高效液相色谱-串联质谱法测定健康女性使用塞克硝唑栓后体内塞克硝唑的浓度及其药动学研究

目的：建立快速灵敏高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定健康女性使用塞克硝唑栓后体内塞克硝唑栓的浓度,并研究其在体内的药代动力学特征。方法：色谱柱Welch Ultimate C₁₈（2.1 mm×50 mm,5 μm）;流动相：乙腈-0.1%乙酸+5 mmol·L^-1乙酸铵水溶液（12：88,V/V）;流速：0.5 mL·min^-1,进样量5 μL。采用ESI+源,多重反应监测（MRM）模式,对离子反应m/z 186.3→128.3（塞克硝唑）和m/z 192.4→128.3（Secnidazole-d₆）进行监测。20名健康女性受试者,单次与多次给药试验各10名,分别给予塞克硝唑栓。根据检测的血浆中塞克硝唑浓度,用DAS 3.2.7进行数据处理以及SPSS 19.0对结果进行统计分析。结果：塞克硝唑在0.05~8.0 mg·L^-1范围内线性良好（r>0.99）,定量下限0.05 mg·L^-1,批间、批内RSD皆小于15%。健康女性血浆中塞克硝唑栓单剂量C_max （3.00±0.96）mg·L^-1,t_max（8.90±2.68）h,t_1/2（18.07±2.96）h,AUC_0-96（97.78±35.81）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-∞（101.11±36.96）mg·L^-1·h^-1;多剂量C_max,ss（6.01±2.01）mg·L^-1,t_max（7.20±2.86）h,t_1/2（21.87±7.60）h,AUC_ss（107.15±33.62）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-96 （202.11±82.07）mg·L^-1·h^-1,AUC_0-∞（217.47±103.50）mg·L^-1·h^-1。结论：该方法灵敏、准确、可靠,专属性强,适用于塞克硝唑栓在人体内的药代动力学研究。     

二甲双胍肠溶片人体药动学和生物利用度研究

目的：研究二甲双胍肠溶片生物利用度。方法：HPLC法测定血浆中二甲双胍浓度。30名健康受试者随机交叉单剂量口服二甲双胍肠溶片参比药物和试验药物1 000 mg,测定不同时间血浆中二甲双胍浓度,DAS软件处理药时数据。结果：与参比药物相比,试验药物相对生物利用度F₀^t：（97.3±14.9）%,F₀^∞：（94.9±13.9）%;试验药物与参比药物的主要药动学参数t_max分别为：（2.20±0.49）h;（2.42±0.58）h,C_max分别为：（1 733±379）ng·mL^-1;（1 620±396）ng·mL^-1,t_1/2ke分别为：（2.48±0.40）h;（2.50±0.20）h,AUC₀^t分别为：（11 402±2 402）ng·h·mL^-1;（10 701±2 011）ng·h·mL^-1,AUC₀^∞分别为：（12 258±2 401）ng·h·mL^-1;（11 299±2 321）ng·h·mL^-1;对两制剂间AUC₀^t、AUC₀^∞、C_max、t_max药动学参数进行双向单侧t检验,P值分别为：0.050 86、0.059 02、0.063 85、0.058 34,均大于0.05,无统计学意义。结论：二药物生物等效。     

高效液相色谱法测定大鼠血浆中欧前胡素与异欧前胡素的浓度及药动学研究

目的：建立利用高效液相色谱法检测大鼠血浆内欧前胡素及异欧前胡素的方法,并进行灌胃及静脉注射后药动学研究。方法：血浆样品经乙醚萃取,吸取上层液置于氮气流下吹干,甲醇溶解后取20 μL进行检测。采用Agilent 1100型液相色谱仪,Hypersil ODS2（250 mm×4.6 mm,5 μm）色谱柱,Agilent C₁₈（12.5 mm×4.6 mm）预柱,流动相为甲醇-水（70：30）,流速为1.0 mL·min^-1,紫外波长为300 nm,进样体积为20 μL,蛇床子素作为内标物质。大鼠灌胃和静脉注射欧前胡素与异欧前胡素,定时剪尾取血测定血浆中药物浓度,药动学参数以3p97统计学软件处理。结果：欧前胡素及异欧前胡素浓度均为0.05~36.45 μg·mL^-1时,线性较好（r=0.999 9）;定量限均为0.05 μg·mL^-1;日内、日间精密度RSD<15%;方法回收率均在80%~90%之间;低、中、高3个系列规格的血浆样品在4℃保存7 d、-20℃及-80℃各保存2个月后结果均保持稳定。灌胃给予含欧前胡素与异欧前胡素剂量均为30 mg·kg^-1混合溶液,房室模型均拟合为一室模型：欧前胡素t_1/2Ke（74.7±18.15）min,t_max（8.7±1.54） min,C_max（1.15±0.16） μg·mL^-1,AUC（124.42±44.74） μg·min·mL^-1,CL/F（s）（0.25±0.1） L·kg^-1·min^-1,V/F（c）（24.44±3.55） L·kg^-1;异欧前胡素t_1/2Ke（60.48±14.22）min,t_max（8.6±1.21）min,C_max（0.3±0.04）μg·mL^-1,AUC（27.27±5.46） μg·min·mL^-1,CL/F（s）（1.14±0.25）L·kg^-1·min^-1,V/F（c）（96.42±12.96）L·kg^-1。静脉给予含欧前胡素与异欧前胡素剂量均为20 mg·kg^-1混合溶液,房室模型均拟合为二室模型：欧前胡素t_1/2β（85.64±23.25） min,AUC（1 152.02±555.25） μg·min·mL^-1,CL（s）（0.022 8±0.014 2） L·kg^-1·min^-1,V（c）（0.73±0.31）L·kg^-1;异欧前胡素t_1/2β（89.28±29.02） min,AUC（210.26±75.76） μg·min·mL^-1,CL（s）（0.105 4±0.034 1） L·kg^-1·min^-1,V（c）（2.74±0.6） L·kg^-1。欧前胡素与异欧前胡素灌胃给药,其绝对生物利用度经过计算结果为7.20%与8.65%。结论：经方法学验证,此方法具有操作简单、专属性强和准确率高等特点,能满足大鼠体内中欧前胡素与异欧前胡素含量检测及药动学研究。     

阿莫西林克拉维酸钾的质量分析及人体生物等效性、生物利用度研究

目的：评价阿莫西林克拉维酸钾的质量,并探讨其人体生物等效性、生物利用度。方法：24例健康志愿者随机交叉口服阿莫西林克拉维酸钾片（参比制剂）或阿莫西林克拉维酸钾分散片（受试制剂）625 mg后,采用液质联用仪测定血浆中阿莫西林、克拉维酸钾的血药浓度,并计算药动学参数及评价生物等效性。结果：国产制剂不同批次的样品含量差异较小,生产质量稳定;但单个杂质及总杂质均高于进口制剂。参比制剂中阿莫西林C_max（6.836±2.453）μg·mL^-1、t_max（1.8±0.8） h、t_1/2（1.6±0.2） h、AUC_0-∞（23.2±4.2）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.644±0.406）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.4） h、t_1/2（1.5±0.3） h、AUC_0-∞（24.1±5.6）μg·h·mL^-1。受试制剂中阿莫西林C_max（6.717±2.463）μg·mL^-1、t_max（1.5±0.5） h、t_1/2（1.4±0.3） h、AUC_0-∞（23.5±5.3）μg·h·mL^-1;克拉维酸钾C_max（3.597±0.399）μg·mL^-1、t_max（1.6±0.3） h、t_1/2（1.5±0.2） h、AUC_0-∞（24.5±4.8）μg·h·mL^-1。经计算可知受试制剂的单次给药后阿莫西林的相对生物利用度为96.6%,克拉维酸钾的相对生物利用度为97.3%,受试制剂与参比制剂生物等效。结论：阿莫西林克拉维酸钾分散片含量及有关物质符合药典标准,且与阿莫西林克拉维酸钾片人体生物等效性。     

利培酮分散片的人体生物等效性

目的:评价利培酮分散片与参比制剂维思通片的生物等效性。方法:采用开放、随机、双交叉试验,选择22名健康男性分别服用2 mg的受试制剂和参比制剂液质联用(LC-MS/MS)法检测受试者血浆中利培酮和9-羟基利培酮的浓度。结果:21名健康受试者口服受试制剂和参比制剂后,利培酮的主要药动学参数:AUC_0-τ为(79.94±57.64)h·ng·ml^-1和(79.13±58.15)h·ng·ml^-1,AUC_0-τ 为(82.74±60.63 )h·ng·ml^-1和(81.69±60.65)h·ng·ml^-1,C_max为(14.74±7.64) ng·ml^-1和(15.51±7.39)ng·ml^-1,t_max为(1.2±0.8)h和(1.1±0.4)h,t_1/2为(3.73±1.51)h和(3.68±1.33) h;相对生物利用度为(106.8±26.0)%。9-羟基利培酮的主要药动学参数:AUC_0-τ为(327.29±87.98)h·ng·ml^-1和(307.41±77.35)h·ng·ml^-1,AUC_0-τ为(348.02±96.58)h·ng·ml^-1和(321.88±82.74)h·ng·mL^-1,C_max为(12.80±3.55)ng·ml^-1和(11.89±3.54)ng·ml^-1,t_max为(5.1±3.7)h和(4.6±3.1)h,t_1/2为(23.58±6.04)h和(20.92±4.51)h;相对生物利用度为(107.6±18.1)%。结论:利培酮分散片与利培酮普通片生物等效。     

水飞蓟宾胶囊对行肝切除术后患者肝脏保护作用的临床评价

目的：研究水飞蓟宾对行肝切除术后患者的肝脏临床保护作用。方法：对某院行肝切除术的患者随机分为观察组和对照组,其中观察组患者于实验前一个星期给予水飞蓟宾胶囊,术后静脉滴注还原型谷胱甘肽和异甘草酸镁注射液治疗,对照组患者仅于术后静脉滴注还原型谷胱甘肽和异甘草酸镁注射液治疗,术后7 d内观察记录患者的肝衰竭和肝功能不足发生情况,于术前及术后1,3,5 d和7 d,测定患者血清中总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平,评估水飞蓟宾胶囊对术后患者肝脏保护作用。结果：观察组肝衰竭和肝功能不足发生率显著低于对照组（χ²=6.202,P=0.013< 0.05;χ²=4.579,P=0.032< 0.05）;术后1 d,观察组的ALT水平为（287.5±115.8）U·L^-1,AST水平为（215.7±121.4）U·L^-1,TBIL水平为（23.3±9.7）μmol·L^-1,DBIL水平为（8.6±5.1）μmol·L^-1,对照组的ALT（387.5±156.9）U·L^-1,AST水平为（316.8±176.4）U·L^-1,TBIL水平为（27.4±10.3）μmol·L^-1,DBIL水平为（13.2±5.3）μmol·L^-1,2组相比,差异有统计学意义（P< 0.05）。术后7 d,观察组患者的ALT水平为（41.4±11.5）U·L^-1,AST水平为（31.9±6.3）U·L^-1,TBIL水平为（5.5±5.4）μmol·L^-1,DBIL水平为（4.2±3.4）μmol·L^-1,对照组患者的ALT水平为（114.7±35.2）U·L^-1,AST水平为（98.5±13.7）U·L^-1,TBIL水平为（14.3±5.8）μmol·L^-1,DBIL水平为（7.2±3.5）μmol·L^-1,2组相比,差异有统计学意义（P< 0.05）。结论：术前应用水飞蓟宾胶囊,可有效减轻手术对肝功能的影响;术后应用水飞蓟宾胶囊治疗,可以显著恢复患者肝功能。     

CYP2C9抑制剂对艾瑞昔布大鼠体内药动学的影响

目的：考察CYP2C9抑制剂胺碘酮对艾瑞昔布在大鼠体内药动学的影响。方法： 40只健康雄性SD大鼠随机分为2组（n=20）,实验组连续7 d灌胃胺碘酮灌胃液（40 mg·kg^-1,qd）,对照组灌胃等量空白灌胃液。2组均于第8天单次灌胃艾瑞昔布灌胃液20 mg·kg^-1,按确定时间点取血,LC-MS/MS法测定艾瑞昔布血药浓度,DAS 2.1.1软件拟合药时曲线并计算药动学参数,SPSS 13.0软件进行统计学分析。结果：实验组和对照组的主要药动学参数如下：AUC_{0-24 h}分别为（1 814.8±693.4） ng·h·mL^-1和（1 125.1±457.6） ng·h·mL^-1;AUC_0-∞分别为（2 091.6±887.1） ng·h·mL^-1和（1 331.3±592.6） ng·h·mL^-1;t_1/2分别为（7.8±4.5） h和（7.4±3.8） h;t_max分别为（1.7±0.6） h和（1.46±0.60） h;CL分别为（0.01±0.01） L·h^-1·kg^-1和（0.02±0.01） L·h^-1·kg^-1;V分别为（0.11±0.05） L·kg^-1和（0.17±0.07） L·kg^-1;C_max分别为（268.2±115.7） ng·mL^-1和（162.2±53.0） ng·mL^-1。与对照组相比,实验组大鼠的AUC_{0-24 h}、AUC_0-∞、C_max显著增大（P<0.05）,V、CL显著减小（P<0.05）,其他参数差异无统计学意义（P>0.05）。结论： CYP2C9抑制剂（胺碘酮）对艾瑞昔布在大鼠体内的药动学产生影响。     

双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊的人体生物等效性

目的:研究双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊在健康人体的药动学参数,评价其生物等效性。方法:采用随机交叉试验设计,40名健康男性受试者单剂量和多剂量口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊受试与参比制剂,用高效液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定血浆中双氯芬酸的血药浓度。结果:单剂量口服受试和参比制剂的主要药动学参数如下:C_max分别为(708.9±306.8)、(704.7±383.3) ng·ml^-1,t_1/2分别为 (5.86±1.81),(6.20±1.73)h,t_max分别为(1.81±1.58),(1.81±1.58) h,AUC_0-24分别为(2 500.0±577.3),(2 355.4±607.4) ng·h·ml^-1;多剂量口服受试和参比制剂的主要药动学参数如下:C_ssmax分别为 (594.4±228.4),(622.9±326.7) ng·ml^-1,C_ssmin分别为(30.1±14.9),(35.7±19.4) ng·ml^-1,C_av分别为 (96.3±18.2),(92.8±19.9) ng·ml^-1,t_1/2分别为(6.32±1.40),(6.62±1.50) h,t_max分别为(1.67±1.24),(1.66±1.54)h,AUC_ss分别为(2 310.3±436.3)、(2 227.5±476.4) ng·h·ml^-1,DF值分别为(623.7±325.4)%、(666.2±377.0)%。受试对参比制剂的单剂量和多剂量相对生物利用度F分别为为(108.4±21.3)%和(105.2±15.1)%。结论:LC-MS/MS法测定人血浆中双氯芬酸钠浓度快速、灵敏、专属性高,受试与参比制剂生物等效。     

液相色谱-质谱/质谱联用法比较苦参碱注射剂腹腔注射大鼠的药动学一致性

目的：建立大鼠血浆中苦参碱浓度的LC-MS/MS测定法,研究苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液腹腔注射的体内药动学一致性。方法：SD大鼠30只,随机分为3组：苦参碱注射液组、注射用苦参碱组,苦参碱氯化钠注射液组,每组10只,分别单剂量（15 mg·mL^-1）腹腔给药3个厂家苦参碱注射剂后,不同时间点眼内眦取血,LC-MS/MS法测定苦参碱血浆药物浓度,采用DAS 3.0软件计算药动学参数,以药动学参数为评价指标,采用SPSS 17.0软件进行一致性比较分析。结果：腹腔注射15 mg·kg^-1的苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液后AUC_（0-t）分别为（10 166±2 426）,（12 064±3 854）ng·mL^-1和（9 963±3 159）ng·mL^-1·h;AUC_（0-∞）分别为（10 230±2 432）,（12 158±3 910）ng·mL^-1·h和（10 037±3 631）ng·mL^-1·h;MRT_（0-t）分别为（1.91±0.41）,（2.16±0.56）h和（2.15±0.45）h;MRT_（0-∞）分别为（2.01±0.41）,（2.26±0.5870）h和（2.37±0.68）h;t_1/2分别为（2.26±0.89）,（2.05±0.75）h和（2.63±2.44）h;V_d分别为（4.90±2.10）,（4.82±1.32）L和（6.52±1.10）L;CL分别为（1.53±0.32）,（1.35±0.42）L·h^-1·kg^-1和（1.63±0.41）L·h^-1·kg^-1;C_max分别为（5 246±1 187）,（5 160±1 517）ng·mL^-1和（4 680±1 088）ng·mL^-1。结论：苦参碱注射液、注射用苦参碱和苦参碱氯化钠注射液3个厂家药品腹腔给药后药动学参数AUC、MRT、t_1/2、V_d、CL和C_max均无统计学差异。     

比较空腹及餐后雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊的人体生物利用度

目的:评价空腹和餐后两种状态下口服雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊的人体生物利用度。方法:22位健康志愿受试者随机分成2组,每组11人,分别空腹或餐后口服给予雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊或雷贝拉唑钠肠溶片各20 mg,7 d清洗后交叉给药。采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC/MS/MS)法测定血浆中雷贝拉唑的血药浓度。结果:空腹口服雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊与雷贝拉唑钠肠溶片的主要药动学参数如下:t_1/2分别为(2.75±1.14)h和(2.57±1.03)h;T_max(2.57±1.04)h和(3.14±1.09)h;C_max分别为(372.55±169.10)ng·ml^-1和(386.35±174.14)ng·ml^-1;AUC_0→t分别为(955.98±586.10)ng·h·ml^-1和(918.84±445.69)ng·h·ml^-1;AUC_0→∞(978.14±610.44)ng·h·ml^-1和(946.6±473.30)ng·h·ml^-1。MRT_0→t分别为(3.85±1.11)h和(4.59±1.28)h; MRT_0→∞分别为(4.12±1.26)h和(4.92±1.56)h;V_d分别为(100.38±51.26)L· kg^-1和(60.81±61.20)L·kg^-1。空腹状态下给药的相对生物利用度F为(113.2±59.6)%。餐后口服雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊与雷贝拉唑钠肠溶片的主要药动学参数如下:t_1/2分别为(2.47±0.69)h和(1.94±0.65)h;T_max(3.27±0.80)h和(4.50±1.13)h;C_max分别为(404.00±134.38)ng·ml^-1和(410.14±126.98)ng·ml^-1;AUC_0→t分别为(969.66±372.63)ng·h·ml^-1和(998.71±443.56)ng·h·ml^-1;AUC_0→∞分别为(984.97±385.42)ng·h·ml^-1和(1 010.56±455.27)ng·h·ml^-1;MRT_0→t分别为(4.30±0.97)h和(5.50±1.14)h;MRT_0→∞分别为(4.50±1.16)h和(5.62±1.19)h;V_d分别为(84.40±42.11)L· kg^-1和(67.72±41.67)L· kg^-1。餐后给药的相对生物利用度F为(118.1±94.1)%。统计学检验结果表明空腹及餐后给药两制剂间具有生物等效性。试验药组的T_max在空腹状态下相比参比药组略快,但无显著性差异(P>0.05),而在餐后状态下,试验药组T_max更快,且有显著性差异(P<0.05)。空腹及餐后两种状态下试验药组V_d较参比药V_d均有显著性差异(P<0.05)。结论:空腹及餐后两种状态下口服雷贝拉唑钠肠溶微丸型胶囊其弥散程度较高、释放药物较快、吸收迅速,用餐对药物的释放及生物利用度的影响较小。     

芍苓消银缓释片Beagle犬体内药物动力学评价

目的：比较Beagle犬口服芍苓消银片或其缓释片后血清芍药苷、落新妇苷的药动学差异,评价缓释制剂效果。方法：采用单剂量、两周期交叉试验,给定时间采血,HPLC法测定血清中芍药苷、落新妇苷药物浓度,DAS 2.0软件处理数据。结果：口服普通片或缓释片,芍药苷AUC_（0-t）分别为（1 029.35±26.97）μg·h·L^-1和（2 305.85±28.85）μg·h·L^-1;MRT_（0-t）分别为（2.43±0.02）h和（5.99±0.04）h;t_1/2分别为（0.98±0.01）h和（6.85±1.38）h;落新妇苷：AUC_（0-t）分别为（2 938.92±19.03）μg·h·L^-1和（4 195.67±30.65）μg·h·L^-1;MRT_（0-t）分别为（2.31±0.05）h和（6.04±0.24）h;t_1/2分别为（0.73±0.14）h和（9.08±3.06）h。结论：芍苓消银缓释片可显著提高芍药苷、落新妇苷的生物利用度,有效降低血药波动,提高患者顺应性。     

病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血2例

<正>例1女,56岁。因乏力、纳差、尿黄伴恶心、呕吐6d入院。入院时实验室检查:WBC 4.97×109/L,RBC 4.45×1012/L,HGB 145g/L,PLT 176×109/L;TBIL 72μmol/L,DBIL 38μmol/L,ALB 43g/L,ALT 1 558U/L,AST 1 602U/L;PT 17s,PTA49%;HBsAg、HBcAb阳性;HBV DNA 2.32×104copy/ml;HAVAb-IgM、HCVAb、HCV RNA、HEVAb-IgM、CMVAb-     

静脉注射人免疫球蛋白治疗新生儿急性肺损伤/呼吸窘迫综合征的效果

目的 探讨静注人免疫球蛋白（IVIG）在新生儿急性肺损伤/呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）临床治疗中的应用效果。方法 选取2014年1月至2016年12月在东南大学附属盐城医院新生儿科住院的60例新生儿ALI/ARDS患者,按随机数字表法分为对照组和治疗组,每组30例。对照组予机械通气+肺表面活性物质、抗感染、营养等对症支持治疗,治疗组在对照组的基础上加用IVIG治疗。比较两组患儿治疗前、治疗后24、48及72小时血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-10水平及机械通气时间、住院时间、病死率。结果 治疗组患儿血清IL-6、TNF-α、血清IL-6、TNF-α较对照组降低（F_{时间/组间/交互}=210.851/50.921/6.258,P_{时间/组间/交互}<0.01,F_{时间/组间/交互}=220.613/133.583/11.083,P_{时间/组间/交互}<0.01）,而IL-10较对照组升高（F_{时间/组间/交互}=154.547/300.944/43.851,P_{时间/组间/交互}<0.01）,差异均有统计学意义（P均<0.05）;治疗组机械通气时间、住院时间少于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗组病死率低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论 IVIG治疗新生儿ALI/ARDS可以减轻全身炎症反应,缩短机械通气时间、住院时间,降低病死率,安全可靠。     

反式白藜芦醇葡萄糖苷在犬体内的药动学研究

目的：建立Beagle犬血浆中反式白藜芦醇葡萄糖苷（TRG）的测定方法并进行药动学研究。方法：Beagle犬分别灌胃和静脉给予TRG后测定不同时间的血药浓度,运用Topfit 2.0药动学软件计算非房室模型药动学参数。结果：Beagle犬以25,50,100 mg·kg^-13个剂量灌胃给予TRG,TRG血浆峰浓度（C_max）分别为（0.92±0.44）,（1.93±0.46）,（4.02±1.22）mg·L^-1;达峰时间（t_max）分别为（0.83±0.18）,（1.19±0.36）,（0.78±0.17）h;半衰期（t_1/2）分别为（0.93±0.16）,（1.18±0.19）,（1.18±0.29）h;药-时曲线下面积（AUC_0-t）分别为（1.73±0.77）,（4.14±0.52）,（8.67±2.95）mg·h·L^-1。Beagle犬静脉注射TRG 25 mg·kg^-1后,TRG的t_1/2为（1.72±0.41）h,AUC_0-t为（48.9±6.41）mg·h·L^-1,TRG的绝对生物利用度为3.53%。结论：TRG在25~100 mg·kg^-1剂量范围内C_max和AUC_0-t呈线性动力学特征,TRG在Beagle犬体内的绝对生物利用度较低。     

液-质联用法同时测定人血浆中霉酚酸及其代谢物浓度及其在肝移植患者药动学研究中的应用

目的:建立LC-MS/MS法同时测定血浆中霉酚酸(MPA)及其代谢物MPAG与AcMPAG浓度,用于治疗药物监测与药动学研究。方法:100μl血浆标本加入300μl含内标吲哚美辛的乙腈沉淀,离心后取上清液进样。色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C₁₈柱(3.5μm, 2.1 mm×100 mm),流动相为2 mmol·L^-1甲酸铵水溶液-甲醇,采用梯度洗脱的方法,流速0.3 ml·min^-1。用多反应监测进行定量,ESI负离子方式进行检测,用于定量分析的检测离子分别为m/z 319.1→274.9(MPA)、m/z 495.3→174.4(MPAG与AcMPAG)与m/z 356.1→312.0(内标吲哚美辛)。24例肝移植患者,采用包括霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)的三联免疫抑制方案,测定服药后MPA及其代谢物浓度并计算药动学参数。结果:MPA在0.10~50.5μg·ml^-1,MPAG在1.13~450μg·ml^-1,AcMPAG在0.11~22.4μg·ml^-1范围内线性良好(r²>0.99)。MPA、MPAG、AcMPAG提取回收率为77.3%~92.6%;基质效应为76.0%~86.7%;回收率为94.2%~116.4%;日内及日间变异均小于15%。24例肝移植患者用药1周后MPA、MPAG、AcMPAG的主要药动学参数分别如下:峰浓度C_max为(18.8±10.9),(154±118),(3.07±2.85)μg·ml^-1;达峰时间T_max为(3.82±2.66),(4.74±2.51),(4.51±2.72)h;曲线下面积AUC_0-12为(45.2±20.3),(1456±1195),(18.3±16.2)μg·h·ml^-1;消除半衰期t_1/2为(3.21±2.56),(9.26±4.33),(5.57±5.76)h。结论:本研究所建立的方法快速准确、灵敏、专属性强,适用于MPA及其代谢物的血药浓度监测和人体药动学研究。     

青藤碱在兔生理状态下血液及关节液的药动学研究

目的：研究青藤碱口服给药在兔生理状态下血液及关节液的药动学特征。方法：经口灌胃给予新西兰兔青藤碱100 mg·kg^-1,采用微透析技术采集关节腔透析液,并同步耳缘静脉采集血液,采用LC/MS/MS法测定血液及关节液中青藤碱浓度。利用DAS2.1.1软件计算药动学参数。结果：青藤碱口服给药后在新西兰兔血液中主要药动学参数C_max为2 867.5±246.76 ng·mL^-1,T_1/2 K_a为0.31±0.10 h,K_a为3.72±2.4 h^-1,T_1/2为3.27±0.50 h,符合一室模型;关节腔中主要药动学参数C_max为1 874.688±477.19 ng·mL^-1,K_a为3.6±0.75 h^-1,T_1/2为3.91±1.48 h,符合一室模型;血浆中C_max是关节液C_max的1.53倍。结论：血液及关节液中均存在青藤碱,但在血液中的C_max高于关节液。     

毛蕊花糖苷在大鼠体内吸收、分布及排泄研究

目的:采用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)法测定大鼠血浆及组织样品中毛蕊花糖苷的浓度,并探讨其在大鼠体内吸收、分布及排泄研究。方法:SD大鼠灌胃给予毛蕊花糖苷20,40,80,160 mg·kg^-1后,于不同时间点采血,给予40 mg·kg^-1剂量进行分布和排泄试验,测定血浆、组织和排泄物中的毛蕊花糖苷浓度,并用DAS 2.0软件拟合并计算药动学参数。结果:大鼠给药20,40,80,160 mg·kg^-1的毛蕊花糖苷后,药时曲线呈二室开放模型,主要药动学参数t_max,C_max,t_1/2α,AUC_0-t,AUC_0-∞,CL/F,V/F分别为(17.50±10.37)min、(0.313±0.04)mg·L^-1、(6.79±12.10)min、(21.39±4.03)mg·L^-1·min^-1、(22.39±3.89)mg·L^-1·min^-1、(1.83±0.30)L·min^-1·kg^-1、(179.10±52.77)L·kg^-1。大鼠给予40 mg·kg^-1的毛蕊花糖苷后,毛蕊花糖苷在尿液和粪便中36 h内的累积排泄百分数分别为(0.037±0.005)%、(0.004 2±0.000 8)%,胆汁中12 h内的累积排泄率基本为零。结论:毛蕊花糖苷在大鼠体内吸收符合一级动力学,分布在小肠和肺浓度最高,其次为胃和肌肉,其他组织都有少量的分布;且通过尿液、粪便和胆汁排泄量较少,其可能主要通过代谢过程进行消除。     

辣椒素受体-5在头孢曲松结石大鼠模型肾脏中的表达及其意义

目的：通过构建头孢曲松钠结石大鼠模型,探讨TRPV5（辣椒素受体-5）在结石模型组大鼠肾脏中和正常对照组大鼠肾脏中的表达差异,分析其表达量与头孢曲松钠应用时间的关系,为研究头孢曲松钠相关肾结石的发生机制提供新的理论依据。方法：30只雄性SD大鼠随机分为3组,A组给予120 mg·kg^-1·d^-1纯化水灌胃4周,B组、C组分别以120 mg·kg^-1·d^-1头孢曲松钠灌胃2周和4周;试剂盒检测各组血、尿生化指标;用相差显微镜观察各组结石结晶形成情况;采用免疫组化、双抗体夹心法分别定性、定量大鼠肾组织TRPV5的表达。结果：3组血钙浓度无统计学差异（P>0.05）,C组与A组、B组比较血肌酐明显升高[（96.29±21.81）μmol·L^-1 vs（34.72±10.49）μmol·L^-1、（59.98±20.45）μmol·L^-1,P<0.05],C组尿钙浓度相比较A组明显升高[（0.72±0.25）mmol·L^-1 vs（0.46±0.23）mmol·L^-1,P<0.01],C组与A组、B组比较尿肌酐降低[（2 488.28±435.75）μmol·L^-1 vs（3 463.57±221.76）μmol·L^-1、（2 971.37±319.27）μmol·L^-1,P<0.01]。光镜下C组可见有大量结石结晶形成。TRPV5在3组血液中表达无明显差异（P>0.05）,C组中TRPV5在肾脏中表达明显低于A组、B组[（217.79±48.31）ng·L^-1 vs（395.66±74.69）ng·L^-1、（343.08±74.08）ng·L^-1,P<0.01]。结论：TRPV5在头孢曲松钠干预4周组大鼠肾组织中的表达降低,表达量且与头孢曲松钠干预时间呈负相关,可能由于头孢曲松钠抑制了钙离子通道蛋白TRPV5在肾脏的表达,增加肾小管尿钙排泄从而参与了头孢曲松结石的形成。     

盐酸沙格雷酯对酒石酸美托洛尔大鼠体内药动学的影响

目的:考察盐酸沙格雷酯与酒石酸美托洛尔合用6 d后,酒石酸美托洛尔在大鼠体内药动学变化。方法:将40只大鼠随机分为实验组和对照组,每组20只,实验组灌胃盐酸沙格雷酯(10 mg·kg)每天3次和酒石酸美托洛尔(27 mg·kg^-1)每天一次,连续6 d;对照组灌胃酒石酸美托洛尔(27 mg·kg^-1)每天一次,连续6 d。2组于第7天灌胃给药后5 h内眼内眦取血,血浆样品处理后用UPLC-UV测定并绘制相应的药时曲线,DAS 2.1.1软件拟合药动学参数后,用SPSS 13.1软件对2组药动学参数做统计学分析。结果:实验组和对照组主要药动学参数如下:AUC_0-5h分别为(0.98±0.41) mg·h·L^-1和(0.84±0.40) mg·h·L^-1;AUC_0-∞分别为(1.08±0.42) mg·h·L^-1和(0.91±0.41) mg·h·L^-1;t_1/2分别为(1.40±0.36) h和(1.23±0.36)h;t_max分别为(0.66±0.31)h和(0.51±0.10)h;V分别为(57.02±23.46)L·kg^-1和(58.19±22.61)L·kg^-1 ;CL分别为(28.60±10.89)L·h^-1·kg^-1和(33.94±13.59)L·h^-1·kg^-1;C_max分别为(0.62±0.39)mg·L^-1和(0.71±0.40)mg·L^-1。数据显示2组间无显著性差异(P>0.05)。结论:盐酸沙格雷酯与酒石酸美托洛尔合用6 d前后,酒石酸美托洛尔在大鼠体内的药动学参数无显著性变化。     

TAK-242通过调控JAK2/STAT3通路抑制小鼠心肌缺血再灌注损伤炎症反应

目的：探讨Toll样受体4拮抗剂TAK-242抑制小鼠心肌缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion,I/R）炎症反应的分子机制。方法：选用48只雄性C57BL/6小鼠随机分为4组：假手术组（sham）、模型组（I_30min /R_24h）、给药组[I/R+TAK-242（3 mg·kg^-1）]、干预组[I/R+TAK-242+AG490（15 mg·kg^-1）]。再灌注24 h后心脏超声检测小鼠心功能,氯化三苯基四氮唑（TTC）染色法测定心肌梗死面积,HE染色观察心肌病理改变,WB检测心肌JAK2/STAT3磷酸化水平,ELISA检测血清IL-6、TNF-α、IL-10和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）浓度。结果：与sham组比较,I/R组小鼠左心室收缩期直径（LVIDs）延长（P<0.01）,左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短分数（LVFS）显著降低（P<0.001或P<0.01）,心梗面积明显增加并出现心肌炎性浸润,心肌p-JAK2/p-STAT3表达明显升高（P<0.01或P<0.05）,血清IL-6、IL-10、TNF-α和HMGB1水平显著升高（P<0.001或P<0.01）。与I/R组比较,TAK-242给药组小鼠LVIDs缩短（P<0.05）,LVEF和LVFS显著升高（P<0.01或P<0.05）,心梗面积缩小（P<0.01）,心肌炎症浸润减轻,心肌p-JAK2/p-STAT3表达降低（P<0.01或P<0.05）,血清IL-6和TNF-α水平明显下降（P<0.001或P<0.01）,而IL-10和HMGB1浓度进一步升高（P<0.01）。与TAK-242给药组比较,AG490干预可显著加强TAK-242治疗作用,包括心肌收缩功能增强,心梗面积缩小及炎性浸润程度减轻,心肌p-JAK2/p-STAT3表达降低（P<0.05）,血清IL-6、TNF-α浓度下降而IL-10、HMGB1浓度升高（P<0.01或P<0.05）。结论： Toll样受体4拮抗剂TAK-242抑制小鼠I/R炎症反应与JAK2/STAT3信号通路失活有关。