7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成研究进展

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(7-AVCA)是合成头孢类药物——头孢克肟和头孢地尼的关键中间体。对7-AVCA的不同合成方法进行了总结,指出以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料的合成路线中由于酶解法具有对环境友好、反应条件温和等诸多优点,有逐步取代化学法的趋势。     

ACLE盐酸盐的合成

以GCLE（7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧苄酯）为原料,采用偕氯亚胺法一步合成ACLE．HCI（7-氨基-3-氯甲基-3-头孢环-4-羧酸对甲氧苄酯盐酸盐）,HPLC测定其含量97％,得率91．5％。提出了偕氯亚胺法的反应机理。主要产物和副产物结构通过MS、NMR、IR进行表征。     

头孢克肟中间体:7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐的制备

采用亚胺基氯化物法,制备头孢克肟的中间体7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯盐酸盐。7-苯乙酰胺基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯经3位Wittig反应后用亚胺基氯化物法脱去7位侧链,得目的产物。反应条件温和,周期缩短,总收率70%。     

3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯合成工艺的改进

以青霉素G钾盐Ⅰ为原料,与对硝基溴化苄反应生成青霉素G的对硝基苄酯Ⅱ。化合物Ⅱ不需纯化,即行氧化,以过氧化氢代替过氧乙酸,得到4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)。在开环反应中,实验了多种酸清除剂,发现用分子筛作催化剂最为简便,可使4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)顺利开环生成2-(2-氯亚硫酰基-4-氧-3-苯乙酰氨基氮杂环丁-1-基)-3-甲基-丁-3-烯酸对硝基苄酯(Ⅳ)。化合物Ⅳ不需分离,即与SnCl4反应,闭环生成3-环外亚甲基-7-苯乙酰氨基-5-氧-头孢-2-羧酸-4-硝基苄酯(Ⅴ)。再经还原,得到目标化合物3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯(Ⅵ),总产率34·5%。     

一种7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成方法

以青霉素亚砜酯为原料,与开环剂和苯亚磺酸铵反应,得到氮杂丁酮亚磺酸中间体,然后用氯化剂进行氯化,最后氨解闭环得到7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯。     

7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯合成的Wittig反应研究

以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料合成了7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯(GPRE),并对Wittig反应进行了研究。结果标明:氯化锂存在时,在v(二氯甲烷/m L)∶v(N,N-二甲基乙酰胺/m L)∶w(Wittig试剂/g)=3∶2∶1、反应温度-10℃的条件下,GPRE Z、E比值超过13.5,主峰(Z+E)超过97.0%。     

头孢药物及中间体研发趋势及市场动态

系统阐述了头孢药物及其中间体的研发趋势及市场动态。重点关注小头孢和第四代头孢中间体。建议发展头孢药物头孢克洛、头孢克肟和头孢唑兰等,头孢中间体7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸、7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸及2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-硫代乙酸苯并噻唑酯等。     

7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸的合成方法改进

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,C-3位引入乙烯基后,用三氯化铝和苯甲醚脱除4-羧基保护基,青霉素酰化酶脱除7-氨基保护基制得7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)。引入乙烯基过程中,碘代、季膦化和Wittig反应同时完成,含有碘化钠和过量甲醛的水相可以进行套用,明显降低了昂贵碘化钠用量,脱除4-羧基保护基的新方法杜绝了苯酚对环境的污染,总收率为71.4%;为工业化生产奠定了技术基础。     

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料,通过Wittig反应、酚解和酶解三步反应制备7-氨基-3-乙烯-4-头孢烷酸(7-AVCA),探讨了Wittig反应的溶剂,酚解反应的催化剂以及酶解反应的温度、pH值对完全反应所需时间的影响。结果表明,当Wittig反应中加入溶剂丙酮,酚解反应中加入适量强酸催化,酶解反应的温度控制在30℃,pH值8.2±0.1时,制得目标产物所需时间最短(<20 h)。该工艺极大的缩短了整体反应的时间,总摩尔收率达60.2%,非常适于规模化生产。     

回归正交优化头孢菌素中间体7-DTMC合成工艺

7-对甲苯硫亚氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯（7-DTMC）是合成甲氧头孢菌素关键中间体7β-氨基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（7-MAC）的重要中间体。采用7β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-头孢烯-4-羧酸二苯酯（7-DAMC）为原料,以对甲基苯硫氯（TSC）为氨基保护试剂,二氯甲烷为溶剂,1,2-环氧丙烷为催化剂和4分子筛为脱水剂剂反应制备得到7-DTMC。本文主要探讨了反应温度、反应时间、物料配比、催化剂用量等因素对反应的影响,并通过二次回归建立了数学模型,确定了合成7-DTMC的最佳工艺条件。在此基础上合成的产品收率89.71%,HPLC纯度99.34%。产品结构经1H-NMR和FT-IR表征确认。     

合成联苯-4-甲酸的新方法

以联苯和草酰氯为原料,通过傅克酰基化反应合成联苯-4-酮酸乙酯,经碱性水解得联苯-4-酮酸,在双氧水作用下,酮酸发生氧化脱羰基反应得目标产物.对酰化条件进行了优化并详细考察了氧化剂种类、双氧水浓度、物料配比、反应温度和时间对氧化脱羰基反应的影响,确定较佳的工艺条件:10％双氧水作氧化剂,n(联苯-4-酮酸)∶n(双氧水)=1∶2,反应时间为3h,反应温度为0～5℃.在此条件下,联苯-4-甲酸的收率为81.9％(以原料联苯计),纯度为99.5％ (HPLC面积归一化法).产物结构经熔点、1HNMR和13CNMR和质谱表征.     

3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的合成

以喹乙醇为原料,经酸性还原,碱性水解、中和后得到3-甲基-喹噁啉-2-羧酸,探讨了反应条件对产率的影响。结果表明,喹乙醇在铁粉的酸性水溶液中活化后,85~90℃还原1 h,有机溶剂萃取得到N-羟乙基-3-甲基-2-喹噁啉酰胺,而后在12%氢氧化钠溶液中80~90℃水解6 h,盐酸酸化,得到纯度大于98%的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸,总收率为60.6%。     

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸氯化物的合成

7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)氯化物是合成头孢他啶的重要中间体.以GCLE为原料经过3步反应,首先GCLE和NaI反应制备碘化物,进一步和吡啶反应得到3位取代产物,然后经过脱除7位和4位的保护基得到7-APCA的卤化物,总收率为77%,各化合物均通过1H-NMR确证结构.     

催化加氢合成对甲氧基苯甲醇工艺优化

研究了以对甲氧基苯甲醛为底物,通过Pd/C催化氢化合成对甲氧基苯甲醇的工艺。考察了不同溶剂,反应压力,催化剂用量,底物浓度,反应温度,反应时间及催化剂重复使用诸因素对产物对甲氧基苯甲醇收率或产物组成的影响。结果表明:以200mL乙醇为溶剂,原料为0.4mol,5%Pd/C用量为5%(质量分数),反应压力为0.3MPa,反应温度为30℃,反应时间为8h时,经过过滤,常压蒸馏、减压蒸馏,得无色透明的对甲氧基苯甲醇液体,收率可接近95%。     

微波合成氮杂环丁酮二硫代苯并噻唑的研究

采用微波辐射的方法,以2-巯基苯并噻唑为次磺酸捕捉剂,对青霉素G亚砜对-甲氧基苄基酯开环生成氮杂环丁酮二硫代苯并噻唑的反应条件进行优化。结果表明,最佳的反应条件为：青霉素G亚砜对-甲氧基苄基酯、2-巯基苯并噻唑物质的摩尔比为1∶1.1,甲苯10 mL,反应温度140℃,微波辐射功率720 W,辐射时间4 min,此时产率89.80%,与普通加热反应相比,反应时间缩短至4 min。     

2-羟乙基-苯并咪唑-5-羧酸的合成与表征

文章以3,4-二氨基苯甲酸和乳酸为主要原料,合成了2-羟乙基-苯并咪唑-5-羧酸,并探讨了反应温度、反应物料摩尔比以及反应时间对目标产物的影响。通过红外、熔点、元素分析等方法对产物进行了表征。得到合成2-羟乙基-苯并咪唑-5-羧酸的最佳条件为以4 mol/L HCl溶液作为溶剂,同时作为催化剂,反应温度为130℃,反应时间12 h,3,4-二氨基苯甲酸与乳酸的最佳摩尔比为1∶4,反应条件温和,产物收率达到70%。     

3-甲基-4-吡唑甲酸和3,5-二甲基-4-吡唑甲酸的合成

吡唑甲酸衍生物是制备新型杀虫剂的中间体。为了简化工艺条件,降低生产成本,以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为原料,乙酸酐为溶剂,加热回流4 h,合成了乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(Ⅰ),收率为75%;然后在0~5℃冰浴中缓慢滴加w(NH2NH2.H2O)=80%的水合肼,室温反应0.5 h,与Ⅰ环合生成3-甲基-4-吡唑甲酸乙酯,收率77%,熔点46~47℃;最后经w(NaOH)=10%的水溶液水解,制得目标产物3-甲基-4-吡唑甲酸,收率88%,熔点237~238℃。用类似的方法以乙酰乙酸乙酯和乙酰氯为原料,经缩合、环合和水解3步反应合成了3,5-二甲基-4-吡唑甲酸,3步反应的收率分别为52%、75%、85%。中间产物及目标产物的结构经熔点、IR、MS、1HNMR和13CNMR表征得以证实。在实验室小试的基础上,放大50倍进行了中试,目标产物的收率与小试结果一致。适合工业化生产。     

头孢他啶中间体7-APCA的合成工艺优化

7-氨基-3-（1-吡啶甲基）头孢烯酸（7-APCA）卤化物是合成头孢他啶的重要中间体。以7-氨基头孢烷酸（7—ACA）、六甲基二硅胺烷（HMDS）和吡啶为主要原料,采用一锅法合成了7-APCA。实验中,考察了影响反应的主要因素,确定了反应的最优条件,重量收率能达到126％左右。