测（MRM）ESI正离子模式;12只SD大鼠随机分成3组,即伏立康唑（ig,40 mg/kg）组、卡泊芬净（iv,5 mg/kg）组、伏立康唑（ig,40 mg/kg）与卡泊芬净（iv 5 mg/kg）联合给药组,分别于给药后不同时间点颈静脉采血进行浓度测定,并计算药动学参数。结果 伏立康唑在0.5~500.0 ng/mL、卡泊芬净在4~4 000 ng/mL线性关系均良好,批内精密度（RSD%）和准确度（RE%）均小于10%,伏立康唑和卡泊芬净提取回收率均大于90%;SD大鼠单剂量联合给予伏立康唑和卡泊芬净后,伏立康唑消除变快,卡泊芬净的消除变慢;伏立康唑、卡泊芬净的C_max、AUC均高于单独用药。结论 HPLC-MS/MS法的专属性强、灵敏、准确、可靠,可用于测定SD大鼠血浆中伏立康唑和卡泊芬净的浓度及药动学研究。伏立康唑延缓了卡泊芬净在动物体内的消除速度,卡泊芬净通过促进伏立康唑的吸收,增加了其在动物体内的血药浓度,联用后二者生物利用度均提高。