阿尔茨海默病转基因小鼠的研究现状与展望

目前主要的阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）动物模型，诸如损伤模型、铝模型、D-半乳糖模型、AB模型、叠氮钠模型等。这些模型尽管可以存在部分特征病理改变，但是均不能模拟人类疾病渐进性的退行性改变。日趋成熟的转基因动物（transgenie animal）技术可以在活体上研究某一特定致病基因的作用，是研究AD独特而重要的模型，目前多选用转基因小鼠。现有多种转基因小鼠（transgenic mice，Tg mice）町表达与AD病变有关的基因如APP、APP的C末端片段,tau、PSI,ApoE等，但这些基因突变导致的病例数仅占AD总病例数1％左右。下面本文就近年来AD转基因小鼠模型的基因类型、病理特征、行为学特点、成功模型的鉴定等研究进展作一介绍。     

APPswe/PS1dE9/TAU三转基因阿尔兹海默病大鼠模型的建立

目的大鼠的大脑比小鼠更大,是研究神经系统的重要模型。建立APPswe/PS1dE9/TAU三转基因大鼠,发展能更全面表现人类阿尔兹海默病表型的动物模型。方法构建人PrP-hAPP695 K595N/M596L、PrPhPS1dE9和PDGF-TAU转基因表达载体,显微注射法制备转基因大鼠。PCR法鉴定转基因首建鼠及其子代基因型。Western blot检测转基因大鼠脑组织中人APP、PS1和TAU蛋白的表达。Morris水迷宫检测6月龄三转基因大鼠学习记忆能力改变。APP、PHF-TAU免疫组织化学染色观察三转基因大鼠脑组织APP及TAU的表达。结果得到1个同时高表达人APP、PS1和TAU三个基因的转基因大鼠品系。转基因大鼠6月龄已经出现显著的行为学改变:学习记忆能力下降,病理学改变表现为过度磷酸化TAU增多和神经元胞浆内Aβ表达异常增加。结论成功建立了APPswe/PS1dE9/TAU三转AD大鼠,可做为新一代工具动物模型用于基础医学和AD转化医学研究。     

阿尔茨海默病转基因小鼠的研究现状与展望

目前主要的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)动物模型,诸如损伤模型、铝模型、D-半乳糖模型、Aβ模型、叠氮钠模型等.这些模型尽管可以存在部分特征病理改变,但是均不能模拟人类疾病渐进性的退行性改变.日趋成熟的转基因动物(transgenic animal)技术可以在活体上研究某一特定致病基因的作用,是研究AD独特而重要的模型,目前多选用转基因小鼠.现有多种转基因小鼠(transgenic mice,Tg mice)可表达与AD病变有关的基因如App[1]、APP的C末端片段[2]、tau [3]、PS1[4]、ApoE[5]等,但这些基因突变导致的病例数仅占AD总病例数1%左右[6].下面本文就近年来AD转基因小鼠模型的基因类型、病理特征、行为学特点、成功模型的鉴定等研究进展作一介绍.     

不同时程APP转基因小鼠学习记忆改变及参乌胶囊、二苯乙烯苷的干预作用

目的观察不同时程拟阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）转基因动物模型学习记忆能力改变，以及中药参乌胶囊及其有效成分二苯乙烯苷（TSG）防治AD的药理机制。方法拟AD动物模型为4到16月龄APP695V7171转基因小鼠。4月龄起灌胃给予参鸟胶囊及TSG6个月。另一批未处理的APP转基因小鼠饲养至10月龄开始灌胃给予TSG6个月。同背景同月龄C57BL／6J小鼠为正常对照组。行为学检测应用Morris水迷宫实验和物体识别实验。结果早期4月龄APP转基因小鼠即出现学习记忆能力障碍，水迷宫游出时问比对照组延长46．1％，物体识别检测的分辨指数相差2．96倍。增龄至10月龄，正常对照组小鼠学习记忆能力无明显变化，而APP转基因小鼠学习记忆能力急剧下降，水迷宫游出时间与对照组的差异加大为95％，物体识别中分辨指数更相差6．7倍。增龄至晚期16月龄，对照组的老化使其学习记忆能力与10月龄相比也明显下降。虽然APP模型组仍表现明显的学习记忆能力障碍，但差距缩小，水迷宫游出时间与对照组的差异为49．1％，在物体识别中分辨指数只相差2．95倍。参乌胶囊和TSG可明显改善10月龄APP转基因小鼠Morris水迷宫作业成绩，提高模型鼠物体识别能力。对10月龄已出现病理变化的模型鼠灌服TSG6个月后，也可明显改善16月龄APP转基因小鼠Morris水迷宫作业成绩。提高模型鼠物体识别能力。结论4月龄、10月龄、16月龄APP695V7171转基因小鼠模型较好地模拟早期、中期、晚期AD患者的学习记忆缺陷，可用十AD发病机珲和防治AD药物作用机制的研究。参乌胶囊及其有效成分二苯乙烯苷不仅能早期预防学习记忆障碍的发生，还能逆转和治疗已出现的学习记忆障碍，对防治AD等神经退行性疾病具有良好的应用前景。     

阿尔茨海默病模型小鼠视网膜超微结构的改变

目的 观察阿尔茨海默病（AD）模型小鼠视网膜各层细胞形态学改变.方法 6月龄AD模型小鼠及6月龄c57小鼠进行Morris水迷宫实验,检测小鼠的学习记忆能力.取小鼠眼球,制备成半薄切片,透射电镜下观察视网膜各层细胞形态学改变.结果 6月龄AD模型小鼠游行持续时间显著长于6月龄c57小鼠,差异有统计学意义（P＜0.05）;AD模型小鼠游行的路径长度和穿越次数均显著大于c57小鼠,但差异无统计学意义（P＞0.05）.AD模型小鼠的视网膜光感受器细胞、外核层细胞、内网状层、内核层多层结构存在退行性改变.6月龄的AD模型小鼠脑内并未出现老年斑,但已经出现了学习记忆能力的下降.结论 AD模型小鼠视网膜多层结构存在神经退行性改变,这种改变早于颅内老年斑的形成.     

不同时程APP转基因小鼠学习记忆改变及参乌胶囊、二苯乙烯苷的干预作用

目的观察不同时程拟阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)转基因动物模型学习记忆能力改变,以及中药参乌胶囊及其有效成分二苯乙烯苷(TSG)防治AD的药理机制.方法拟AD动物模型为4到16月龄APP695V717I转基因小鼠.4月龄起灌胃给予参乌胶囊及TSG 6个月.另一批未处理的APP转基因小鼠饲养至10月龄开始灌胃给予TSG 6个月.同背景同月龄C57BL/6J小鼠为正常对照组.行为学检测应用Morris 水迷宫实验和物体识别实验.结果早期4月龄APP转基因小鼠即出现学习记忆能力障碍,水迷宫游出时间比对照组延长46.1%,物体识别检测的分辨指数相差2.96倍.增龄至10月龄,正常对照组小鼠学习记忆能力无明显变化,而APP转基因小鼠学习记忆能力急剧下降,水迷宫游出时间与对照组的差异加大为95%,物体识别中分辨指数更相差6.7倍.增龄至晚期16月龄,对照组的老化使其学习记忆能力与10月龄相比也明显下降.虽然APP模型组仍表现明显的学习记忆能力障碍,但差距缩小,水迷宫游出时间与对照组的差异为49.1%,在物体识别中分辨指数只相差2.95倍.参乌胶囊和TSG可明显改善10月龄APP转基因小鼠Morris 水迷宫作业成绩,提高模型鼠物体识别能力.对10月龄已出现病理变化的模型鼠灌服TSG 6个月后,也可明显改善16月龄APP转基因小鼠Morris 水迷宫作业成绩,提高模型鼠物体识别能力.结论 4月龄、10月龄、16月龄APP695V717I转基因小鼠模型较好地模拟早期、中期、晚期AD患者的学习记忆缺陷,可用于AD发病机理和防治AD药物作用机制的研究.参乌胶囊及其有效成分二苯乙烯苷不仅能早期预防学习记忆障碍的发生,还能逆转和治疗已出现的学习记忆障碍,对防治AD等神经退行性疾病具有良好的应用前景.     

APP/PS1双转基因老年性痴呆小鼠早期病理和认知行为变化

【目的】探讨APP/PS1双转基因老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠早期病理和行为学变化。【方法】选取5、7月龄的APP/PS1双转基因小鼠和非转基因小鼠,采用刚果红染色法和定量方法,并结合Morris水迷宫行为学测试,对其脑内淀粉样斑块积聚与学习记忆能力的月龄变化关系进行研究。【结果】(1)7月龄的双转基因组小鼠的空间辨别学习记忆能力与非转基因组小鼠比较差异有统计学意义(P<0.05);(2)APP/PS1双转基因组小鼠在5、7月龄时海马与脑皮质均观察到明显的橘红色斑块沉积,但非转基因组小鼠海马及脑皮质均未观察到淀粉样斑块沉积。【结论】7月龄APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力下降,APP/PS1双转基因小鼠大脑皮层和海马部位淀粉样斑块的早期出现随年龄依赖性增加。     

益智汤对APP695转基因小鼠行为学及脑内β淀粉样蛋白及其前体蛋白的影响

目的 观察益智汤对APP695转基因小鼠行为学及脑组织β淀粉样蛋白(Aβ)及其前体蛋白(APP)的影响,探讨益智汤治疗阿尔茨海默病(AD)的机理.方法 3月龄APP695转基因小鼠随机分为模型组、益智汤组,同月龄同背景转基因阴性小鼠为正常组.益智汤组给予益智汤0.1 g/kg灌胃,模型组和正常组给予等体积蒸馏水.益智汤治疗3个月后,使用电迷宫检测各组小鼠学习记忆能力,采用免疫组织化学方法观察各组小鼠大脑皮层、海马APP和Aβ的表达情况.结果 电迷宫检测发现,模型组小鼠学习记忆能力低于正常组(P<0.05),益智汤组小鼠学习记忆能力较模型组增强(P<0.05).免疫组织化学结果提示,模型组小鼠脑组织各区APP和Aβ的表达高于正常组(P<0.01),益智汤组小鼠脑组织各区APP和Aβ的表达比模型组明显减弱(P<0.05).结论 APP695转基因小鼠是研究AD的良好模型,益智汤通过下调APP和Aβ的表达来改善其学习记忆能力.     

丹栀逍遥散合左金丸对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆及细胞因子的影响

目的 研究丹栀逍遥散合左金丸对阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）模型小鼠学习记忆能力及细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的影响,探讨防治AD的机制.方法 选用4月龄KM小鼠80只,随机分成4组：正常组、模型组、丹左组和脑复康组,每组20只.采用D氨基半乳糖胺（D-Gal）颈背部皮下注射复制AD小鼠模型.脑复康组、丹左组小鼠经相应药物按0.04 mL/g体质量灌胃,每日1次,连续5周后,进行水迷宫试验测试行为学指标,放射免疫分析法检测小鼠海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α的含量.结果 丹左组小鼠学习记忆能力增强,海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α含量降低,改善效果强于脑复康组（P＜0.01）.结论 丹栀逍遥散合左金丸能降低AD模型小鼠海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α的含量,改善AD模型小鼠学习记忆能力,具有治疗AD的作用.     

H102-BD经鼻腔给药后对双转基因AD小鼠行为学及脑内APP和Aβ蛋白表达的影响

?目的:观察β片层阻断肽H102-BD经鼻腔给药后对PAP双转基因AD小鼠行为学、脑内APP及Aβ蛋白表达的影响。方法:将PAP转基因小鼠随机分为模型组和H102-BD给药组,并设同月龄同背景C57BL/6J小鼠为正常对照组。鼻腔给药4周后行Morris水迷宫实验,利用免疫组织化学方法和Western blot方法测定小鼠脑内APP和Aβ蛋白的表达。结果:（1）Morris水迷宫结果显示鼻腔给予H102-BD后AD模型鼠的空间记忆能力有了明显的提高。（2）免疫组化及Western blot结果显示,H102-BD可显著降低AD模型鼠脑内APP及Aβ蛋白表达。结论:β片层阻断肽H102-BD经鼻腔给药后对AD有一定的治疗作用。     

肿瘤实验动物模型的建立及应用研究进展

实验动物模型是人类肿瘤的复制品,可分为自发瘤模型、诱导模型、移植模型和转基因动物模型,实验动物模型与其模拟的人类肿瘤在分子、组织学以及生物学特性方面有许多共同性,可以用于肿瘤发病机制研究、肿瘤治疗药物的筛选以及肿瘤的基因治疗。本文对肿瘤实验动物模型的建立及其临床应用进展予以综述。     

糖尿病鼠模型研究新进展

建立理想的动物模型是对糖尿病病因、发病机理及其药物治疗进行研究的重要途径.糖尿病鼠模型的制备方法 可以分为自发性、实验性诱发模型、转基因模型等,各有其特点.对1、2型糖尿病鼠模型研究新进展做一综述.     

IgA肾病动物模型研究的新进展

IgA肾病(IgAN)是最常见的原发性肾小球疾病,其发病机制目前仍不明确,为此人们设计或发现了许多IgAN动物模型,用以揭示、验证IgA肾病的发病机制。近年来IgAN的动物模型研究有了长足发展,出现了许多新的模型子宫球蛋白缺陷模型、FcαRI(CD89)转基因小鼠模型、(NewZealandWhite×C57BL/6)F1-bcl-2转基因小鼠模型、HIGA小鼠模型、仙台病毒感染模型等。本文将就这些新进展进行综述。     

衰老动物模型的研究进展

衰老动物模型分为自发性动物模型、诱发性动物模型和转基因动物模型。采用自然衰老动物或者是人为因素致衰老的动物为模型是人类研究衰老过程的有效手段,结合各类实验动物的自身特点以及生理特性,建立与临床衰老症状相似的动物模型,已成为探索人类衰老机制,并寻找预防和治疗衰老的新方法。     

丙型肝炎病毒感染实验动物模型的研究进展

丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致人类慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的最主要病因之一。由于缺乏合适的HCV感染实验动物模型,使得针对HCV感染更为有效的疗法及疫苗的研发滞后。黑猩猩是HCV感染研究的最佳实验动物,但由于其来源有限、价格昂贵及临床症状等诸多问题,其应用受限,因此发展新的实验动物模型用于HCV感染相关的基础和应用研究迫在眉睫。近年来,以啮齿类等动物为替代模型取得了不少进展,应用转基因等实验技术使替代动物感染了HCV,并成功应用于多个学科领域的研究。本文分析了 HCV自然感染的实验动物、自然感染和非自然感染的替代实验动物在致病机制研究、药物评价和疫苗研发应用中的优缺点及未来研究趋势。     

Ⅱ型糖尿病动物模型的研究进展

人类糖尿病是一个复杂的代谢性疾病,尤其是Ⅱ型糖尿病。而合适的糖尿病动物模型则是糖尿病研究的重要基础,Ⅱ型糖尿病动物模型主要分为实验性糖尿病动物模型、自发性糖尿病动物模型、转基因糖尿病动物模型和胰岛素抵抗的细胞模型等。文章主要从糖尿病动物模型的发病机理和临床表现出发,对各种模型的研究进展作一综述,并展望其前景。     

糖尿病肾病动物模型的研究进展

糖尿病肾病是终末期肾衰的主要原因,也是糖尿病致命的重要原因。但是糖尿病肾病的致病机制迄今尚不完全明了,理想的动物模型无疑可对糖尿病肾病的研究提供重要线索。糖尿病肾病动物模型包括诱发性、自发性和转基因等多种类型的动物模型,各种类型的动物模型在疾病的发生发展、病理生理变化等多个方面与人类糖尿病肾病具有相似的特征。应用这些模型有助于开展对糖尿病肾病的防治、发病机理、相关药物的开发等多方面的研究。     

糖尿病足神经病变动物模型研究进展

糖尿病足属于糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN),是以周围神经功能障碍为其特点?探讨该疾病的有效动物模型,可以更深入了解其发生和发展规律?发病机制?预防及治疗措施?因此,在研究疾病的诊断?预防和治疗过程中,合理构建动物模型至关重要?迄今为止,大鼠?小鼠?裸鼠?转基因鼠等均被尝试作为糖尿病足神经病变模型研究的实验动物?通过不同的方式,如缺血再灌注?切除或结扎神经?烫伤等造成神经损伤来建模?本文就糖尿病足神经病变动物模型的研究进展作一综述?     

磁共振成像对扩张型心肌病转基因模型小鼠左右心室对比分析

目的 对cTnTR141W扩张型心肌病转基因模型小鼠左、右心室进行对比分析,研究cTnTR141W转基因小鼠是否可以作为右心室心肌病的动物模型。方法 利用7.0T高场强磁共振成像（MRI）技术,定量分析了2、4、6和8月龄对照组及cTnTR141W转基因模型小鼠左、右心室的舒张末容积（EDV）、收缩末容积（ESV）和射血分数（EF）的变化情况,同时对6月龄对照组cTnTR141W转基因模型小鼠心肌组织进行组织学分析。结果 转基因阴性对照小鼠相比,cTnTR141W转基因小鼠左、右心室的容积在2月龄时已有增大趋势,而射血分数有减小趋势。右心室射血分数减小出现最早也最显著（P<0.05）。随年龄增加,cTnTR141W转基因小鼠与转基因阴性对照小鼠相比,右心室的结构和功能的病理生理变化与左心室同时趋于严重。该小鼠左、右心室在4月龄后表现典型的扩张型心肌病表型。结论 cTnTR141W转基因模型小鼠左心室和右心室的扩张性心肌病表型同时出现,该小鼠可作为研究心肌病对右心室功能影响的动物模型。     

血脑屏障动物模型的研究进展

血脑屏障(BBB)是中枢神经血管单元的重要结构,通过紧密连接及转运蛋白阻止神经毒性物质与病原体入侵,维护中枢神经系统内环境稳定.相较于体外模型,理想的动物模型可更好地模拟BBB生理机制,在血流动力学、屏障完整性、信号转导和物质交换等研究中起重要作用.在BBB动物模型评价方法的研究中,减少创伤、动态评估成为评价方法的重要...