影响药物毒性神经病理学评价质量的主要因素

神经毒性是许多药物或化合物常见的毒副作用。在新药研发早期要进行神经毒性筛选。对于可能通过血脑屏障影响神经系统的小分子药物或疫苗类的生物制品在临床前安全性评价中要进行非人灵长类动物的神经毒性评价。毒性病理学或神经病理学评价是临床前药物神经毒性评价的金标准。针对影响药物毒性神经病理学评价质量的几个主要因素,包括神经病理学评价的一般策略、最佳的评价时机、特殊的神经组织屏障系统、神经组织病理制片中的取材方法以及人工假象对神经病理学诊断的干扰,进行详细的解析,以期为我国神经毒性评价指导原则的制定和药物非临床神经毒性研究提供参考。     

毒性试验组织病理学结果有害作用判断概述

药物非临床安全性评价毒性试验有害作用的判断非常重要,因其可为保护临床试验暴露于新化学实体或药物的受试者提供重要信息。毒性试验组织病理学检查可提供受试物毒性作用的形态学数据,帮助分析和确定有害作用和非有害作用及其剂量水平。参照美国毒性病理学会（STP）和欧洲毒性病理学会（ESTP）的推荐最佳实践或建议及其他相关文献,对有害作用的定义、区分有害作用与非有害作用的要素、有害作用数据沟通和使用来评估人类潜在风险等建议等进行简要概述分析,以期为我国非临床药物安全性评价毒性试验中有害作用判定提供参考。     

药物非临床安全性评价毒性病理学深度学习方法和应用概述

药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学数据在药物发现和开发过程中非常关键，是监管部门在实验动物中评估药物相关毒性及其对临床试验人类安全性影响所必需的。随着全切片图像、数字病理学和算法研究的进步，人工智能已广泛应用于人类临床医学实践。但机器学习，尤其是深度学习在非临床毒理学试验毒性病理学的进展比较缓慢。本文简要综述了毒性病理学在药物发现和开发中的作用、人工智能和深度学习方法概述、深度学习方法在毒性病理学中的应用以及在毒性病理学中应用深度学习方法所面临的挑战，以期为我国药物非临床安全性评价毒理学试验组织病理学检查应用深度学习方法提供一定参考。     

常用实验动物鼻上皮毒性病理学研究简介

目的 介绍常用实验动物鼻上皮毒性病理学研究进展,为吸入途径给药及非吸入途径药物临床前安全性评价毒性病理学研究提供参考.方法 系统介绍了常见实验动物鼻解剖学与组织学及其种属差异、常用实验动物组织病理学检查鼻腔上皮的取材方法、吸入药物引起的鼻上皮损伤的特点、使用吸入药物的动物数据来评估人类风险以及非吸入途径给药实验引起的鼻上皮病变特点和机制.结果 不同种属实验动物鼻大体和显微解剖学及组织学差别显著;常用实验动物例如大鼠、猴、比格犬及兔的组织病理学检查鼻腔上皮的取材方法各有其特点;吸入药物引起的鼻上皮损伤及非吸入途径给药实验引起的鼻上皮病变特点和机制有所不同.结论 本文可帮助提高国内常用实验动物鼻上皮的制片和诊断水平,为吸入药物及非吸入途径给药药物的临床前安全性评价提供更加客观、全面、准确的形态学数据.     

非临床药物安全性评价中毒性病理学评价基本要素

毒性病理学是结合病理学和毒理学原理的科学,关注化合物潜在的毒性作用。毒理学研究中的组织病理学评价经毒性病理学家的长期实践已形成标准技术规程,在药物风险评估过程中起重要作用。本文针对非临床药物安全性评价中毒性病理学评价中病理学家的资质和职责、镜检前病理学家应获取的资料和信息、毒性病理学评价的一般流程、影响毒性病理学评价准确性和一致性因素等国际公认的基本要素进行了简要的阐述,同时说明按照标准技术规程进行非临床药物毒理学试验组织病理学评价可以减少诊断偏差,获得高质量的病理学报告,为病理学家、毒理学家以及监管机构的审查人员提供重要的数据和信息。     

超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点

超微结构病理学是药物非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具。简要介绍了超微结构病理学在药物非临床安全性评价毒理学研究中的应用现状和关注点,并举例说明了透射电子显微镜等超微结构病理学技术在药物非临床安全性评价中的应用。目前,超微结构病理学技术在药物非临床毒理研究中虽然使用率不高,却是非临床毒理学研究中毒性病理学评估的重要辅助工具,可用于对光学显微镜检查结果的进一步研究,以作为早期药物发现和非临床安全性评价毒理学研究的有益补充。在使用超微结构病理学技术进行药物非临床毒理学研究时,应关注其使用的必要性、良好实验室规范（GLP）依从性、专业性、科学性和使用局限性等方面。     

药物非临床发育神经毒性研究的神经病理学评价策略

神经病理学评价是药物非临床发育神经毒性评价的重要组成部分和金标准,本文从发育神经毒性神经病理学评价的实验动物设计、优选的动物年龄、神经系统解剖和组织处理、以及病理结果的解释方面概述了标准化的发育神经毒性神经病理学评价原则和方法。介绍了药物非临床发育神经毒性研究神经病理学评价相关国际指导原则要求,为减少我国和其它国家及地区间实验程序的差异,为我国从事药物非临床发育神经毒性研究的病理学家提供一定参考。     

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查及评价

临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性的检查和评价要结合大体病理学、组织病理学及临床病理学检查结果进行全面考虑、逐步分析,并使用国际统一推荐的诊断术语及诊断标准,避免主观、不确切的诊断。简要介绍了临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查的基本原则,大体病理学检查,组织病理学检查,毒性病理学诊断方法、程序及注意事项,诊断术语及诊断标准的国际统一,临床病理学参数分析,解剖病理学与临床病理学数据结合一致性分析等内容,以期为我国临床前药物安全评价毒性病理学靶器官毒性检查及评价提供一定参考。     

非临床毒性试验和致癌性试验动物死亡原因分析方法简介

本文简要介绍了美国国家毒理研究中心动物死亡原因分类、美国毒性病理学会颁布的判定毒性试验死亡原因的建议、英国亨廷顿生命科学公司病理部致癌性试验幼龄SD大鼠的死亡原因分析、美国华盛顿大学比较医学和比较病理学系啮齿类动物试验死亡原因分析推荐方法等内容,目的是为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析动物死亡原因及解释毒性试验和致癌性试验结果提供参考。     

美国毒性病理学会对FDA非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案的评论

病理学评估是药物非临床安全性评价的重要组成部分，也是确定和解释毒理学研究结果的重要依据。病理学同行评议是确保病理学评估和病理学报告质量的重要步骤。2019年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）联合其下属6个中心编写并颁布了《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》，以征求各界的意见或建议。美国毒性病理学会（STP）于2019年9月16日向美国FDA提交了电子版评论。就STP对FDA颁布的《非临床毒理学研究病理学同行评议指南草案》所做的一般性评论、6个关键主题的主要评论及其他方面的补充评论进行简要阐述，以期为我国药物非临床安全性评价机构更好地开展病理学同行评议提供一定参考。     

Methodological approaches to the population analysis of toxicity data

Toxicokinetics is the assessment of systemic exposure in toxicity studies, in which pharmacokinetic data are generated, either as an integral component in the conduct of the nonclinical toxicity studies or in specially designed supportive studies, in order to assess systemic exposure. The data may be used in the interpretation of toxicity findings and contribute to the assessment of the relevance of these findings to clinical safety. Data may be obtained from all animals in a toxicity study, in representative subgroups, in satellite groups or in separate studies. Applying a mixed effects modelling approach in toxicokinetics offers many advantages over the current approach of having satellite groups. Sparse samples for measuring drug/metabolite concentration are collected in all main animals in the majority of studies where toxicological findings are obtained. Such sampling is unlikely to distress the animals, disturb the conduct of a toxicological study or affect the outcome of the study. Many of the outcome measures in toxicological studies are categorical in nature. For example, lesions may be scored on a one to four scale, from none to severe. The analysis of such data is usually carried out using a general mixed modelling approach. We have implemented such models in a nonlinear mixed effects modelling framework which allows us to relate pharmacokinetic response to outcome. A case study is used to illustrate the principles of general mixed effects modelling in toxicokinetics.     

啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法简介

毒性病理学是药物非临床安全性评价的重要组成部分,组织病理学评价结果是毒性实验重要指标之一,对毒性实验的结果和结论非常关键。啮齿类动物尤其是大鼠和小鼠是非临床毒性实验常用的实验动物。死亡原因分析是啮齿类动物毒性实验组织病理学评价的一个重要内容,有助于毒性病理学家更好地理解病变的生物学意义,进一步提高对啮齿类动物毒性实验的评价和结果的解释。本文简要介绍了啮齿类动物濒死终点指标的判断标准,老年啮齿类动物大体和组织学病变的分类,不同种属啮齿类动物死亡原因,动物品系、性别和数量对死亡原因分析的影响,以及啮齿类动物毒性实验死亡原因分析推荐方法等内容。以期为我国药物非临床安全性评价领域毒性病理学家更好地分析死亡原因及进一步提高啮齿类动物毒性实验的组织病理学评价和结果解释提供一定参考。     

非临床毒理学研究使用全切片图像进行组织病理学评价和同行评议的研究进展

经过验证遵从良好实验室规范（GLP）并适合目的的全切片图像（WSI）系统,不仅可用于GLP条件下非临床毒理学研究的数字组织病理学评价和同行评议,而且可提高全球化数字组织病理学评价和同行评议的灵活性,并可提供数字化图像数据用于今后人工智能和机器学习图像分析。简要介绍了美国食品和药品监督管理局和经济合作与发展组织关于在GLP条件下非临床毒理学研究中使用WSI或数字组织病理学的指导原则,硬件和软件的验证,合同研究组织验证WSI数据的采集和传输,委托方验证WSI数据的下载和查看,以及使用经过验证的WSI系统对大鼠吸入毒理学试验所开展的数字组织病理学评价和同行评议,以期为中国药物非临床毒理学研究使用WSI进行组织病理学评价和同行评议提供一定参考,加快与国际先进国家接轨的进程。     

Nonclinical aspects of biopharmaceutical development: discussion of case studies at a PhRMA-FDA workshop

Robust assessments of the nonclinical safety profile of biopharmaceuticals are best developed on a scientifically justified, case-by-case basis, with consideration of the therapeutic molecule, molecular target, and differences/similarities between nonclinical species and humans (ICH S6). Significant experience has been gained in the 10 years ensuing since publication of the ICH S6 guidance. In a PhRMA-FDA-sponsored workshop, "Nonclinical Aspects of Biopharmaceutical Development," industry and US regulatory representatives engaged in exploration of current scientific and regulatory issues relating to the nonclinical development of biopharmaceuticals in order to share scientific learning and experience and to work towards establishing consistency in application of general principles and approaches. The proceedings and discussions of this workshop confirm general alignment of strategy and tactics in development of biopharmaceuticals with regard to such areas as species selection, selection of high doses in toxicology studies, selection of clinical doses, the conduct of developmental and reproductive toxicity (DART) studies, and assessment of carcinogenic potential. However, several important aspects, including, for example, appropriate use of homologues, nonhuman primates, and/or in vitro models in the assessment of risk for potential developmental and carcinogenic effects, were identified as requiring further scientific exploration and discussion.     

α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的合成并表征α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,并对其抗肿瘤活性进行研究。方法采用苯硫酚作为起始原料,以不同长度的二醇作为连接臂,将α-常春藤皂苷的28位羧基和呋咱氮氧化物连接在一起得到α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物;并采用MTT法对目标化合物进行体外抗乳腺癌活性研究。结果合成了4个α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物,其结构均通过1H-NMR和MS确证。生物活性结果测试表明其抗肿瘤活性均优于阳性对照药α-常春藤皂苷。结论α-常春藤皂苷一氧化氮供体衍生物抗肿瘤活性明显,具有很好的开发价值。     

Immunogenicity of biologically-derived therapeutics: Assessment and interpretation of nonclinical safety studies

An evaluation of potential antibody formation to biologic therapeutics during the course of nonclinical safety studies and its impact on the toxicity profile is expected under current regulatory guidance and is accepted standard practice. However, approaches for incorporating this information in the interpretation of nonclinical safety studies are not clearly established. Described here are the immunological basis of anti-drug antibody formation to biopharmaceuticals (immunogenicity) in laboratory animals, and approaches for generating and interpreting immunogenicity data from nonclinical safety studies of biotechnology-derived therapeutics to support their progression to clinical evaluation. We subscribe that immunogenicity testing strategies should be adapted to the specific needs of each therapeutic development program, and data generated from such analyses should be integrated with available clinical and anatomic pathology, pharmacokinetic, and pharmacodynamic data to properly interpret nonclinical studies.     

Nonclinical Dose Formulation: Out of Specification Investigations

Nonclinical safety studies are required to follow applicable Good Laboratory Practice (GLP) regulations. Nonclinical dose formulations are required to be analyzed to confirm the analyte concentration, homogeneity, and stability. Analytical samples that fall outside of the acceptance criteria are considered out of specification (OOS), and an investigation should be conducted. The US FDA has issued a guidance document for GMP studies on conducting OOS investigations. However, no regulatory guidance has been issued regarding nonclinical safety study (GLP) OOS investigations, which often vary in regard to content, assessment, and impact statements. There is opportunity to improve the quality of OOS investigations by defining expectations and providing guidance in several areas including root cause assessment, impact statements, and acceptable paths forward. This paper will provide recommendations of best practices for nonclinical dose formulation OOS investigations.